Therapeutische Ansätze zur neurodegenerativen Protektion

Summary

In the context of neurodegenerative disorders neuroprotective therapy refers to interventions that preserve the integrity and function of vulnerable neurons to prevent manifestation of the disease or at least to slow or halt the progressively disabling course of the disease. Neurodegenerative disorders are characterised by a relatively selective loss of vulnerable neurons in distinct brain regions. The cause of the chronic neuronal cell death and the underlying mechanisms remain elusive. Knowledge of the pathobiochemical mechanisms underlying the toxic effects of neurotoxins led to many hypotheses including the oxidative stress, excitotoxic and calcium hypotheses. The possible role of such mechanisms in the degeneration of neurons has prompted various neuroprotective strategies. In this paper we discuss the relevances of these pathobiochemical mechanisms in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. Furthermore, preclinical data for potential neuroprotective compounds are reviewed. The results are assessed in respect of the possible application of these compounds in clinical studies. Finally, we discuss, taking Parkinson's disease as an example of neurodegenerative disorders, the problems involved in the assessment and interpretation of clinical studies aimed at preventing or slowing the progressively disabling course of these diseases.

Zusammenfassung

Eine neuroprotektive Therapie bei neurodegenerativen Erkrankungen hat das Ziel, die neuronalen Zellen selbst und deren Funktion zu erhalten, um so im besten Falle die Entstehung der Erkrankung zu vermeiden oder zumindest das klinische Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen bzw. die Erkrankung zum Stillstand zu bringen. Die Ursachen für die topographisch-spezifischen Neurodegenerationen bei den einzelnen Erkrankungen sind nicht bekannt. Die Kenntnisse der den Neurotoxinen zugrundeliegenden Pathomechanismen haben zur Formulierung verschiedener Hypothesen (oxidativer Streß, Exzitotoxinhypothese, Kalziumhypothese) des neuronalen Zelltodes geführt. Hieraus wurden verschiedene neuroprotektive Strategien entwickelt und experimentell erprobt. Die Relevanz dieser Hypothesen für die Pathogenese chronisch neurodege-nerativer Erkrankungen wird diskutiert. Zusätzlich werden potentiell neuroprotektive Substanzen vorgestellt und die präklinischen Befunde im Hinblick auf eine mögliche Verwendung in einer klinischen Prüfung diskutiert. Schließlich wird am Beispiel der Parkinson-Krankheit auf die derzeitige Problematik bei der Durchführung und Bewertung klinischer Studien eingegangen.