Autoimmune Rippling Muscle Disease – Histologische Auffälligkeiten und Bindungsstudien

Hintergrund: Rippling Muscle Disease (RMD) ist eine seltene Myopathie mit klinischen Zeichen erhöhter mechanischer Muskelerregbarkeit. Hierzu zählen Muskelwogen (Rippling), Wulstbildung der Muskulatur (Mounding) und Druck-induzierte rasche Muskelkontraktionen (PIRC). Bei den meisten RMD-Patienten lassen sich Mutationen im Caveolin-3-Gen (CAV3) auf Chromosom 3p25 nachweisen. In wenigen Fällen wurden erworbene Formen der RMD in Assoziation mit Autoimmunerkrankungen und Malignomen beschrieben.

Fallbericht: Ein 44-jähriger Patient klagte über Myalgien und Muskelsteifigkeit. Klinisch zeigten sich RMD-typische Zeichen erhöhter Muskelerregbarkeit (Rippling, PIRC, Mounding). Die direkte Sequenzierung von CAV3 ergab keine Mutation. Klinisch und neurographisch fand sich kein Anhalt für eine postsynaptische Überleitungsstörung. Antikörper gegen Titin und quergestreifte Muskulatur waren positiv, der Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper-Titer lag im Normbereich. Die Thymektomie (Thymom WHO Typ AB) führte bislang zu keiner Besserung der klinischen Symptomatik.

Im Muskelbiopsat zeigten sich eine erhöhte Faservariabilität, vermehrt zentrale Zellkerne, vereinzelte Nekrosen sowie ein endomysial gelegenes mononukleäres Zellinfiltrat. Immunhistologisch fand sich mosaikartig verteilt eine deutlich verminderte sarkolemmale Expression von CAV3 und Dysferlin. Im Westernblot ließ sich kein CAV3 nachweisen, die Dysferlin-Expression war deutlich vermindert. Serum des Patienten erkannte im Immunoblot verschiedene Proteine humaner Skelettmuskulatur. In Bindungsstudien an Skelettmuskulatur der Ratte reagierte das Serum sowohl mit dem Sarkolemm wie auch mit der Triade. Elektronenmikroskopisch fand sich eine zahlenmäßige Reduktion sarkolemmaler Caveolen und Veränderungen der Triade.

Diskussion: Bei hereditärer RMD ist immunhistologisch eine homogene Reduktion von CAV3 am Sarkolemm nachweisbar. Im hier vorgestellten Patienten mit autoimmuner RMD zeigte sich hingegen eine mosaikartig verminderte Immunreaktion von CAV3 und dessen Interaktionspartner Dysferlin. Dieses Färbemuster muss daher bei der Differentialdiagnose einer RMD mit berücksichtigt werden und kann auf eine immunogene RMD hinweisen. Neben histologischen Untersuchungen sollten bei Patienten mit möglicher autoimmuner RMD ein sorgfältiges Antikörper-Screening, gezielte Thymomsuche sowie spezielle Bindungsstudien mit Patientenserum erfolgen.