Diagnostik der Disposition zur malignen Hyperthermie durch einen in vitro Kontrakturtest mit dem Phosphodiesterase-III-Hemmstoff Enoximon

Zusammenfassung

Ziel der Studie: Der Phosphodiesterase (PDE)-Ill-Hemmstoff Enoximon führt im menschlichen Herzmuskel zu einer intrazellulären Erhöhung der cAMP- und Ca2+-Spiegel. Eine Beteiligung des cAMP-Systems an der Pathogenese der malignen Hyperthermie (MH) wird vermutet, da eine höhere basale cAMP-Konzentration im Skelettmuskel von Menschen und Schweinen mit Veranlagung zu MH (MHS) im Vergleich zu Kontrollgruppen (MHN) nachgewiesen wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurden die in vitro Effekte von Enoximon auf menschliche Skelettmuskulatur und die Möglichkeit einer in vitro Diagnostik der MH mit Enoximon untersucht. Methodik: Bei 37 Patienten mit klinischem Verdacht auf MH-Veranlagung wurden Muskelbiopsien durchgeführt. Zunächst wurden die Patienten mit dem Halothan-Koffein-Kontrakturtest gemäß den Richtlinien der „European MH Croup” (EMHC) als MHS, MHE (MH-Disposition ungeklärt) oder MHN klassifiziert. MHE-Patienten sowie Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen wurden von der weiteren Untersuchung ausgeschlossen. Zusätzlichen Muskelfaszikeln wurde dann Enoximon kumulativ alle fünf Minuten in Badkonzentrationen von 0,2, 0,4, 0,6, 0,8,1,2 und 1,6 mmol/l zugeführt. Die in vitro Effekte von Enoximon auf die Kontrakturentwicklung und Kontraktionskraft wurden gemessen. Ergebnisse: Gemäß den EMHC-Kriterien wurden zwölf Patienten als MHS und 21 als MHN klassifiziert. Enoximon induzierte eine Kontrakturentwicklung bei allen Skelettmuskelpräparaten. Diese setzte bei MHS- im Vergleich zu MHN-Muskeln bei signifikant niedrigeren Enoximon-Konzentrationen ein. Die Kontrakturen der MHS-Muskeln waren signifikant stärker bei Enoximon-Konzentrationen von 0,4, 0,6, 0,8 und 1,2 mmol/l im Vergleich zu den MHN-Muskeln. Bei Badkonzentrationen von 0,6 und 0,8 mmol/1 fand sich keine Überlappung der Einzelwerte der maximal erreichten Kontrakturen zwischen MHS- und MHN-Muskeln. In beiden Gruppen kam es durch die Zufuhr von Enoximon zu einer Zunahme der Muskelkontraktionskraft. Schlußfolgerung: Der PDE-Ill-Hemmstoff Enoximon induziert eine Kontrakturentwicklung in menschlichen Skelettmuskelpräparaten. Die Kontrakturen setzten bei MHS- im Vergleich zu MHN-Muskeln bei niedrigeren Konzentrationen ein und waren stärker ausgeprägt. Eine in vitro Diagnostik der MH-Disposition durch einen Kontrakturtest mit Enoximon scheint daher möglich zu sein. Eine Triggerpotenz von Enoximon für die MH läßt sich aus den Ergebnissen nicht beweisen, möglicherweise gefährdet der Einsatz von Enoximon jedoch Patienten mit MH-Veranlagung.

Summary

Purpose: Inhibition of phosphodiesterase III (PDE-III) by enoximone elevates cyclic AMP (cAMP) content and intracellular calcium in human cardiac muscle. An involvement of cAMP in the pathogenesis of malignant hyperthermia (MH) has been suggested, because a higher basal content of cAMP was found in skeletal muscles from MH susceptible (MHS) than in normal (MHN) individuals and swine. In this study the in vitro effects of enoximone on skeletal muscles and the possibility to distinguish MHS from MHN patients were investigated. Methods: Muscle biopsies from 37 patients with clinical suspicion for MH were obtained. The patients were first classified as MHS, MHE (equivocal result) or MHN by the caffeine ha-lothane contracture tests according to the procedure of the European MH Croup (EMHC). MHE-patients and patients with neuromuscular diseases were excluded from the study. Enoximone was added cumulatively every five minutes to surplus muscle specimens to obtain organ bath concentrations of 0.2, 0.4, 0.6, 0.8,1.2 and 1.6 mmol/l. The in vitro effects of enoximone on muscle contractures and twitch were measured. Results: Twelve patients were classified as MHS and 21 as MHN by the EMHC criteria. Enoximone induced contractures in skeletal muscles from all patients. MHS muscles developed contractures at significantly lower bath concentrations of enoximone than MHN muscles. Contractures of MHS compared to MHN muscles were significantly larger at bath concentrations of 0.4, 0.6, 0.8 and 1.2 mmol/l enoximone. No overlap in maximum contractures was seen between MHS and MHN muscles at bath concentrations of 0.6 and 0.8 mmol/l enoximone. Muscle twitch increased in both groups after administration of enoximone. Conclusion: The PDE-III-inhibitor enoximone induces contracture development in skeletal muscles. These contractures were attained at lower concentrations and were larger in MHS compared to MHN muscles. In vitro diagnosis of MH by a contracture test with enoximone appears to be possible. Furthermore, regarding these results a trigger potency for MH by enoximone could not be proved, but the use of enoximone in MHS patients might be dangerous.

Schlüsselwörter:

Maligne Hyperthermie - Halothan - Koffein - Phosphodiesterase - Enoximon

Key words:

Malignant hyperthermia - Halothane - Caffeine -Phosphodiesterase - Enoximone