Akt Rheumatol 2018; 43(06): 456-462
DOI: 10.1055/a-0803-5179
Übersichtsarbeit
© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Das Antiphospholipid-Syndrom – Eine interdisziplinäre Herausforderung

Antiphospholipid Syndrome – An Interdisciplinary Challenge
Katharina Madlener
1  Kerckhoff-Klinik GmbH, Labormedizin und Krankenhaushygiene, Bad Nauheim, Germany
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Dr. Katharina Madlener
Kerckhoff-Klinik GmbH, Labormedizin und Krankenhaushygiene
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Publication Date:
13 December 2018 (online)

 

Zusammenfassung

Das Antiphospholipid-Syndrom (APS) ist eine systemische Autoimmunerkrankung, die durch arterielle und venöse Thrombosen und/oder Schwangerschaftskomplikationen in Form von Spontanaborten und/oder Fehlgeburten definiert ist. Laboranalytisch ist das APS gekennzeichnet durch den Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern oder einem Lupus Antikoagulans. Antiphospholipid-Antikörper repräsentieren eine heterogene Gruppe von Autoantikörpern gerichtet gegen Phospholipid-Protein-Komplexe. Lupus Antikoagulanzien stellen eine gerinnungsaktive Untergruppe dar, in der Antikörper zu einer Verlängerung von phospholipidabhängigen Gerinnungstesten führen. Die Behandlung erfolgt individualisiert und richtet sich nach dem klinischen Verlauf. Nach venösen und arteriellen Ereignissen wird in der Regel eine langfristige orale Antikoagulation durchgeführt, eine Primärprophylaxe erfolgt nicht. Eine Abortprophylaxe erfolgt mit niedermolekularem Heparin in Kombination mit Aspirin.


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Abstract

Antiphospholipid syndrome (APS) is a systemic autoimmune disease defined by venous or arterial thrombosis and/or pregnancy complications in the form of spontaneous abortions and/or recurrent fetal loss. Characteristic laboratory abnormalities in APS include persistently elevated levels of antibodies directed against membrane anionic phospholipids or their associated plasma proteins. Subgroups of these antibodies, called lupus anticoagulants, react with phospholipids in vitro, resulting in a prolongation of clotting time. In general, treatment regimens for APS must be individualised according to the patient's current clinical status and history of thrombotic events. After venous or arterial thrombosis, oral anticoagulation is recommended. Asymptomatic individuals with antiphospholipid antibodies do not require specific treatment. Treatment of pregnant patients with a history of recurrent fetal loss includes low-molecular-weight heparin and aspirin.


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Definition

Im Jahr 1983 wurde erstmals das gemeinsame Auftreten von Thrombosen beziehungsweise von Aborten mit einem Lupus Antikoagulans von Graham Hughes als eigenständiges Krankheitsbild definiert [1].

Das Krankheitsbild wurde zunächst im Zusammenhang mit einer Autoimmunerkrankung, dem systemischen Lupus erythematodes beschrieben. Die Kombination einer Autoimmunerkrankung und einem Antiphospholipid-Syndrom (APS) bezeichnen wir heute als sekundäres Antiphospholipid-Syndrom. Erkrankungen, die typischerweise mit Antiphospholipid-Antikörpern assoziiert sind, werden in [Tab. 1] dargestellt [2]. Findet sich kein Hinweis auf eine Grunderkrankung, besteht ein primäres Antiphospholipid-Syndrom.

Tab. 1 Mit dem Auftreten von Antiphospholipid-Antikörpern assoziierte Erkrankungen (modifiziert nach [2]).

Formenkreis

Grunderkrankung

Rheumatologische Erkrankungen und Kollagenosen

  • Systemischer Lupus erythematodes

  • Sjögren Syndrom

  • Rheumatoide Arthritis

  • Psoriasis Arthropathie

  • Systemische Sklerose

  • Arteriitis temporalis

  • Morbus Behçet

Andere Autoimmunerkrankungen

Immunthrombozytopenie

Infektionen

  • Viren (Hepatitis CMV, HIV)

  • Bakterielle Infektionen (Syphilis)

  • Parasiten (Malaria)

Lymphoproliferative Erkrankungen

Malignes Lymphom

Die erste Definition des Krankheitsbildes erfolgte 1986 durch Harris & Hughes [3]. Im Jahr 1999 erfolgte eine Festlegung von Kriterien, um die Rekrutierung von Patienten mit gesichertem APS für Studien zu vereinheitlichen. Diese „Sapporo-Kriterien“ [4] definieren das APS als eine Erkrankung mit arteriellen/venösen Thrombosen und/oder ungeklärten Spontanaborten und/oder Fehlgeburten bei gleichzeitigem wiederholtem Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern oder eines Lupus Antikoagulans. Die Klassifikation wurde 2006 konkretisiert, die „Sidney-Kriterien“ sind in [Tab. 2] zusammengefasst [5].

Tab. 2 Überarbeitete Kriterien zur Diagnose des APS. Die Diagnose eines APS erfolgt bei Vorliegen mindestens eines klinischen und eines laboranalytischen Kriteriums (modifiziert nach [5]).

Klinische Kriterien

Thrombosen

  • einmalige oder rezidivierend aufgetretene venöse, arterielle oder mikrozirkuläre Thrombosen – unabhängig davon welches Organ oder Gewebe betroffen ist

  • die Thrombose muss durch ein bildgebendes Verfahren und / oder histopathologisch bestätigt werden. Bei histologischem Nachweis sollten relevante Entzündungsreaktionen ausgeschlossen sein

Schwangerschafts-komplikationen

  • sonst ungeklärter Tod eines morphologisch unauffälligen Feten ab der 10. SSW

  • eine oder mehr Geburten vor der 34. SSW aufgrund einer Eklampsie, schweren Präeklampsie oder Plazentainsuffizienz

  • drei oder mehrere ungeklärte, konsekutive Spontanaborte vor der 10. SSW nach Ausschluss einer mütterlichen, anatomisch und hormonell bedingten Ursache bzw. nach Ausschluss einer elterlichen/mütterlichen chromosmal bedingten Ursache

Laboranalytische Kriterien

Nachweis eines Lupus antikoagulans (LA)

  • Nachweis eines LA im Plasma entsprechend der Richtlinien der International Society on Thrombosis and Haemostasis

  • es müssen zwei oder mehrere Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen positiv sein

Nachweis von Antikardiolipin-Antikörper

  • Nachweis von mittel- oder hochtitrigen Anticardiolipin-IgG oder –IgM Antikörpern im Plasma oder Serum (z. B.>40 GPL bzw. MPL, oder>99ste Perzentile) mittels ELISA

  • es müssen zwei oder mehrere Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen positiv sein

Nachweis von anti-ß2GPI -Antikörper

  • Nachweis von mittel- oder hochtitrigen anti-ß2GPI -IgG oder –IgM Antikörper im Plasma oder Serum (>99ste Perzentile) mittels ELISA

  • es müssen 2 oder mehrere Untersuchungen im Abstand von mindestens 12 Wochen positiv sein

SSW-Schwangerschaftswoche, GPL-Einheit für Antiphospholipid-Antikörper der Klasse IgG, MPL- Einheit für Antiphospholipid-Antikörper der Klasse IgM


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Pathogenese und Pathophysiologie

Die zur Bildung von Antiphospholipid-Antikörpern führenden Mechanismen sind im Einzelnen nicht genau bekannt. Auch die Frage, warum Antiphospholipid-Antikörper einen thrombophilen Risikofaktor darstellen, kann nicht eindeutig beantwortet werden. Verschiedene pathophysiologische Mechanismen sind involviert [6] [7] (Übersicht siehe [Abb. 1]).

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Abb. 1 Verschiedene Pathomechanismen , ausgelöst durch die Bindung von Antiphospholipid-Antiköpern, an β2-Glykoprotein I, führen über eine Gerinnungsaktivierung, eine Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten, einer Interaktion von Thrombozyten, Endothelzellen, Deziduazellen und Throphoblasten zu Thrombosen und Schwangerschaftskomplikationen.

Antiphospholipid-Antikörper binden an Phospholipid-Proteinkomplexe auf Zellmembranen. β-2 Glykoprotein I (β2GPI) ist ein solches Protein, das selbst an negativ geladene Moleküle wie die Phospholipide, Cardiolipin und Phosphatidylserin und andere Phospholipide aktivierter Endothelzellen und Thrombozyten bindet [8]. Es fungiert dabei durch eine Inhibition der Kontaktaktivierung als moderater Inhibitor einer Gerinnungsaktivierung [6]. Ein angeborener Mangel allein stellt keinen thrombophilen Risikofaktor dar [9]. Kommt es zu einer Bindung von Antiphospholipid-Antikörpern an β2GPI, resultiert eine Expression von Gewebethromboplastin (engl. tissue factor, TF) [10] und Adhäsionsmolekülen wie E-Selectin. Die Expression von TFPI (engl. tissue factor pathway inhibitor) wird gehemmt [11]. Zusätzlich wurden eine verminderte Protein-C-Aktivität [12] sowie eine Komplementaktivierung nachgewiesen [13]. Durch diese Mechanismen wird so die antithrombotische Oberfläche von Endothelzellen inaktiviert und eine prothrombotische Situation hervorgerufen.

Inkubiert man Thrombozyten mit Antiphospholipid-Antikörpern kann man eine Aktivierung des Glykoprotein IIa/IIIb (GPIIb/IIIa)-Rezeptors nachweisen, der für die Bindung von Fibrinogen an Thrombozyten verantwortlich ist [14]. Eine mögliche Thrombozytenaggregation wird somit unterstützt. Thrombozyten selbst sind vermutlich auch bei der Aktivierung von Endothelzellen durch Antiphospholipid-Antikörper beteiligt [15]. Neutrophile Granulozyten reagieren mit der Freisetzung von NETs (engl. neutrophil extracelluar traps) und Interleukin 8 [16] [17]. Monozyten und die von ihnen abgeschnürten Mikropartikel zeigen bei APS-Patienten hohe Konzentrationen an TF [18].

In der Schwangerschaft kommen weitere Interaktionen der Antiphospholipid-Antikörper hinzu. Eine Komplementaktivierung, die Störung der Endothelzellen und Throphoblasten-Funktion sind beschrieben [19]. Mikrothromben der Planzenta stören die Schwangerschaft und führen zu Aborten.


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Epidemiologie

Die Prävalenz von Antiphospholipid-Antikörpern ist nicht bekannt. Bei gesunden Blutspendern können bis zu 10% Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen werden, der Nachweis eines Lupus Antikoagulans in diesem Kollektiv liegt unter 1% [20]. Der Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern ist in der Regel nicht mit einer klinischen Symptomatik verbunden.

Bei Patienten mit einem systemischen Lupus erythematodes (SLE) können in etwa einem Drittel der Fälle Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen werden. Bei Frauen mit Schwangerschaftskomplikationen und bei Patienten nach einer tiefen Beinvenenthrombose, nach einem Myokardinfarkt oder nach einem Schlaganfall in einem Alter unter 55 Jahren zeigt sich eine Häufigkeit zwischen 5 und 20% [21]. Die Zahlen schwanken in den einzelnen Studien stark. Es besteht eine erhebliche Abhängigkeit vom untersuchten Patientenkollektiv, von den eingesetzten Testsystemen und nur selten wurden Antiphospholipid-Antikörper gemäß der Vorgaben zweimalig bestimmt.

Frauen sind deutlich häufiger betroffen als Männer. Beim sekundären APS liegt das Verhältnis zwischen Frauen und Männern bei 7:1, beim primären APS bei 3,5:1 [22].


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Klinische Manifestationen

In den klinischen Manifestationen eines primären und sekundären APS bestehen keine bedeutenden Unterschiede. Ein APS liegt definitionsgemäß nur vor, wenn venöse oder arterielle Thrombosen oder genau definierte Schwangerschaftskomplikationen mit dem entsprechenden Nachweis von Antikörpern assoziiert sind. Daneben gibt es eine Reihe von assoziierten Krankheitsbildern, die nicht in den Kriterienkatalog aufgenommen wurden ([Tab. 3], [6]). Besonders häufig sind Thromboyztopenien, eine Livedo reticularis und strukturelle Herzerkrankungen.

Tab. 3 Häufige, mit dem Auftreten von Antiphospholipid-Antikörpern assoziierte Krankheitsbilder, die nicht in den Kriterien-Katalog zur Diagnose eines Antiphospholipid-Syndroms aufgenommen wurden (nach [6]).

Hämatologische Manifestationen

  • Thrombozytopenie

  • Hämolytische Anämie

Nephrologische Manifestationen

  • Niereninfarkt

  • Niereninsuffizienz

  • Hämaturie

  • Nephrotisches Syndrom

  • Proteinurie

Kardiologische Manifestationen

  • Auflagerungen und Ulzerationen an Aorten- und Mitralklappe

  • fibrotisch-kalzifizierender Umbau an Aorten- und Mitralklappe

Dermatologische Manifestationen

  • Livedo reticularis

  • Livedo racemosa

  • Sneddon Syndrom

Neurologische Manifestationen

  • Transiente zerebrale Ischämie

  • Migräne

  • Vaskuläre Demenz

  • Amaurosis fugax

  • Sneddon Syndrom

Gynäkologische Manifestationen

  • HELLP-Syndrom

  • Präeklampsie

  • Oligohydramnie

Venöse Thrombosen

Die tiefe Beinvenenthrombose ist die häufigste klinische Manifestation, die bei etwa 30–40% der Patienten mit einem APS nachgewiesen werden kann [23]. Die Rate an konsekutiven Lungenembolien ist hoch und liegt bei fast 50%. Seltener findet man oberflächliche Thrombophlebitiden. Thrombosen von Mesenterialvenen oder Augenvenen im Zusammenhang mit einem APS sind beschrieben, aber selten.


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Arterielle Gefäßverschlüsse

Typisch sind transitorisch ischämische Attacken (TIA) und Schlaganfälle bei Patienten, die jünger als 55 Jahre sind [24].


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Schwangerschaftskomplikationen

Frauen mit Antiphospholipid-Antikörpern erleiden besonders häufig Aborte nach der 10. Schwangerschaftswoche. Dies unterscheidet sie von anderen Frauen, bei denen Spontanaborte oft früher auftreten. Unbehandelt haben Frauen mit rezidivierenden Aborten und Antiphospholipid-Antikörpern ein bis zu 90%-iges Risiko eines erneuten Abortes [25].


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Catasthrophic Antiphospholipid Syndrom (CAPS)

Eine besonders schwere und sehr seltene Verlaufsform des APS stellt das „Catasthrophic Antiphospholipid Syndrom“ dar. Bei dieser Erkrankung kann die Thrombose- und Blutungsneigung trotz Therapie innerhalb kurzer Zeit zum Tode führen. Definiert ist das CAPS durch thromboembolische Komplikationen in drei oder mehr Organsystemen. Besonders oft sind Nieren, Lunge und das zentrale Nervensystem betroffen. Anders als beim „klassischen“ APS, finden sich Thromben nicht in den großen, sondern in sehr vielen kleinen Gefäßen. Diese Gefäßverschlüsse treten innerhalb sehr kurzer Zeit, meist innerhalb einer Woche auf. Als Ursache wird ein „Thrombin-Sturm“ verantwortlich gemacht. Differenzialdiagnostisch ist die Erkrankung schwer von anderen mikroangiopathischen Erkrankungen, wie einer thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) oder einem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS), abzugrenzen [26].


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Thrombozytopenie

Bei 20–30% der Patienten mit APS findet man eine chronische, milde Thrombozytopenie. Meist liegt eine klinisch asymptomatische Thrombozytopenie mit Werten zwischen 50 000–150 000 /µl vor. Nur sehr selten zeigt sich eine ausgeprägte Thrombozytopenie mit Werten unter 20 000 /µl [6].


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Livedo reticularis

Die Livedo reticularis ist eine netz- oder fleckförmige Rötung am Körperstamm und den Extremitäten. Mit 20–30% [6] sind v. a. Patienten mit einem sekundären APS häufig betroffen.

Bisher liegen keine prospektiven Studien vor, die ein erhöhtes Thromboserisiko bei Personen mit Livedo reticularis belegen[22]. Eine Besonderheit stellt das sehr seltene Sneddon Syndrom dar, das mit einer Livedo reticularis und rezidivierenden Schlaganfällen bei jungen Patienten einhergeht.


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Strukturelle Herzerkrankungen

Auch Herzerkrankungen sind beim APS beschrieben . Neben Myokardinfarkten, die ähnlich wie TIAs und zerebrale Schlaganfälle in jungen Jahren auftreten können, sind strukturelle Herzklappenveränderungen (Läsionen, Stenosen und Insuffizienz) vor allem an Mitralklappen und Aortenklappen beschrieben [27].

Häufige Krankheitsbilder sind in [Tab. 3] zusammengefasst.


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Labor-Diagnostik

Ein ungezieltes Screening wird wegen der niedrigen Spezifität nicht empfohlen. Die Antiphospholipid-Antikörper-Diagnostik sollte bei Patienten mit folgenden Erkrankungen durchgeführt werden:

  • Verdacht einer Thrombophilie (Thrombosen in jungem Alter, rezidivierende Ereignisse, ungewöhnliche Lokalisation)

  • unklare rezidivierende Aborte

  • Schwangerschaftskomplikationen (Frühgeburt, Prä-/Eklampsie, HELLP-Syndrom)

  • arterielle Thrombosen ohne Nachweis arteriosklerotischer Veränderungen

  • Autoimmunerkrankungen mit Gefäßbeteiligung

  • Unklare Verlängerungen einer aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (APTT) und/oder unklare Erniedrigung des Quick-Werts und/oder gleichzeitiger Erniedrigung von mehreren Einzelfaktoren

  • Diagnostik und Klassifikation eines systemischen Lupus erythematodes (SLE)

Der Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern sollte aufgrund der Heterogenität der Antikörper mittels Kombination verschiedener Testsysteme erfolgen. Es sollen mindestens 2 verschiedene funktionelle Teste (z. B. eine Lupus-sensitive APTT und die diluted Russel’s viper venom time (dRVVT) zum Nachweis eines Lupus Antikoagulans mit 2 immunologischen Testverfahren verwendet werden [5].

Lupus Antikoagulans

Conley und Hartmann beschrieben 1952 als erste eine Verlängerung der APTT bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes [28]. Die Bezeichnung Lupus Antikoagulans (LA) entstand aus der Bezeichnung der Grunderkrankung, dem Lupus erythematodes, und der nachgewiesenen antikoagulatorischen Aktivität in vitro.

Die funktionellen Testverfahren beruhen darauf, dass der Anteil an Phospholipiden zur limitierenden Größe wird. Die Lupus Antikoagulanzien aus der Probe konkurrieren mit den Gerinnungsfaktoren um die Bindungsstellen auf den Phospholipiden. Die Folge ist eine Verlängerung der Gerinnungszeiten. Ist die Gerinnungszeit normal, kann ein LA ausgeschlossen werden und der diagnostische Pfad endet. Ist die Gerinnungszeit verlängert, muss ein angeborener oder erworbener Faktorenmangel ausgeschlossen und die Phospholipidabhängigkeit nachgewiesen werden. Hierzu wird die Untersuchungsprobe mit Normalplasma bzw. Phospholipiden versetzt. Bei Vorliegen von Lupus Antikoagulanzien kommt es nach Zugabe von Phospholipiden zu einer signifikanten Verkürzung der Gerinnungszeit, bei einem Einzelfaktorenmangel ist dies nicht der Fall. Hier verkürzt sich die Gerinnungszeit nur nach Zugabe von Normalplasma.


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Immunologische Nachweisverfahren zum Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern

Zum sicheren Nachweis sollten 2 ELISA-Verfahren miteinander kombiniert werden. Da die im Test eingesetzten Phospholipide z. T. über gemeinsame oder sehr ähnliche Antigenstrukturen verfügen, besteht eine hohe Kreuzreaktivität. Eine eindeutige Korrelation zwischen unterschiedlichen Antikörpersubtypen und klinischen Manifestationsformen besteht nicht.

Üblich sind der Nachweis von Anticardiolipin-Antikörpern und der Nachweis von anti-β2-Glykoprotein-I-Antikörpern [29]. Die kommerziell erhältlichen Testsysteme unterscheiden sich zum Teil deutlich, Inter- und Intraassay-Varianz der Testverfahren sind hoch. Die Standardisierung wird durch das Fehlen von Referenzmaterialien erschwert.

Inzwischen werden bestimmte Anforderungen an die Präanalytik und Analytik gestellt [29]. Zu nennen sind u. a. die Verwendung von Serum für die immunologische Diagnostik, die Verwendung von plättchenarmem Zitratplasma für die Lupus-antikoagulans-Diagnostik, das Mitführen von Standardkurven, die Kontrolle von Herstellervorgaben durch eigene Kontrollen. Als Antigene sollen Cardiolipin mit dem Kofaktor β2GPI eingesetzt werden, beim Nachweis von anti-β2GPI-Antikörpern ist sicherzustellen, dass die klinisch relevanten Epitope für eine Bindung der Antikörper freiliegen.

Alle immunologischen und funktionellen Testverfahren sollten nach mindestens 12 Wochen kontrolliert und bestätigt werden, um eine Infekt-assoziierte Erhöhung von Antiphospholid-Antikörpern sicher ausschließen zu können.


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Bewertung der Laboranalysen

Die einzelnen Testverfahren müssen sorgfältig interpretiert werden. Falsch positive Ergebnisse z. B. durch direkte orale Antikoagulanzien müssen bei LA-Tests sicher ausgeschlossen werden. Ebenso müssen Kreuzreaktivitäten z. B. durch hohe Rheumafaktoren, Hämolyse, Ikterus und andere Störfaktoren bei immunologischen Testverfahren sicher ausgeschlossen werden.

Die Bestimmung eines vollständigen Antiphospholipid-Antikörper-Pofils, also die Bestimmung von LA, Anticardiolipin-Antikörpern und anti-ß2GPI-Antikörpern scheint sinnvoll, da so eine gewisse Einschätzung des klinischen Risikos ermöglicht wird, auch wenn Score-Systeme fehlen und wegen der Heterogenität sowohl der Antikörper als auch der Testverfahren schwierig sind (Übersicht bei [6]).

Hohes Risiko für klinische Komplikationen

Ein hohes Risiko besteht beim Nachweis eines funktionell aktiven Lupus Antikoagulans. Dieser ist meistens mit einem mittel bis hohen Anticardiolipin- und/oder anti-β2GPI-Antikörpertiter der Klasse IgG oder seltener der Klasse IgM verbunden.


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Mittleres Risiko für klinische Komplikationen

Von einem mittleren Risiko wird ausgegangen wenn kein Lupus Antikoagulans vorliegt, aber ein mittel bis hoher Anticardiolipin- und/oder anti-β2GPI-Antikörpertiter der Klasse IgG oder IgM nachgewiesen wird.


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Niedriges Risiko für klinische Komplikationen

Ein niedriges Risiko besteht, wenn kein Lupus Antikoagulans vorliegt und nur niedrige Anticardiolipin- und/oder anti-β2GPI-Antikörpertiter der Klasse IgG oder IgM nachgewiesen werden.


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Therapie

Das therapeutische Vorgehen richtet sich nicht allein nach der Laborkonstellation, sondern hängt maßgeblich von der der klinischen Symptomatik ab.

Primärprophylaxe

Werden bei einem Patienten ohne entsprechende klinische Manifestationen Antiphospholipid-Antikörper nachgewiesen, ist keine Primärprophylaxe erforderlich. Eine zusätzlich, aus anderem Grund bestehende, Thromboseneigung sollte ausgeschlossen werden. Ebenso sollten die klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren, wie arterielle Hypertonie, Hypercholesterinämie oder Diabetes mellitus konsequent behandelt werden [6] [25].

Ob bei Patienten mit einem laboranalytisch hohen kalkuliertem Risiko, z. B. hohen Antikörpertitern, doch primärprophylaktisch behandelt werden sollte, wird kontrovers diskutiert. Eine therapeutische Option stellt hier Aspirin (Acetylsaliclysäure, ASS) dar [30]. Die Gabe von Hydroxychloroquin bei Patienten mit einem SLE ist beschrieben und wirkt thromboprotektiv [31] [32] [33]. Die Wirksamkeit einer solchen Primärprophylaxe für Patienten mit einem primären Antiphospholipid-Syndrom ist nicht belegt.


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Sekundärprophylaxe nach venösen Thrombosen

Nach einem venösen thrombotischen Ereignis wird eine langfristige orale Antikoagulation mit einem Ziel-INR zwischen 2 und 3 empfohlen. Ein höherer INR-Zielbereich hat in 2 Studien keine Überlegenheit zeigen können [33] [34]. Allerdings gilt der INR-Bereich von 2–3 nur unter der Voraussetzung, dass die vorhandenen Antiphospholipid-Antikörper nicht mit der INR-Bestimmung interferieren. Dies kann z. B. bei Nutzung von kleinen INR-Geräten der Fall sein, die in Praxen oder auch von Patienten zur Selbstbestimmung des INR’s genutzt werden [35].

Die Antikoagulation sollte dauerhaft bei APS-Patienten mit persistierenden Anitiphospholipid-Antikörpern erfolgen, da diese ein sehr hohes Rezidivrisiko haben [36]. Unklar ist, wie lange eine Antikoagulation erfolgen muss, wenn die Thrombose in einer typischen Risikosituation, wie z. B. einer Operation ausgelöst wurde. Unklar ist ebenso, ob eine Antikoagulation beendet werden kann, wenn es zu einer stabilen Remission der Antikörper kommt. Die Antikoagulation sollte in diesen Fällen mindestens solange fortgesetzt werden, bis die Antiphospholipid-Antikörper an 2 Untersuchungsterminen im Abstand von je 3 Monaten nicht mehr nachweisbar sind. Eine Beendigung der Therapie mit den sich ergebenden Vor- und Nachteilen sollte mit den betroffenen Patienten besprochen werden.

Ob direkte orale Antikoagulanzien bei Patienten mit einem APS eingesetzt werden können, kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht beurteilt werden. Derzeit liegen neben Fallberichten nur wenig prospektive Daten vor. Eine Studie mit Rivaroxaban wurde aus Sicherheitsgründen vorzeitig beendet [37], da sich in der Rivaroxaban-Gruppe eine deutlich höhere Rate von arteriellen Ereignissen zeigte. Eine weitere Studie mit Apixaban läuft aktuell noch [38].


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Sekundärprophylaxe nach arteriellen Thrombosen

Große Studien, die eine evidenzbasierte Empfehlung zur Sekundärprophylaxe nach arteriellen Ereignissen begründen könnten, fehlen. In der Regel wird, wie nach einer venösen Thrombose, eine langfristige, orale Antikoagulation empfohlen [39] [40]. Diese kann mit der Gabe von ASS kombiniert werden. Die duale antithrombotische Therapie wird oft dann gewählt, wenn es unter Therapie zu einem Rezidivereignis gekommen ist. Eine Monotherapie mit ASS stellt bei älteren Patienten nach einem Schlaganfall, bei denen nur niedrigtitrige Antikörper nachgewiesen wurden, eine Alternative dar [41] [42]. Wird die orale Antikoagulation nach stabiler Remission der Antikörper beendet, sollte eine antiaggregatorische Sekundärprophylaxe mit ASS begonnen werden.


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Prophylaxe bei APS in der Schwangerschaft

Die Abortneigung bei Schwangeren mit einem APS kann durch die Kombination einer antikoagulatorischen mit einer antiaggregatorischen Therapie signifikant gesenkt werden [25]. Die antiaggregatorische Therapie mit ASS kann mit Nachweis der Schwangerschaft oder nach rezidivierenden Aborten bereits bei Planung einer erneuten Schwangerschaft begonnen werden. Unmittelbar nach Feststellen der Schwangerschaft sollte die Prophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin im mittleren bis hohen Prophylaxe-Bereich verabreicht werden. Die Heparinprophylaxe sollte bis zur sechsten Woche post partum fortgesetzt werden.


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Weitere Behandlungsoptionen

Eine Reihe von weiteren Behandlungsoptionen sind in besonders kritischen klinischen Situationen untersucht worden. Hochdosierte Glukokortikoide (250–1000 mg Methylprednisolon für 3 Tage), wie sie als first-line Therapie bei einer schweren Immunthrombozytopenie empfohlen wird, ist auch bei einem CAPS eine Therapieoption. Zusätzlich oder alternativ kann ein Therapieversuch mit einer hochdosierten IgG Gabe (1–2 g/kg Körpergewicht über 3–5 Tage) unternommen werden. Ebenso kann eine Plasmapherese erfolgen, die v. a. bei mikroangiopathischen Nephropathien eingesetzt wird.

Andere Ansätze werden in Tierversuchen geprüft oder im Rahmen von Case-Reports oder kleinen Fallkontrollstudien veröffentlicht (Übersicht bei [6]). Genannt seien hier die Hemmung von B-Zellen durch Rituximab [43] oder der Einsatz von Eculizumab bei Patienten mit Antiphospholipid-induzierter Nephropatie oder einem CAPS [44] [45].


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Zusammenfassung

Das Antiphospholipid-Syndrom stellt für Kliniker und Labormediziner eine große Herausforderung dar. Die klinischen Symptome sind vielfältig und z. T. unspezifisch. Auch wenn die Diagnose APS immer einen Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern erfordert, muss im Umkehrschluss nicht jeder Nachweis von Antiphospholipid-Antikörpern eine Therapie nach sich ziehen. Untersuchungen belegen eine hohe Rate von Fehlinterpretationen bei der Diagnosestellung APS.

Nach thrombotischen Komplikationen wird eine deutlich längerfristige orale Antikoagulation im Vergleich zu Patienten ohne APS durchgeführt, da ein höheres Rezidivrisiko besteht. Frauen mit rezidivierenden Aborten haben unter einer Prophylaxe mit ASS und niedermolekularem Heparin ein geringeres Abortrisiko.

Auch wenn aktuell eine gerinnungshemmende Therapie im Mittelpunkt steht, werden genauere Kenntnisse der Pathomechanismen zu einem erweiterten Spektrum der Therapieoptionen führen.


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Interessenkonflikt

Die Autorin hat als Beraterin und Referentin Honorare von folgenden Firmen erhalten: Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo, Pfizer, Werfen



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Abb. 1 Verschiedene Pathomechanismen , ausgelöst durch die Bindung von Antiphospholipid-Antiköpern, an β2-Glykoprotein I, führen über eine Gerinnungsaktivierung, eine Aktivierung von neutrophilen Granulozyten und Monozyten, einer Interaktion von Thrombozyten, Endothelzellen, Deziduazellen und Throphoblasten zu Thrombosen und Schwangerschaftskomplikationen.