Die COMT-Hemmung: ein wichtiges Wirkprinzip zur Behandlung des idiopathischen Parkinson-Syndroms

Levodopa, das in Europa durch die Arbeiten von Birkmayer u. Carlsson in den frühen 60er-Jahren etabliert wurde, ist immer noch neben Apomorphin das stärkst wirksame Antiparkinsonmedikament. Levodopa führt zur Verbesserung insbesondere der Bradykinese und des Rigors. Die Antitremorwirkung ist demgegenüber etwas weniger gut ausgeprägt. Jahrelang wurde eine grundlagenwissenschaftliche Diskussion darüber geführt, ob Levodopa für Patienten eventuell toxisch sein könnte und zu einem vermehrten Abbau der dopaminergen Nervenzellen führt. Diese Annahme beruhte auf Zellkulturexperimenten, in denen gezeigt werden konnte, dass die beim Levodopaabbau entstehenden Hydroxylradikale (Fenton-Reaktion, Eisenakkumulation in der Substantia nigra) zu oxidativen Schäden und damit zum Verlust dopaminerger Nervenzellen führen. Andere Experimente, insbesondere solche, die auch Gliazellen in der Zellkultur beinhalteten, zeigten keine toxische Wirkung durch das Levodopa. Die meisten Parkinson-Experten gehen heute davon aus, dass man nicht befürchten muss, dass Levodopa zu einem beschleunigten Abbau von Nervenzellen führt.

Problematisch im klinischen Alltag sind die levodopaassoziierten Nebenwirkungen wie z. B. Fluktuationen, On-/off-Phänomene und insbesondere auch Dyskinesien. Es gibt verschiedene Arbeiten, die nachweisen konnten, dass eine früh begonnene Levodopamonotherapie mit Dosierungen von mehr als 400 mg Levodopa/Tag bei 50 % der älteren Patienten nach fünf Jahren und bei 90 % der jungen Patienten nach fünf Jahren zu Dyskinesien führt. Um dies zu vermeiden, empfehlen die Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, jungen Patienten Dopaminagonisten und älteren, morbiden Patienten den unmittelbaren Einsatz von Levodopa angedeihen zu lassen. Eine mögliche Erklärung für die unter Dopaminagonisten seltener auftretenden Dyskinesien, ist deren längere Halbwertszeit. Man geht nämlich davon aus, dass durch die kurze Halbwertszeit des Levodopa von ca. 1œ Stunden eine nur phasische Stimulation der Dopaminrezeptoren (bei einer initialen Einnahme von 3-mal täglich) erfolgt. Dopaminagonisten mit Halbwertszeiten bis zu 65 Stunden sind demgegenüber in der Lage, kontinuierlich Dopaminrezeptoren zu stimulieren und so Dyskinesien zu vermeiden.

Es war somit nahe liegend, Levodopa bezüglich seiner Halbwertszeit zu verlängern, was durch die Retardpräparation nicht gelang, da dort das einzelne Levodopamolekül immer noch die kurze Halbwertszeit von 1œ Stunden aufweist. Ein interessantes, noch relativ neues Wirkprinzip ist dem gegenüber die Katechol-O-Methyltransferase-Hemmung. Die Katechol-O-Methyltransferase kann sowohl peripher (Entacapon) als auch peripher und zentral (Tolcapon) gehemmt werden. Durch diese COMT-Hemmung kommt es zu einem verzögerten Abbau des Levodopa mit verbesserter Resorption im Darm, sodass mehr und länger Dopamin an den Dopaminrezeptoren stimulieren kann. Folgerichtig konnte in verschiedenen Studien (NOMECOMT, SEESAW und andere) gezeigt werden, dass die zusätzliche Gabe von Entacapon eine deutliche Verlängerung der Wirkdauer von Levodopa erreichte. Sowohl in der SEESAW-Studie als auch in der NOMECOMT-Studie konnte eine deutliche Verbesserung der On-Zeit von bis zu zwei Stunden pro Tag erzielt werden. Dementsprechend war die tägliche Off-Zeit bei Patienten, die Levodopa und Entacapon erhielten, im Vergleich zu den plazebotherapierten Patienten verringert. In der 6-monatigen CELOMEN-Studie gelang es, die motorischen Aktivitäten dieser Patienten genauso wie die Aktivitäten des täglichen Lebens signifikant zu verbessern. In Fortsetzung der NOMECOMT-Studie wurde eine 3-Jahres-Studie von Larsen u. Mitarb. durchgeführt, die zeigen konnte, dass der positive Effekt von Entacapon auch nach drei Jahren noch eine Verlängerung der Wirkung einer Einzeldosis um 25 % erlaubte. Besonderes Aufsehen erregte eine tierexperimentelle Studien, die bei 4-mal täglicher Gabe der Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon eine deutlich geringere Dyskinesierate zeigte, als wenn Entacapon nicht hinzugefügt wurde. Aus diesen Studien könnte man schließen, dass eventuell in Konkurrenz zum Dopaminagonisten der 4-mal tägliche Einsatz von Levodopa plus Entacapon zu einer Prophylaxe der Dyskinesien führen würde. Genau diese Fragestellung wird zurzeit in einer neuen Studie überprüft. Wichtige Nebenwirkungen des Entacapon sind Diarrhöen, die in den Studien bei 2,2 % der Patienten zum Abbruch führten und dann auch die Verfärbung des Urins, die viele Patienten, die darüber nicht informiert sind, beunruhigt.

Einziger Nachteil der Entacapontherapie war, dass Patienten noch deutlich mehr Tabletten pro Tag einnehmen mussten, als ohne Entacapon, da Entacapon zu jeder Levodopadosis hinzugegeben werden muss. Somit war die Entwicklung der Dreifach-Kombination aus Levodopa, Carbidopa und Entacapon (Stalevo®) eine besondere Innovation. Es gibt mehrere pharmakologische Studien, die die Bioäquivalenz mit der getrennten Einnahme nachgewiesen haben. Myllylä u. Mitarb. zeigten in der SIMCOM-Studie eine gute Effektivität und Verträglichkeit von Stalevo bei immerhin 52 Parkinson-Patienten. 85 % der behandelnden Ärzte und 75 % der Patienten gaben an, dass sich die Wirksamkeit und das Nebenwirkungsprofil von der Kombination Levodopa/Carbidopa einerseits und Entacapon andererseits bei Einnahme von Stalevo nicht unterschieden. Die meisten Patienten (ca. 70 %) bevorzugten die fixe Kombination. Um eine möglichst patientengerechte Titration und Einstellung zu ermöglichen, steht die neue Kombination in drei Dosierungsformen zur Verfügung, bei denen jeweils 50/12,5 - 100/25 - 150/37,5 mg Levodopa/Carbidopa mit 200 mg Entacapon pro Tablette kombiniert sind. Bei der direkten Umstellung von Levodopa/Carbidopa auf Stalevo ist sicherlich zunächst die Äquivalenzdosis von Levodopa beizubehalten. Man muss die Patienten allerdings darauf hinweisen, dass im Tagesverlauf eventuell Dyskinesien auftreten könnten. Ein probates Mittel wäre dann eine gestreckte Einnahme oder eine etwas geringere Dosierung des Stalevo.

In dem beiliegenden Supplement werden typische Parkinson-Patienten dargestellt, die z. B. wegen Wearing-off die Stalevotherapie erhielten. Wie die Autoren überzeugend nachweisen, kam es darunter zu einer deutlichen motorischen Verbesserung. In einer weiteren Arbeit wird eine Verbesserung der depressiven Symptomatik bei idiopathischem Parkinson-Syndrom unter der Therapie mit Stalevo geschildert. Es ist davon auszugehen, dass die Verbesserung der Psyche einerseits durch eine Verbesserung der Motorik zu erklären ist. Ob es zu einem direkten Einfluss durch Entacapon auf das serotonerg/noradrenergische System kommt, das bei der Genese der depressiven Verstimmung eine wichtige Rolle spielt, ist dem gegenüber zweifelhaft. Besonders interessant sind neueste Erkenntnisse (Lamberti u. Mitarb. 2005) wonach der COMT-Hemmer Entacapon den Plasmahomozysteinspiegel bei Parkinson-Patienten senkt. Es gibt einige Arbeiten, die dafür sprechen, dass Homozystein bei Parkinson-Patienten erhöht ist und es ist immer noch nicht ganz unumstritten aber doch möglich, dass eine Hyperhomozysteinämie zu vermehrten Hirnschlägen führt, sodass dieser Effekt des Entacapon ebenfalls von hoher Relevanz ist.

Zusammenfassend ist die Einstellung von Parkinson-Patienten mittels Entacapon oder der Fixkombination (Stalevo) ein Gewinn unserer Therapieoptionen. Derzeit wird diese Option laut Leitlinien noch in den späteren Krankheitsphasen bzw. den multimorbiden Patienten präferenziell angewandt. Es wird durch die neuen Studien zu prüfen sein, ob eine Stalevotherapie ebenso geeignet ist, Dyskinesien zu vermeiden, wie dies für Dopaminagonisten bereits gezeigt werden konnte. Somit werden weitere wichtige klinische Studien mit dem neuen Kombinationspräparat begonnen und ihr Ergebnis wird mit Spannung erwartet.