Endogenous Ligands of the Benzodiazepine Receptor

Abstract

The benzodiazepine receptor (BZR) is a site on the GABA_A-receptor-chloride channel by means of which benzodiazepine and nonbenzodiazepine compounds produce positive or negative allosteric modulation of the channel gating function and which is blocked by BZR antagonists. Whether the BZR is acted upon by one or several endogenous ligands under normal or pathologic conditions is still a controversial issue after 10 years of intensive research. Evidence is provided for the unconventional view that there need not be an endogenous ligand of the BZR; neither to justify the existence of this receptor, nor to explain the effects of exogenous BZR ligands. Out of a number of putative endogenous compounds with affinity for the BZR, the peptide DBI (diazepam binding inhibitor) stands out as a ligand that might act on the BZR in a subset of GABAergic synapses or under particular situations. The low affinity of DBI for the BZR and its distribution in the body suggest, however, that its primary function might not be at the level of the BZR.

Zusammenfassung

Der Benzodiazepinrezeptor (BZR) ist ein integraler Bestandteil des GABA_A-Rezeptor-Chloridkanals im ZNS. Über den BZR üben Substanzen mit Benzodiazepin- und Nichtbenzodiazepinstrukturen eine positive (Agonisten) und negative (inverse Agonisten) allosterisch modulierende Wirkung auf die kanalöffnende Wirkung von GABA aus, die durch kompetitive Antagonisten blockiert wird. Ob ein endogener Ligand unter normalen oder pathologischen Bedingungen den BZR beeinflußt, ist nach wie vor ungeklärt. Der Autor erklärt, wieso er nicht der weitverbreiteten Ansicht ist, daß das Vorhandensein des BZR an sich und die Wirkung der exogenen BZR-Liganden die Existenz eines oder mehrerer endogener Liganden voraussetzen. Unter den zahlreichen Kandidaten für endogene Liganden sticht das Peptid DBI (diazepam binding inhibitor) hervor, das an bestimmten GABAergen Synapsen unter besonderen Umständen den BZR beeinflussen könnte. Seine schwache Affinität für den BZR und seine Verteilung im Organismus weisen allerdings eher darauf hin, daß DBI seine primäre Funktion nicht am BZR ausübt.