Manipulation of the Circadian Clock with Benzodiazepines: Implications for Altering the Sleep-wake Cycle

Abstract

Abnormal circadian rhythms have been linked to at least some forms of depression and to disturbances in the sleep-wake cycle. In addition, mental and physical disorders associated with rapid travel across time zones (i. e. the jet-lag syndrome) and with rotating shift-work schedules, are thought to involve a disruption of normal circadian rhythmicity. It might be possible to alleviate some of the adverse effects associated with abnormal circadian rhythms if pharmacological agents could be used to manipulate the central circadian pacemaker(s) that regulates these rhythms. Recent findings indicate that treatment with a short-acting benzodiazepine, triazolam, can induce major shifts in the circadian clock of golden hamsters. In the absence of a synchronizing light-dark cycle (i. e. during exposure to constant light or constant dark), a single injection of triazolam can induce a permanent phase shift in the circadian rhythm in locomotor activity. In addition, following a shift in the light-dark cycle, a single injection of triazolam can facilitate the time it takes for the activity rhythm to be resynchronized to the new lighting schedule. Triazolam, or drugs with similar phase-shifting effects on the mammalian circadian system, might be useful in the treatment of various sleep and mental disorders that have been associated with a disorder in circadian time-keeping in humans.

Zusammenfassung

Abnorme zirkadische Rhythmen sind mit zumindest einigen Arten von Depressionen und Störungen des Schlaf-Wach-Zyklus in Verbindung gebracht worden. Außerdem wurde angenommen, daß eine Störung des normalen zirkadischen Rhythmus mit geistigen und körperlichen Störungen einhergeht, die mit einer raschen Durchquerung von Zeitzonen zusammenhängen (z. B. das Jet-Lag-Syndrom, d. h. die verzögerte Anpassung an den durch den Flug eines Jetflugzeugs durch die Zeitzonen verkürzten oder verlängerten normalen Zeitrhythmus) oder durch rotierende Schichtarbeitszeiten verursacht werden. Der Gedanke lag nahe, einige der mit abnormen zirkadischen Rhythmen verbundenen nachteiligen Wirkungen abzuschwächen, wenn es gelänge, die zentralen zirkadischen Schrittmacher zu manipulieren, die für die zirkadischen Rhythmen verantwortlich sind, wobei eine solche Manipulierung mit Hilfe geeigneter Pharmaka vorzunehmen wäre. Neuere Ergebnisse deuten darauf hin, daß eine Behandlung mit einem kurzzeitig wirkenden Benzodiazepin - Triazolam - größere Verschiebungen der ,,zirkadischen Uhr" in Goldhamstern bewirken kann. In Abwesenheit eines synchronisierenden Hell-Dunkel-Zyklus (d. h. bei ständigem Licht oder ständiger Dunkel-heit) kann eine einzelne Injektion von Triazolam eine dauerhafte Phasenverschiebung des zirkadischen Rhythmus des Bewegungsapparates induzieren. Außerdem kann nach einer Verschiebung des Hell-Dunkel-Zyklus eine Einzelinjektion von Triazolam die Zeitdauer verkürzen, die erforderlich ist, um den Aktivitätsrhythmus dem neuen Beleuchtungsplan anzupassen. Triazolam, oder Pharmaka mit ähnlich phasenverschiebender Wirkung auf das zirkadische System bei Säugetieren, könnten sich als wertvoll erweisen hinsichtlich der Behandlung verschiedener Schlaf- und seelischer Störungen, die einer Störung der zirkadischen ,,Uhr" im menschlichen Körper zugeschrieben worden sind.