Identifikation und funktionelle Charakterisierung von Mutationen im Omi/HtrA2-Gen bei der Parkinson-Krankheit

Aktuelle Konzepte zur Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit beinhalten die Aggregation von fehlgefalteten Proteinen und mitochondriale Dysfunktion. Kürzlich wurden Omi/HtrA2 knock-out-Mäuse beschrieben, die Neurodegeneration und einen Parkinson-ähnlichen Phänotypen aufweisen. Ausgehend von einem Kandidatengenansatz im Bereich des PARK3 Lokus auf Chromosom 2p13 haben wir Gene gesucht die eine Rolle bei der zellulären Stressantwort und Zelltodmechanismen spielen. Bei einer Mutationsanalyse des Omi/s bei 518 deutschen Parkinson-Patienten haben wir 4 Patienten mit einer neuen heterozygoten Mutation in Exon 7 identifiziert. Dieser Austausch führt zu einem Aminosäurenaustausch in der PDZ-Domäne des Peptids und wurde bei keinem von 740 Kontrollchromosomen identifiziert. Darüberhinaus identifizierten wir einen neuen Aminosäuren-Polymorphismus, der signifikant häufiger bei Patienten im Vergleich zu Kontrollen war (p<0.05). Beide Aminosäurenaustausche führten zu einer reduzierten Protease-Aktivität des Omi/HtrA2-Gens nach Aktivierung. Immunhistochemische und funktionelle Analysen in stabil transfizierten Zellen zeigten, dass die PDZ-mutierte Form von Omi/HtrA2 und – in geringerem Ausmass – auch das Risikoallel des neu identifizierten Polymorphismus zu einer Mitochondrien-Dysfunktion mit veränderter Mitochondrien-Morphologie führen. Dabei waren Zellen, die PDZ-mutiertes Omi/HtrA2 exprimieren empfindlicher gegenüber zellulärem Stress als Zellen, die das Wildtyp-Protein exprimieren. Unsere Ergebnisse zu Mutationen im Omi/HtrA2-Gen bei der Parkinson-Krankheit unterstreichen die Bedeutung von mitochondrialer Dysfunktion und Neurodegeneration bei der Parkinson-Krankheit.