Induktion der Chemokine IP-10 und MCP-1 in mononukleären Zellen durch Interferon-beta 1a und Modulation ihrer korrespondierenden Rezeptoren CXCR3 bzw. CCR2

Bei der Multiplen Sklerose (MS) spielen Chemokine immunpathogenetisch wahrscheinlich eine bedeutende Rolle während der Entstehung entzündlicher Läsionen im ZNS. Chemokine aktivieren Moleküle der Leukozyten-Endothel Interaktion und besitzen chemotaktische Potenz. Daneben haben einzelne Chemokine immunmodulatorische Effekte. Untersuchungen in Tiermodellen der MS wiesen auf eine innerhalb des redundanten Chemokinnetzwerkes möglicherweise hervorgehobene proinflammatorische Bedeutung der Chemokine IP-10 und MCP-1 und/oder ihrer Hauptrezeptoren CXCR3 bzw. CCR2 hin.

Wir untersuchten die in vitro und in vivo Effekte des MS-Therapeutikums Interferon-ß1a (Rebifâ) auf die Produktion der Chemokine IP-10 und MCP-1 durch mononukleäre Blutleukozyten (PBL) von Gesunden und von Patienten mit schubförmiger MS mittels ELISAs der entsprechenden Zellkulturüberstände. Parallel wurde die Modulation der korrespondierenden Rezeptoren CXCR3 und CCR2 durch IFN-ß1a immundurchflusszytometrisch bestimmt.

IFN-ß1a steigerte die IP-10 und MCP-1 Produktion in 16stündigen unstimulierten und Mitogen (PHA)-stimulierten PBL Kulturen von Gesunden und unbehandelten MS-Patienten dosisabhängig und signifikant bis auf maximal etwa 30fache Konzentrationen. In Kulturen von 68h Dauer war dieser Effekt für IP-10 geringer ausgeprägt und kehrte sich für MCP-1 in PHA-stimulierten Kulturen um. Die in diesen längeren Kulturen beobachteten Veränderungen ließen sich in Kulturen der PBL von in vivo mit IFN-ß1a behandelten MS Patienten nachvollziehen. In vitro reduzierte IFN-ß1a die Expression von CXCR3 auf unstimulierten und den Rezeptor hoch exprimierenden Zellen in einem Lymphozyten-gate und die Expression von CCR2 in einer vorherrschend monozytären Population, jeweils von Gesunden und unbehandelten MS-Patienten.

Die gezeigten Effekte von IFN-ß1a können relevante Wirkmechanismen der Interferone bei der Behandlung der MS in der Weise darstellen, dass eine Chemokininduktion vorrangig im lymphatischen System die Auswanderung der Entzündungszellen ins ZNS vermindert und dass die Reduktion der Chemokin-Rezeptoren zudem eine geringere Sensitivität der Zellen für die vergleichsweise niedrigen Chemokinkonzentrationen im ZNS bedingt.