Klonierung eines dritten Gens für Familiäre Hemiplegische Migräne

Hintergrund: Die Familiäre Hemiplegische Migräne (FHM), ein seltener autosomal-dominanter Subtyp der Migräne mit Aura, ist genetisch heterogen. Bisher wurden zwei ursächliche Gene identifiziert: CACNA1A, das für einen neuronalen spannungsgesteuerten Calciumkanal kodiert (=FHM1) und ATP1A2, das für eine Na+/K+-ATPase kodiert (=FHM2). Kopplungsuntersuchungen weisen auf die Existenz mindestens eines weiteren Genlokus hin. Ziel der vorliegenden Untersuchungen war die Identifikation eines dritten Lokus für FHM und die positionelle Klonierung des Gens.

Patienten und Methoden: Insgesamt 20 Europäische FHM-Familien mit mindestens zwei lebenden Betroffenen wurden eingeschlossen; die Diagnose FHM beruhte auf den Kriterien der Internationalen Kopfschmerzgesellschaft. Die Mutationsanalyse in CACNA1A und ATP1A2 erfolgte mittels direkter Sequenzierung der gesamten kodierenden Sequenz. In zwei Familien ohne CACNA1A- und ATP1A2-Mutationen wurde eine genomweite Kopplungsanalyse durchgeführt. Mehrere Kandidatengene innerhalb der identifizierten Region wurden auf Mutationen untersucht.

Ergebnisse: Bei 11 von insgesamt 20 FHM-Familien konnten Mutationen im FHM1- und FHM2-Gen ausgeschlossen werden. Durch genomweite Kopplungsanalyse (autosomal-dominantes Modell, q=0,0001, f0=0,001, f1=f2=0,99) in den beiden größten Familien wurde eine autosomale Kandidatenregion auf Chromosom 2 identifiziert (maximaler multipoint LOD score=4,36). Für die Feinkartierung wurde eine weitere Familie, untersucht wodurch sich der maximale multipoint LOD score auf 5,9 erhöhte. Durch Sequenzierung mehrerer Kandidatengene wurde eine missense Mutation in einem neuronalen Ionenkanal-Gen identifiziert (identische Mutation in allen drei Familien), welche eine funktionell relevante und vollständig konservierte Domäne betrifft.

Zusammenfassung: Wir berichten über die Kartierung eines dritten Locus für FHM und die Identifikation des verantwortlichen Gens. Funktionelle Untersuchungen weisen auf eine mögliche Bedeutung der identifizierten Mutation für die Pathophysiologie der Migräne-Aura.