Aktuelle Neurologie 2005; 32 - V172
DOI: 10.1055/s-2005-919249

Eine neue Mutation in einer Familie mit kindlicher Absence Epilepsie verändert die G-protein-abhängige Modulation von P/Q-Typ Ca2+ Kanälen

M.O Popa 1, J Cobilanschi 1, S Maljevic 1, A.H Heils 1, H Lerche 1
  • 1Ulm, Bonn

Hintergrund: Die kindliche Absence Epilepsie (CAE) ist eine der vier Hauptformen der idiopathischen generalisierten Epilepsien (IGE), die im wesentlichen genetisch bedingt sind. Bei einer Reihe von Mausmutanten, die mit Absence-ähnlichen Anfällen einhergehen, finden sich Mutationen in Untereinheiten des P/Q-Typ Ca2+ Kanals, weshalb auch beim Menschen solche Mutationen vermutet werden können.

Methoden: Wir haben bei 98 IGE Patienten, 60 familiären und 38 sporadischen Fällen, das Gen CACNA1A sequenziert, das für die alpha1-Untereinheit des P/Q-Typ Ca2+ Kanals kodiert. Der Kanal wurde heterolog in Säugerzellen exprimiert (alpha1-, beta3e- und alpha2delta-Untereinheiten) und mit der Patch Clamp Technik funktionell charakterisiert.

Ergebnisse: In einer kleinen CAE-Kernfamilie mit einem betroffenen Vater und drei betroffenen Kindern haben wir eine neue Mutation im C-terminus des Kanals entdeckt, in einer Region, die mit der Modulation durch G-Proteine in Verbindung gebracht wird. Das spannungsabhängige Schaltverhalten von Wildtyp (WT) und mutiertem Kanal zeigte ohne G-Protein-Modulation keine signifikanten Unterschiede. Der Block präsynaptischer P/Q-Typ und anderer Ca2+ Kanäle durch G-Proteine ist ein wichtiger Mechanismus, um präsynaptische Kalziumlevel über G-Protein-abhängige Rezeptoren zu regulieren. Wir haben GTP-gamma-S, ein nicht hydrolysierbares GTP Analogon verwendet, um deren Effekt auf die Kanäle zu untersuchen. Unsere Untersuchungen zeigen, dass die Mutation die G-Protein Dissoziation vom Kanal signifikant beschleunigt (Mutante: tau=57±12 ms, WT: 118±10 ms) und dadurch die Kanäle weniger stark blockiert werden.

Schlussfolgerungen: Die schnellere Dissoziationsrate für G-Proteine führt zu einer Fazilitierung der synaptischen Transmission durch eine schnellere Erholung des mutierten Kanals von der G-Protein-abhängigen Blockierung, was das Auftreten epileptischer Anfälle sehr gut erklären kann.