Zerebrale Metastasierung beim Mammakarzinom

Zusammenfassung

Die Inzidenz von Hirnmetastasen beim Mammakarzinom ist in den letzten Jahren stetig gestiegen. Hirnmetastasen stellen oft den limitierenden Faktor der Erkrankung dar, da das Überleben nach Auftreten einer Hirnmetastasierung meist nur wenige Monate beträgt. Neben der schlechten Prognose kommt es aufgrund kognitiver und neurologischer Defizite zu einer massiven Einschränkung der Lebensqualität. HER2-positive oder triple-negative Karzinome entwickeln häufiger Hirnmetastasen. Untersuchungen zum Thema Hirnmetastasen wurden meist an Kohorten mit unterschiedlichen Primärtumoren durchgeführt. Um die Datenlage bei Patientinnen mit Mammakarzinom zu verbessern, wurde das Register „Brain Metastases in Breast Cancer (BMBC)“ zur Erfassung der deutschen Versorgungsrealität initiiert. Aufgrund der fehlenden spezifischen systemischen Therapieoptionen steht die lokale Therapie der Hirnmetastasen (Operation, stereotaktische Bestrahlung, Ganzhirnbestrahlung) zunächst im Vordergrund. Die lokale Therapie wird durch eine systemische Therapie ergänzt. Die Wahl der systemischen Therapie richtet sich v. a. nach der extrakraniellen Erkrankungssituation, da es derzeit praktisch keine Studiendaten speziell zur systemischen Therapie von Hirnmetastasen gibt. Erst in letzter Zeit werden Substanzen in Studien explizit bei Frauen mit Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms untersucht.

Schlüsselworter

Mammakarzinom - Hirnmetastasen - Strahlentherapie - systemische Therapie

Key words

breast cancer - brain metastasis - radiotherapy - systemic therapy

Einleitung

Die Verbesserung der Behandlungsoptionen von metastasierten Mammakarzinompatientinnen hat zu einem verlängerten Überleben vieler Patientinnen geführt. Bei verbesserter Kontrolle der extrakraniellen Metastasierung entwickeln nunmehr rund 30 % aller metastasierten Patientinnen im Lauf ihrer Erkrankung Hirnmetastasen. Hirnmetastasen verschlechtern für die betroffenen Patientinnen nicht nur die Prognose, sondern sorgen durch die damit verbundenen Symptome wie Krampfanfälle oder sensomotorische Ausfälle auch für eine erhebliche Beeinträchtigung der Lebensqualität. Leider gibt es derzeit wenige Erkenntnisse über die einer zerebralen Metastasierung zugrunde liegenden biologischen Prozesse oder über spezifische Behandlungsansätze. Vor diesem Hintergrund sollen im Folgenden die aktuellen Erkenntnisse zu Epidemiologie, Biologie und Therapie zerebraler Metastasierung beim Mammakarzinom zusammengefasst und neue Entwicklungen in der klinischen Forschung diskutiert werden.

Biologische Grundlagen der zerebralen Metastasierung

Die Entstehung von Fernmetastasen ist ein hoch komplexer Prozess, bei dem die Interaktion zwischen Tumorzellen und Umgebung, wie dem Hirngewebe, eine entscheidende Rolle spielt [1]. Neben einer genetischen Prädisposition von Tumorzellen sind Anpassungsprozesse der Zellen in der neuen Umgebung für die Entstehung von Metastasen entscheidend [2] [3]. Das Verständnis dieser Mechanismen ist von großer Relevanz für die Verbesserung therapeutischer und präventiver Strategien. Ein anderer wichtiger Faktor für die Entstehung und die begrenzte Wirksamkeit von therapeutischen Ansätzen bei zerebralen Metastasen ist die Blut-Hirn-Schranke. Dabei handelt es sich um eine hoch selektive physiologische Barriere zwischen Blutsystem und dem zentralen Nervensystem, die eine Diffusionsbarriere für viele Medikamente darstellt und dadurch die systemische Therapie von Hirnmetastasen erschwert [4] [5] [6].

Epidemiologie und Risikofaktoren

Neben dem Bronchialkarzinom stellt das Mammakarzinom die häufigste Ursache für zerebrale Metastasen dar. Hirnmetastasen dieser beiden Tumorentitäten werden häufiger diagnostiziert als primäre Hirntumoren. In den letzten Jahren ist eine steigende Inzidenz zerebraler Metastasen beobachtet worden, vermutlich aufgrund einer Verbesserung der systemischen Behandlung extrakranieller Metastasen. Mehr Patientinnen erleben nun eine zerebrale Metastasierung, bevor sie an ihren viszeralen Metastasen versterben. Diese klinische Beobachtung reflektiert eine unzureichende Effektivität aktueller Behandlungsansätze in der Kontrolle einer zerebralen Dissemination und Wachstumskontrolle. Darüber hinaus gibt es infolge der Verbesserungen in der Bildgebung mittels MRT als aktuelle Standardmethode vermutlich eine höhere Zahl an diagnostizierten subklinischen Hirnmetastasen.

Als Risikofaktoren für das Auftreten von Hirnmetastasen gelten ein junges Ersterkrankungsalter, HER2-positive oder tripel-negative Tumoren, ein entdifferenziertes Grading und/oder ein positiver Nodalstatus [7]. Bei primären Mammakarzinomen ist die kumulative Inzidenz für Hirnmetastasen über 5 Jahre eher niedrig mit insgesamt 1,7 % und stark abhängig vom Subtyp mit nur rund 0,1 % bei luminal A, 3,3 % bei luminal B, 3,2 % bei luminal-HER2, 3,7 % für HER2 positive und 7,4 % für triple-negative Patientinnen [8]. Nach neoadjuvanter Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom zeigte sich eine Inzidenzrate von Hirnmetastasen als erstem Metastasierungsort von 3 % (mediane Nachbeobachtungszeit 61 Monate) [9]. Auch dann hatten Patientinnen mit einem HER2-positiven oder triple-negativen Primärtumor ein erhöhtes Risiko für Hirnmetastasen trotz der modernen neoadjuvanten Therapiekonzepte. 4 % der HER2-positiven (34/809) und 6 % der triple-negativen Patientinnen (56/1008) entwickelten Hirnmetastasen als ersten Metastasierungsort. Als weitere wesentliche Risikofaktoren für diese Patientengruppe konnten initial große Tumoren (cT3 – 4 vs. cT1 – 2), ein positiver Nodalstatus sowie eine fehlende pathologische Komplettremission nach Chemotherapie identifiziert werden.

Im metastasierten Erkrankungsstadium werden beim HER2-positiven und triple-negativen metastasierten Mammakarzinom Inzidenzen einer zerebralen Metastasierung von bis zu 40 % angegeben [10] [11]. Der Subtyp des Primärtumors hat darüber hinaus Einfluss auf das Verteilungsmuster der Hirnmetastasierung. HER2-positive Tumoren scheinen häufiger in die hintere Schädelgrube (Cerebellum) zu metastasieren [12], wohingegen hormonrezeptorpositive/HER2-negative Tumoren beim leptomeningealen Befall überrepräsentiert sind [13].

Prognose

Die Überlebenszeiten nach dem Auftreten von Hirnmetastasen liegen in der bislang publizierten internationalen Literatur im Median unter einem Jahr; doch gibt es in Abhängigkeit von der Lokalisation und dem Subtyp des Primärtumors Unterschiede. Der Befall der Meningen hat die schlechteste Prognose mit einem medianen Überleben von nur 3 Monaten und einem 1-Jahres-Überleben von 20 % [13]. In der Analyse einer japanischen Kohorte haben Patientinnen mit triple-negativem Primärtumor eine schlechtere Prognose als HER2-positive Patientinnen oder Patientinnen mit HR+/HER2-negativem Primärtumor (medianes Überleben 5 Monate vs. 18 Monate vs. 9 Monate) [14]. Trotz der insgesamt schlechten Prognose gibt es Frauen, die nach Behandlung einer Hirnmetastasierung über Jahre beschwerdefrei bleiben. Patientinnen mit einer asymptomatischen Hirnmetastasierung (z. B. Diagnose als Zufallsbefund im Rahmen eines Studieneinschlusses) haben eine bessere Prognose. Diese Tatsache hat dazu geführt, dass ein Screening auf Hirnmetastasen bzw. sogar eine prophylaktische Bestrahlung des Gehirns in Hochrisikokollektiven diskutiert wurde. Studien zur Beantwortung dieser Fragen fehlen bzw. mussten wegen mangelnder Rekrutierung geschlossen werden. Nationale und internationale Leitlinien raten von einem Screening ab, da der Nutzen einer frühen Erkennung und Behandlung eher fraglich ist [15] [16].

Klinische Ergebnisse aus Deutschland: das BMBC-Register

Die meisten Studien zu Hirnmetastasen wurden an Kohorten mit unterschiedlichen Primärtumoren (Lunge, Brust, Malignes Melanom) durchgeführt. Deren Ergebnisse sind deshalb nicht zwangsläufig auf die Situation von Frauen mit Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms übertragbar. Um Daten für die deutsche Versorgungsrealität zu gewinnen, wurde das Register „Brain Metastases in Breast Cancer (BMBC)“ als Kooperation mit der German Breast Group (GBG), der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie Kommission Mamma (AGO-Mamma) sowie der Kommission Translationale Forschung (AGO-Trafo) ins Leben gerufen. Bis zum Sommer 2018 haben sich 149 deutsche Zentren für diese Studie registriert, und es liegen 2315 Datensätze von Patientinnen vor. Das Register stellt derzeit die größte Kohorte weltweit zu diesem Thema dar. Zusätzlich zur klinischen Datensammlung werden Gewebeproben für translationale Forschungsprojekte gesammelt. Eine erste Auswertung des Registers wurde auf der Basis von 1712 Patientendaten durchgeführt und publiziert [17]. Das mediane Überleben nach der Diagnose von Hirnmetastasen betrug in der Gesamtkohorte 7,4 Monate und unterschied sich ebenfalls in Abhängigkeit vom Subtyp des Primärtumors. Das längste Überleben zeigten Patientinnen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom (Median 11,6 Monate), gefolgt von HR+/HER2-negativem Mammakarzinom (Median 5,9 Monate); das kürzeste Überleben konnte für triple-negative Patientinnen beobachtet werden (Median 4,6 Monate). Die Ein-Jahres-Überlebensrate lag bei 37,7 %. Ein junges Erkrankungsalter der Patientinnen bei Diagnose der Hirnmetastasen, triple-negativer Primärtumor, die Zahl der Hirnmetastasen (≥ 4) und schlechter Allgemeinzustand (ECOG ≥ 2) waren in der multivariaten Analyse mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert. Die insgesamt schlechten Überlebensraten bei Patientinnen mit Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms unterstreichen die Notwendigkeit für die Weiterentwicklung effektiver Behandlungsstrategien für Patientinnen mit dieser Tumorentität.

Lokale Therapie

Da spezifische systemische Therapieoptionen fehlen, steht bei Hirnmetastasen die lokale Therapie im Vordergrund. Dabei spielt die Operation eine wichtige Rolle. Sie dient beispielsweise der akuten Dekompression bei Hirnmetastasen mit raumfordernder Wirkung sowie ggf. der histologischen Sicherung. Zurzeit wird nach Operation in den meisten Fällen nur eine Bestrahlung des Tumorbetts angeraten. Eine nachfolgende Ganzhirnbestrahlung reduziert zwar die Rezidivrate, ohne jedoch die Überlebenszeiten zu verlängern. Außerdem hat die Ganzhirnbestrahlung den Nachteil, mehr neurokognitive Defizite als eine stereotaktische Bestrahlung zu verursachen. Als Alternative zur Operation bei singulären Hirnmetastasen bzw. bei niedriger Zahl an Hirnmetastasen gewinnt die stereotaktische Bestrahlung zunehmend an Bedeutung. Sie kann ebenfalls mit einer Ganzhirnbestrahlung kombiniert werden, die auch dann lediglich die lokale Kontrolle erhöht ohne Einfluss auf das Überleben [18] [19]. Die früher genannte Grenze von maximal 3 Metastasen für eine stereotaktische Bestrahlung gilt heute nicht mehr. Angesichts von Fortschritten in der Bestrahlungstechnik und der Erkenntnis, dass man mit einer Ganzhirnbestrahlung bei einer begrenzten Zahl von Metastasen lediglich das progressionsfreie, nicht aber das Gesamtüberleben verlängern kann [20], wird die Indikation zur stereotaktischen Bestrahlung immer weiter gestellt. Bei stereotaktisch nicht sinnvoll bestrahlbaren Hirnmetastasen ist die Ganzhirnbestrahlung Methode der Wahl. Um die neurokognitiven Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten, wird die Hippocampus sparende Bestrahlung zunehmend als Option bei einer Ganzhirnbestrahlung diskutiert. Bei Rezidiven nach Ganzhirnbestrahlung kann eine erneute stereotaktische Bestrahlung erwogen werden, bei Rezidiven nach stereotaktischer Bestrahlung bzw. Operation kann ebenfalls eine erneute stereotaktische Bestrahlung bzw. Ganzhirnbestrahlung durchgeführt werden. Die aktuellen Empfehlungen der AGO sind in den [Abb. 1], [2] dargestellt.

Abb. 1 Empfehlung der AGO Mamma zur Lokaltherapie bei Oligo-Hirnmetastasen. Je nach Größe, Zahl und Lokalisation Bevorzugung der stereotaktischen Bestrahlung gegenüber der Ganzhirnbestrahlung, die lediglich das progressionsfreie, nicht aber das Gesamtüberleben verlängert. Quelle: Folien aus den Empfehlungen der AGO Mammakarzinom zum Thema ZNS-Metastasen.

Abb. 2 Empfehlung der AGO Mamma zur Lokaltherapie bei multiplen Hirnmetastasen und fehlender Möglichkeit einer stereotaktischen Bestrahlung. Ganzhirnbestrahlung weiterhin Methode der Wahl. Quelle: Folien aus den Empfehlungen der AGO Mammakarzinom zum Thema ZNS-Metastasen

Zur symptomatischen Therapie werden Glukokortikoide sowie Antikonvulsiva eingesetzt. Es ist wichtig, darauf zu achten, bei Patientinnen nach erfolgter Bestrahlung und/oder Operation die Glukokortikoide auszuschleichen, da diese nur kurzfristig für die Dauer eines raumfordernden Ödems mit Symptomen eingesetzt werden sollen. In der Praxis sehen wir viele Frauen, die infolge der langen Gabe von Cortison zusätzlich in ihrer Lebensqualität beeinträchtigt sind (M. Cushing). Die aktuellen Empfehlungen für die systemische und symptomatische Therapie von Hirnmetastasen finden sich in [Abb. 3].

Abb. 3 Empfehlung der AGO Mamma zur systemischen und symptomatischen Therapie von Hirnmetastasen. Aktuelle systemische Therapieschemata abhängig von extrakranieller Metastasierung, Allgemeinzustand und Vortherapien anpassen, ggf. beibehalten. Symptomatische Therapien mit Glukokortikoiden und Antikonvulsiva erwägen. Quelle: Folien aus den Empfehlungen der AGO Mammakarzinom zum Thema ZNS-Metastasen

Beim Befall der Meningen kann bei lokalisiertem Befall ebenfalls eine Bestrahlung diskutiert werden, ansonsten kommt die intrathekale Applikation von Methotrexat infrage. Einzelne Berichte und Fallserien haben bei HER2-positiver Grunderkrankung die intrathekale Trastuzumabgabe beschrieben [21]. Wegen der insgesamt schlechten Prognose der Erkrankung muss die Behandlung individuell mit der Patientin diskutiert werden, und es sollte die Option einer rein symptomatischen Therapie angeboten werden.

Systemische Therapie

Bislang sind keine Substanzen speziell für die Behandlung von Hirnmetastasen solider Tumoren einschließlich eines Mammakarzinoms zugelassen worden. Trotzdem gibt es eine Reihe an kleineren prospektiven, meist nicht randomisierten Studien sowie Fallberichten, die eine Aktivität von unterschiedlichen Substanzen im Gehirn zeigen konnten. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Gabe einer systemischen Therapie nach Diagnose der Hirnmetastasierung mit einer besseren Prognose assoziiert ist (medianes Überleben mit systemischer Therapie 13 vs. 3 Monate ohne systemische Therapie) [22]. In Abhängigkeit vom Allgemeinzustand der Patientin, von einer extrakraniellen Metastasierung und Vortherapien können je nach Subtyp des Primärtumors verschiedene Substanzen ausgewählt werden. In [Abb. 4] findet sich eine beispielhafte Auflistung, die keine Vollständigkeit beansprucht. Nachdem über Jahre hinweg Patientinnen mit Hirnmetastasen aus klinischen Studien ausgeschlossen wurden, gibt es zunehmend Studien, die explizit Frauen mit Hirnmetastasen zulassen bzw. das Auftreten von Hirnmetastasen auswerten. Beim HER2-positiven Mammakarzinom konnte für die duale Blockade mit Pertuzumab und Trastuzumab in der Zulassungsstudie „Cleopatra“ ein verlängertes progressionsfreies Überleben auch für Frauen mit Hirnmetastasen gezeigt werden [23]. In der Zulassungsstudie für T-DM1 „Emilia“ hatten 10 % der Patientinnen stabile und asymptomatische Hirnmetastasen beim Studieneinschluss. Deren Überleben war im T-DM1-Arm deutlich länger als im Capecitabine/Lapatinib-Arm [24]. Darüber hinaus gibt es kleine Fallserien von Patientinnen, bei denen ein Regress von bestehenden Hirnmetastasen durch den Antikörper T-DM1 beschrieben wurde [25]. Der Tyrosinkinasehemmer ONT-380 zeigte in einer Phase-I-Studie mit der Kombination von T-DM1 und ONT-380 bei 57 Patientinnen mit Hirnmetastasen ein gutes Ansprechen [26] und wird derzeit in einer Phase-II-Studie („HER2Climb“) in der Kombination mit Capecitabine und Trastuzumab mit/ohne ONT-380 auch bei Patientinnen mit Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms untersucht. Bei Patientinnen, die nicht Kandidatinnen für eine HER2-gerichtete Therapie waren, wurde in der „BEACON“-Studie mit dem Topoisomerase-I-Inhibitor Etirinotecan Pegol in der Untergruppe der Patientinnen mit Hirnmetastasen (n = 67) ein Überlebensvorteil durch Etirinotecan Pegol im Vergleich zur Behandlung nach Wahl des Prüfarztes gezeigt [27]. In der laufenden Phase-III-Studie „ATTAIN“ werden Patientinnen mit Hirnmetastasen eines Mammakarzinoms mit Etirinotecan Pegol behandelt. Für die Wirksamkeit des VEGF-Antikörpers Bevacizumab gibt es eine Reihe von Hinweisen aus klinischen Fallserien bei Patientinnen mit Mammakarzinom [28] [29] [30]. Auch CDK-4/6-Inhibitoren zeigen eine Effektivität im Gehirn. In einer Phase-II-Studie konnte eine klinische Benefitrate von 17 % bei Patientinnen mit Hirnmetastasen und HR-positivem/HER2-negativem Mammakarzinom durch Abemaciclib beobachtet werden [31]. Auf dem ASCO 2018 wurde in der „OlympiaD“-Studie auch eine Gruppe von Frauen mit BRCA1/2-Mutation und zerebral metastasiertem Mammakarzinom gezeigt, die unter der Therapie mit PARP-Inhibitoren im Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes ein verlängertes progressionsfreies Überleben hatten.

Abb. 4 Verfügbare und in der Entwicklung befindliche Substanzen mit potenziellem Effekt auch auf zerebrale Metastasen.

Schlussfolgerung

Hirnmetastasen bei Patientinnen mit Mammakarzinom stellen derzeit häufig aufgrund schlechter Prognose und Einschränkung der Lebensqualität einen limitierenden Faktor der Behandlung und Erkrankung dar. Fortschritte in Forschung und Therapie werden dringend benötigt. Verschiedene Substanzen als Ansätze einer systemischen Therapie werden derzeit in Studien untersucht.

Conflicts of interest

VM: fees for research, lectures and consultancy work: Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Pfizer, Pierre-Fabre, Novartis, Nektar, Roche, Teva, Janssen-Cilag, Genomic Health.
IW: grant for research, consultancy work, lecture fee: Daiichi-Sankyo, MSD, Pierre Fabre Pharma, Roche, Novartis
EL: none, KR: none, AG: none

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