Myotone Dystrophien: neue molekulargenetische Aspekte und mögliche therapeutische Ansätze

Die myotonen Dystrophien sind genetisch heterogen. Sowohl bei myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1) als auch bei myotoner Dystrophie Typ 2 (DM2)liegt eine instabile Repeatexpansion in einer nicht-kodierenden Genregion vor. DM1 ist mit einer CTG Repeatexpansion im DMPK-Gen auf Chromosom 19q, DM2 mit einer CCTG Repeatexpansion im 1. Intron des des ZNF 9 Gens auf Chromosom 3q assoziiert. DM1 und DM2 zeigen ein ähnliches Spektrum muskulärer und extramuskulärer Manifestationen. Bei beiden Erkrankungen scheint eine intranukleäre Akkumulation repeathaltiger RNS-Transkripte eine zentrale pathogenetische Rolle zu spielen. Es konnte gezeigt werden, dass die nukleär abgelagerten Repeattranskripte die Funktion von RNS-bindenden Proteinen, insbesondere Muscle Blind Protein (MBNL) und CUG-bindendem Protein (CUG-BP) beeinflussen. Die Dysregulation dieser Proteine scheint zu einer Störung von Spleißvorgängen in verschiedenen Geweben zu führen. Für den Insulinrezeptor, den muskulären Chloridkanal 1, das kardiale Troponin, das Myotubularin 1, aber auch für das Tau-Protein, das Amyloid-Precusor-Protein und den NMDA NR1 Rezeptor wurden bereits Störungen des Spleißens der entsprechenden RNS bei DM2 und/oder DM1 nachgewiesen. Diese molekulargenetischen Erkenntnisse eröffnen einen neuen Zugang zum Verständnis der Pathogenese der myotonen Dystrophien und schaffen erstmals die Vorraussetzungen für mögliche kausale therapeutische Ansätze.