Die Rolle von PAK in der Pathophysiologie humaner Schwannome: ein zukünftiges therapeutisches Target?

Grundlage der Entstehung von Schwannomen oder Neurinomen sind biallelische Mutationen des NF2(Neurofibromatose Typ 2)-Gens. Folge ist der Expressionsverlust des kodierten Tumorsuppressorproteins Merlin in den betroffenen Schwannzellen. Trotz zahlreicher Vorarbeiten, die eine tumorsuppressive Wirkung von Merlin in vitro und vivo gezeigt haben, ist die physiologische Rolle von Merlin in humanen Schwannzellen bisher weitgehend ungeklärt.

Merlin gehört in die ERM (Ezrin, Radixin, Moesin) Protein Familie und fungiert als Zytoskelett-Membranlinker. Es befindet sich somit an einer wichtigen Schnittstelle zwischen Ankunft extrazellulärer Signale und Aktivierung intrazellulärer Signalkaskaden.

In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass primäre humane Schwannomzellen eine veränderte Morphologie im Sinne einer Depolarisation und ein pathologisches Adhäsionsverhalten aufweisen. Zusätzlich fanden wir eine vermehrte Proliferation und Migration sowie eine verminderte Apoptoserate im Vergleich zu gesunden humanen Schwannzellen. In weiterführenden Untersuchungen zeigten wir zudem, dass der Verlust von Merlin in primären humanen Schwannomzellen zu einer Aktivierung der Rac1-PAK-JNK Signalkaskade führt und vermuten deshalb, dass Merlin mit dem Aktivierungszyklus der GTPase interagiert.

Für PAK (p21-activated kinase), ein klassisches Effektorprotein der GTPasen Rac und CDC42, ist bekannt, dass es eine bedeutende Rolle bei der Aktivierung des Aktin-Zytoskett-Umbaus spielt. In verschiedenen Zellkulturmodellen konnten wir und andere bereits zeigen, dass Merlin direkt an PAK bindet und dessen Aktivität inhibieren kann, was einen Teil der tumorsuppressiven Funktion von Merlin erklären könnte.

Wir zeigen die Expression und Lokalisation der PAK-Isoformen in primären humanen Schwannomzellen, Hierbei untersuchten wir insbesondere auch die Expression und Lokalisation der aktiven (=phosphorylierten) Isoformen im Vergleich zu primären humanen Schwannzellen. Darüberhinaus zeigen wir Untersuchungen mit dem bereits in hochmaligen Mesotheliomzellen untersuchten PAK Inhibitor WR-PAK18 auf die Morphologie und das Verhalten humaner Schwannzellen und diskutieren eine mögliche therapeutische Relevanz eines solchen Inhibitors.