Über die Rolle der Phosphodiesterasen in der Pathophysiologie der Migräne

Zusammenfassung

Zyklisches GMP (cGMP) und AMP (cAMP) sind die intrazellulären Botenstoffe (second messenger) des Stickstoffmonoxids (NO) bzw. des calcitonin gene related peptide (CGRP), wichtiger Signalmoleküle in der Pathophysiologie des Kopfschmerzes und insbesondere der Migräne. Ihr Abbau und damit die Beendigung der NO- bzw. CGRP-Wirkung erfolgt durch Phosphodiesterasen (PDE), v. a. durch die PDE 3 und 5. In humanen Kopfschmerzmodellen triggern der NO-Donor Glyzeroltrinitrat (GTN), CGRP und die PDE-Inhibitoren Sildenafil (PDE 5) und Cilostazol (PDE 3) bei Patienten mit Migräne nach einem Zeitintervall von Stunden typische Migräneattacken, mit unterschiedlicher Wirkung auf die zerebralen Blutgefäße. Wir stellen Erklärungsmodelle zu dem Zeitverlauf und der Gefäßreaktion vor. Im Tierversuch wurde eine selektiv in der A. cerebri media reduzierte PDE-5-Expression nicht beschrieben; Informationen zum Menschen stehen jedoch aus. In dieser Arbeit werden aktuelle Daten zur Regulation der cGMP-abhängigen PDE 2, 3 und 5 durch den Migränetrigger NO bzw. das Migräneprophylaktikum Propranolol vorgestellt. Die hier demonstrierte fehlende Beeinflussung der Expression der PDE 2, 3 und 5 durch Propranolol bzw. NO spricht dafür, dass weder der Propranololwirkmechanismus noch die Phänomene des Zeitintervalls bis zum Auftreten der Kopfschmerzattacke sowie der unterschiedlichen Gefäßreaktion in den humanen Kopfschmerzmodellen durch eine PDE 2, 3 oder 5-Regulation hervorgerufen werden.

Abstract

Cyclic GMP (cGMP) and AMP (cAMP) are the main second messengers of nitric oxide (NO) and calitonin gene related peptide (CGRP), two important signaling molecules in the pathophysiology of migraine and headache. Phosphodiesterases (PDE), especially PDE 3 and 5, degrade cAMP and cGMP, thus terminating the NO and CGRP signal. According to models of human headache, the NO donor glycerole trinitrate (GTN), CGRP, and the PDE inhibitors sildenafil (PDE 5) and cilostazol (PDE 3) trigger classic migraine in migraineurs after a delay of several hours and have various effects on the cerebral arteries. Here, we examine an explanatory model for the delayed time course and the reaction of the cerebral arteries. Animal studies on PDE 5 expression in the middle cerebral artery have not reported a selective reduction of PDE 5; however, such information on humans is lacking. In this study we present recent data on the regulation of the cGMP-dependent PDE 2, 3, and 5 by the migraine-provoking NO and the migraine prophylaxis propranolol. Propranolol and NO are shown to have no influence on the expression of PDE 2, 3, and 5, indicating that neither the mechanism of action of propranolol nor the delay of the migraine attack and the various reactions of the cerebral blood vessels in models of human headache are related to PDE 2, 3, or 5 regulation.

Schlüsselwörter

Stickstoffmonoxid - calcitonin gene related peptide - Phosphodiesterasen - NONOate - Kopfschmerz

Key words

nitric oxide - calcitonin gene related peptide - phosphodiesterases - NONOate - headache

Literatur

• 1 Hadjikhani N, Sanchez D R, Wu O. et al . Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex.  Proc Natl Acad Sci USA. 2001;  98 4687-4692
• 2 May A, Goadsby P J. The trigeminovascular system in humans: pathophysiologic implications for primary headache syndromes of the neural influences on the cerebral circulation.  J Cereb Blood Flow Metab. 1999;  19 115-127
• 3 Kaube H, Keay K A, Hoskin K L. et al . Expression of c-Fos-like immunoreactivity in the caudal medulla and upper cervical spinal cord following stimulation of the superior sagittal sinus in the cat.  Brain Res. 1993;  629 95-102
• 4 Cutrer F M, Moussaoui S, Garret C, Moskowitz M A. The non-peptide neurokinin-1 antagonist, RPR 100 893, decreases c-fos expression in trigeminal nucleus caudalis following noxious chemical meningeal stimulation.  Neuroscience. 1995;  64 741-750
• 5 Goadsby P J, Lipton R B, Ferrari M D. Migraine - current understanding and treatment.  N Engl J Med. 2002;  346 257-270
• 6 Pietrobon D, Striessnig J. Neurobiology of migraine.  Nat Rev Neurosci. 2003;  4 386-398
• 7 Headache Classification Subcommittee . The international classification of headache disorders.  Cephalalgia. 2004;  24 1-160
• 8 Olesen J, Thomsen L, Iversen H. Nitric oxide is a key molecule in migraine and other vascular headaches.  TiPS. 1994;  15 149-153
• 9 Lassen L H, Haderslev P A, Jacobsen V B. et al . CGRP may play a causative role in migraine.  Cephalalgia. 2002;  22 54-61
• 10 Hanafy K A, Krumenacker J S, Murad F. NO, nitrotyrosine, and cyclic GMP in signal transduction.  Med Sci Monit. 2001;  7 801-819
• 11 Jansen I, Mortensen A, Edvinsson L. Characterization of calcitonin gene-related peptide receptors in human cerebral vessels. Vasomotor responses and cAMP accumulation.  Ann N Y Acad Sci. 1992;  657 435-440
• 12 Beavo J A. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: functional implications of multiple isoforms.  Physiol Rev. 1995;  75 725-748
• 13 Kruuse C, Thomsen L L, Birk S, Olesen J. Migraine can be induced by sildenafil without changes in middle cerebral artery diameter.  Brain. 2003;  126 241-247
• 14 Birk S, Kruuse C, Petersen K A. et al . The headache-inducing effect of cilostazol in human volunteers.  Cephalalgia. 2006;  26 1304-1309
• 15 Birk S, Kruuse C, Petersen K A. et al . The phosphodiesterase 3 inhibitor cilostazol dilates large cerebral arteries in humans without affecting regional cerebral blood flow.  J Cereb Blood Flow Metab. 2004;  24 1352-1358
• 16 Tvedskov J F, Thomsen L L, Thomsen L L. et al . The effect of propranolol on glyceryltrinitrate-induced headache and arterial response.  Cephalalgia. 2004;  24 1076-1087
• 17 Thomas D D, Espey M G, Ridnour L A. et al . Hypoxic inducible factor 1alpha, extracellular signal-regulated kinase, and p53 are regulated by distinct threshold concentrations of nitric oxide.  Proc Natl Acad Sci USA. 2004;  101 8894-8899
• 18 Mehvar R, Brocks D R. Stereospecific pharmacokinetics and pharmacodynamics of beta-adrenergic blockers in humans.  J Pharm Pharm Sci. 2001;  4 185-200
• 19 Schankin C J, Kruse L S, Reinisch V. et al . In vitro Kopfschmerzforschung - quo vadis? Oder: Der Einfluss von NO auf die Expression der cGMP-anhängigen Phosphodiesterasen.  Der Schmerz. 2006;  20 S49
• 20 Stins M F, Badger J, Sik K K. Bacterial invasion and transcytosis in transfected human brain microvascular endothelial cells.  Microb Pathog. 2001;  30 19-28
• 21 Busch C J, Liu H, Graveline A R, Bloch K D. Nitric oxide induces phosphodiesterase 4B expression in rat pulmonary artery smooth muscle cells.  Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006;  290 L747-L753
• 22 Kim D, Rybalkin S D, Pi X. et al . Upregulation of phosphodiesterase 1A1 expression is associated with the development of nitrate tolerance.  Circulation. 2001;  104 2338-2343
• 23 Kruse L S, Sandholdt N T, Gammeltoft S. et al . Phosphodiesterase 3 and 5 and cyclic nucleotide-gated ion channel expression in rat trigeminovascular system.  Neurosci Lett. 2006;  404 202-207