Die Rolle von Matrix-Metalloproteinasen beim Morbus Parkinson

Matrix-Metalloproteinasen (MMPs) bilden eine Familie von mehr als 20 Endopeptidasen, die Komponenten der extrazellulären Matrix degradieren können. Die extrazelluläre Matrix spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Struktur und Funktion von Nervenzellen. Erhöhte MMP-Aktivität kann zur Degradierung der extrazellulären Matrix und zum konsekutiven Zelluntergang führen.

Wir untersuchten daher zunächst die Expression von MMPs beim M. Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen. In weiteren Untersuchungen charakterisierten wir die Funktion von MMP-3 und MMP-9 bei pathophysiologischen Veränderungen im Tiermodell des M. Parkinson.

Im MPTP-Modell des M. Parkinson konnten wir zeigen, dass MMP-3 und MMP-9 sowohl im Striatum als auch in der Substantia nigra exprimiert werden. Daher untersuchten wir in weiteren Experimenten, ob ein Zusammenhang der Expression von MMPs und dem neuronalen Zelltod und konsekutivem Dopaminverlust besteht. Wir wählten daher zunächst einen pharmakologischen Ansatz, um die Expression von MMP-9 zu verhindern: die Behandlung der Tiere mit einem MMP-Inhibitor (Ro28–2653) verringerte sowohl die Anzahl der untergegangenen dopaminergen Neurone in der Substantia nigra um 35% als auch die Dopamindepletion im Striatum um 48%.

In einem zweiten Ansatz verwendeten wir einen gentechnologischen Ansatz: MMP-3-ko-Mäuse, die kein MMP-3 exprimieren können, um den Einfluss einer einzelnen MMP auf die pathophysiologischen Veränderungen im MPTP-Modell zu untersuchen. MMP-3 ist eine Laminin-degradierende MMP, die auch an dem Aktivierungsprozess von MMP-9 teilnimmt. Die MMP-3-ko-Mäuse zeigten eine signifikant verminderte Dopamindepletion (48%) und Zelluntergang in der Substantia nigra (90% überlebende Neuone in MMP-3 ko-Mäusen vs. 30% in Kontrollen). Diese protektive Wirkung war von einer reduzierten Mikrogliaaktivierung begleitet. Es gelang uns in vitro zu zeigen, dass die katalytische Domäne von MMP-3 per se in der Lage ist, Mikroglia zu aktivieren und die aktivierte Mikroglia sezernierte in Abhängigkeit von der Konzentration von MMP-3 im Kulturmedium Superoxidanionen (O₂-).

Zusammengefasst konnten wir anhand unserer Untersuchungen zeigen, dass MMPs und TIMPs beim M. Parkinson exprimiert werden. Anhand der Ergebnisse aus den tierexperimentellen Untersuchungen kann eine Beteiligung des MMP/TIMP-Systems am Untergang dopaminerger Neurone sowie der Dopamindepletion angenommen werden. Zentrale Mechanismen des MMP-induzierten Untergangs dopaminerger Neurone scheinen eine Degradation extrazellulärer Matrixproteine (Laminin) und eine direkte Mikrogliaaktivierung mit konsekutiver Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies zu sein.

Anhand der vorliegenden Ergebnisse könnte die Inhibition der Aktivität von MMP-3 und MMP-9 einen interessanten Ansatzpunkt der Behandlung des M. Parkinson darstellen.