Prävention des Zervixkarzinoms. Leitlinie der DGGG und DKG (S3-Level, AWMF-Register-Nummer 015/027OL, Dezember 2017) – Teil 1 mit Einführung, Screening und Pathologie von zervikalen Dysplasien

Zusammenfassung

Ziele Seit 1971 erfolgt in Deutschland die jährliche, opportunistische Früherkennungsuntersuchung des Zervixkarzinoms. Durch die Etablierung dieser S3-Leitlinie wird zum einen eine wichtige Forderung des Nationalen Krebsplans zum Zervixkarzinom-Screening erfüllt. Zum anderen kann die S3-Leitlinie wesentliche Informationen und Hilfestellungen für das geplante organisierte Zervixkarzinomscreening in Deutschland geben.

Methoden Mit finanzieller Unterstützung durch die Deutsche Krebshilfe wurden durch 21 Fachgesellschaften evidenzbasierte Statements und Empfehlungen (GRADE-System) zu Screening, Management und Behandlung von Zervixkarzinom-Vorstufen erarbeitet. Zwei unabhängige wissenschaftliche Institute haben systematische Reviews für diese Leitlinie erarbeitet.

Empfehlungen Der erste Teil dieser Kurzzusammenfassung behandelt pathologische Grundlagen und Fragen zum Screening. Ähnliche wie in früheren Reviews konnte auch die Metaanalyse durch Kleijnen Systematic Reviews einen besseren Schutz vor einem invasiven Zervixkarzinom durch ein HPV-basiertes Screening im Vergleich zur Zytologie zeigen. Daher empfiehlt die Leitliniengruppe – entsprechend den Richtlinien des Gemeinsamen Bundesauschusses (G-BA) – ein HPV-basiertes Screening mit Intervallen von mind. 3 Jahren für Frauen ab 35 Jahren. Ein Co-Testing kann ebenfalls durchgeführt werden. Frauen zwischen 20 und 35 sollten ein zytologisches Screening alle 2 Jahre erhalten.

Schlüsselwörter

Zervixkarzinom - zervikale intraepitheliale Neoplasie (CIN) - zervikale Präkanzerosen - HPV

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm Onkologie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF), Deutschen Krebsgesellschaft e. V. (DKG) und Deutschen Krebshilfe (DKH).

Informationen dazu am Ende des Artikels.

Zitationsformat

Prevention of Cervical Cancer. Guideline of the DGGG and the DKG (S3 Level, AWMF Register Number 015/027OL, December 2017) – Part 1 with Introduction, Screening and the Pathology of Cervical Dysplasia. Geburtsh Frauenheilk 2019; 79: 148–159

Leitliniendokumente

Die vollständige Langversion mit einer Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren und eine Kurzversion kann auf der Homepage der AWMF eingesehen werden: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-027OL.html oder www.leitlinienprogramm-onkologie.de

Leitliniengruppe

Federführende Fachgesellschaft bei der Leitlinienerstellung ist die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG, Mandatsträger Univ.-Prof. Dr. Peter Hillemanns, Hannover). Herausgeber der Leitlinie ist das Onkologische Leitlinienprogramm. Jede beteiligte Fachgesellschaft hat einen Mandatsträger benannt, der schriftlich vom jeweiligen Vorstand bestätigt wurde. In [Tab. 1] sind die an der Leitlinienerstellung beteiligten Fachgesellschaften und andere Organisationen sowie deren mandatierte Vertreter aufgeführt. Stimmberechtigt in den Abstimmungsprozessen (Konsensusverfahren) waren nur die von den teilnehmenden Fachgesellschaften und Organisationen benannten Mandatsträger nach Offenlegung und Ausschluss von Interessenkonflikten. Die Leitlinie wurde unter direkter Beteiligung einer Patientenvertreterin erstellt. Frau Marion Gebhardt (Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.) war von Beginn an in die Erstellung der Leitlinie eingebunden und nahm mit eigenem Stimmrecht an den Konsensuskonferenzen teil.

Tab. 1 Beteiligte Fachgesellschaften und andere Organisationen.

beteiligte Fachgesellschaften und Organisationen	Mandatsträger
*  AG-CPC, AZÄD, BVF und DGZ traten am 12.05.2014 von der Mitarbeit an der Leitlinie zurück. Nach den konstruktiven Diskussionen in der Ad-hoc-Kommission ist der BVF der Leitliniengruppe am 04.09.2017 wieder beigetreten. **  Die internationalen Fachgesellschaften nahmen ohne Stimmrecht im Konsensusprozess teil. ***  Die ESGO hat zwar einen Mandatsträger und einen Stellvertreter benannt, diese haben sich jedoch nicht an der Leitlinienarbeit beteiligt.
Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)	Christian Dannecker
Deutsche Gesellschaft für Epidemiologie (DGEpi)	Stefanie Klug
Deutsche Gesellschaft für Virologie e. V. (GfV)	Thomas Iftner
Deutsche Gesellschaft für Pathologie e. V. (DGP)	Thomas Löning Lars Horn (Stellvertreter) Dietmar Schmidt (Stellvertreter)
Deutsche STI-Gesellschaft e. V. (DSTIG)	Hans Ikenberg
Deutsche Gesellschaft für Zytologie (DGZ)*	Heinrich Neumann (bis 14.08.2013) Volker Schneider (bis 12.05.2014)
Deutsche Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie e. V. (GMDS)	Uwe Siebert Willi Sauerbrei (Stellvertreter)
Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie der DKG, AGO	Matthias Beckmann
Frauenselbsthilfe nach Krebs e. V.	Marion Gebhardt Heidemarie Haase (Stellvertreterin)
Berufsverband der Frauenärzte e. V., BVF*	Manfred Steiner Ulrich Freitag (Stellvertreter)
Arbeitsgemeinschaft Leitender Ärztinnen und Ärzte in der Frauenheilkunde und Geburtshilfe e. V. (BLFG)	Michael Friedrich
Berufsverband zytologisch tätiger Ärzte in Deutschland e. V. (AZÄD)*	Klaus Neis Bodo Jordan (Stellvertreter)
Arbeitsgemeinschaft Zervixpathologie und Kolposkopie der DGGG*	Wolfgang Kühn Michael Menton (Stellvertreter)
Arbeitsgemeinschaft Prävention und integrative Onkologie (PRIO), DKG Sektion B	Karsten Münstedt
HPV-Management-Forum (Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie PEG e. V.)	Achim Schneider Andreas Kaufmann (Stellvertreter)
Studiengruppe Kolposkopie e. V.	K. Ulrich Petry
Arbeitsgemeinschaft für Infektionen und Infektionsimmunologie der DGGG (AGII)	Axel P. A. Schäfer
DKFZ	Magnus von Knebel-Doeberitz (bis 25.06.2013) Michael Pawlita
internationale Organisationen
Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie und Brustgesundheit (AGO) der (SGGG)**	Mathias Fehr
Arbeitsgemeinschaft für gynäkologische Onkologie (AGO) der (OEGGG)**	Christoph Grimm Olaf Reich (Stellvertreter)
European Society of Gynaecological Oncology (ESGO)***	Rainer Kimmig Martin Heubner (Stellvertreter)

II  Leitlinienverwendung

Fragen und Ziele

Durch die Etablierung dieser S3-Leitlinie wird zum einen eine wichtige Forderung des Nationalen Krebsplans zum Zervixkarzinom-Screening erfüllt. Zum anderen kann die S3-Leitlinie wesentliche Informationen und Hilfestellungen für das geplante organisierte Zervixkarzinomscreening in Deutschlang geben.

Die Ziele der alten S2k-Leitlinie „Prävention, Diagnostik und Therapie der HPV-Infektion und präinvasiver Läsionen des weiblichen Genitale“ werden fokussiert auf den Gebärmutterhals. Leitlinien-Empfehlungen zur primären Prävention werden aus der aktualisierten S3-Leitlinie zur HPV-Impfung übernommen, allerdings ergänzt bezüglich der Auswirkungen, die eine HPV-Impfung auf das Screening haben kann. Die 2014 fertig gestellte S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Zervixkarzinoms umfasst alle Aspekte des invasiven Zervixkarzinoms.

Versorgungsbereich

Diese S3-Leitlinie zur Prävention des Zervixkarzinoms legt die Aspekte zur Prävention des Zervixkarzinoms und zu Diagnostik, Therapie und Nachsorge bis einschließlich der hochgradigen präinvasiven Läsionen dar. Wesentliche Ziele der Leitlinie sind die Analyse der vorhandenen Daten nach Optimierung der Krebsfrüherkennung des Zervixkarzinoms hinsichtlich der Testverfahren, der Organisationsstruktur, des Abklärungsalgorithmus, der Therapie und die Klärung der Frage, wie die Vorsorgeverweigererinnen zur Teilnahme stimuliert werden können. Daneben gilt es, die Auswirkung der HPV-Impfung auf die Krebsfrüherkennungsstrategie zu untersuchen.

Patienten/innenzielgruppe

Diese S3-Leitlinie richtet sich an alle Frauen ab einem Alter von 20 Jahren.

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an alle Ärzte und Angehörigen von Berufsgruppen, die mit der Früherkennung des Zervixkarzinoms befasst sind, vor allem an Gynäkologen, Pathologen bzw. Zytologen, sowie alle Mitarbeiter von Dysplasiesprechstunden und -zentren.

Weitere Adressaten sind:

• medizinisch-wissenschaftliche Fachgesellschaften und Berufsverbände, die mit der Früherkennung des Zervixkarzinoms befasst sind,

• Interessenvertretungen von Frauen (Frauengesundheitsorganisationen, Patienten- und Selbsthilfeorganisationen),

• Qualitätssicherungseinrichtungen und -projekte auf Bundes- und Länderebene,

• gesundheitspolitische Einrichtungen und Entscheidungsträger auf Bundes- und Länderebene,

• Kostenträger,

• die Öffentlichkeit zur Information über gute medizinische Vorgehensweise.

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer vom 31.12.2017 bis 31.12.2020. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt. Der Bedarf zur Aktualisierung der Leitlinie ergibt sich zudem aus der Existenz neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse und der Weiterentwicklung in der Leitlinien-Methodik. Zudem ist in regelmäßigen Abständen eine redaktionelle und inhaltliche Prüfung und Überarbeitung der Kernaussagen und Empfehlungen der Leitlinie erforderlich.

III  Leitlinienmethodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische evidenzrecherchebasierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren. Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S3.

Evidenzgraduierung

Zur Graduierung der identifizierten Studien wurde in dieser Leitlinie das von der GRADE Working Group [1] (www.gradeworkinggroup.org) entwickelte System (GRADE = Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) angewendet ([Tab. 2]).

Tab. 2 Schema der Evidenzgraduierung nach GRADE.

GRADE	Beschreibung	Symbol
hohe Qualität	Wir sind uns sehr sicher, dass der wahre Effekt nah an der Schätzung liegt. „We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect.“	⊕⊕⊕⊕
moderate Qualität	Wir sind uns relativ sicher mit der Abschätzung des Effekts: Der wahre Effekt liegt wahrscheinlich nah an der Schätzung, allerdings besteht auch die Möglichkeit eines substanziellen Unterschieds. „We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different.“	⊕⊕⊕⊖
niedrige Qualität	Unser Vertrauen in den Effektschätzer ist eingeschränkt: Der wahre Effekt könnte sich substanziell vom Effektschätzer unterscheiden. „Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect.“	⊕⊕⊖⊖
sehr niedrige Qualität	Wir haben nur sehr geringes Vertrauen in den Effektschätzer: Der wahre Effekt unterscheidet sich wahrscheinlich substanziell vom Effektschätzer. „We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect.“	⊕⊖⊖⊖

Empfehlungsgraduierung

Die Methodik des Leitlinienprogramms Onkologie sieht eine Vergabe von Empfehlungsgraden durch die Leitlinienautoren im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens vor. Dementsprechend wurden strukturierte Konsensuskonferenzen durchgeführt [2] (Details im Leitlinienreport). Im Rahmen dieser Prozesse wurden die Empfehlungen von den stimmberechtigten Mandatsträgern formal abgestimmt.

In der Leitlinie werden zu allen evidenzbasierten Statements und Empfehlungen Angaben zur Evidenzgraduierung der zugrunde liegenden Studien sowie bei Empfehlungen zusätzlich die Stärke der Empfehlung (Empfehlungsgrad) ausgewiesen. Hinsichtlich der Stärke der Empfehlung werden in dieser Leitlinie entsprechend dem AWMF-Regelwerk [2] 3 Empfehlungsgrade unterschieden, die sich auch in der Formulierung der Empfehlungen jeweils widerspiegeln ([Tab. 3]).

Tab. 3 Schema der Empfehlungsgraduierung.

Empfehlungsgrad	Beschreibung	Ausdrucksweise
A	starke Empfehlung	soll
B	Empfehlung	sollte
0	Empfehlung offen	kann

Die Entscheidungskriterien für die Festlegung der Empfehlungsgrade werden im Leitlinienreport zu dieser Leitlinie erläutert.

Statements

Als Statements werden Darlegungen oder Erläuterungen von spezifischen Sachverhalten oder Fragestellungen ohne unmittelbare Handlungsaufforderung bezeichnet. Sie werden entsprechend der Vorgehensweise bei den Empfehlungen im Rahmen eines formalen Konsensusverfahrens verabschiedet und können entweder auf Studienergebnissen oder auf Expertenmeinungen beruhen ([Tab. 4] Konsensstärke).

Tab. 4 Konsensstärke.

Konsensstärke	prozentuale Zustimmung
starker Konsens	> 95% der Stimmberechtigten
Konsens	> 75 – 95% der Stimmberechtigten
mehrheitliche Zustimmung	> 50 – 75% der Stimmberechtigten
Dissens	< 50% der Stimmberechtigten

Expertenkonsens (EK)

Statements/Empfehlungen, für die eine Bearbeitung auf der Grundlage von Expertenkonsens der Leitliniengruppe beschlossen wurde, sind als Expertenkonsens ausgewiesen. Für die Graduierung der Expertenkonsense wurden keine Symbole bzw. Buchstaben verwendet, die Stärke des Konsenspunktes ergibt sich aus der verwendeten Formulierung (soll/sollte/kann) entsprechend der Abstufung in [Tab. 3].

IV  Leitlinie

1  Pathologische, zytologische und virologische Grundlagen

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
3.1.	Die bisherige zytologische Klassifikation (München II) soll auf die neue Münchner Nomenklatur III umgestellt werden ohne die darin enthaltenen Empfehlungen.	EK
1.2.	Es soll weiterhin die klassische 3-stufige Einteilung in CIN 1, CIN 2 und CIN 3 verwendet werden. Die 2-stufige Einteilung nach WHO (LSIL/HSIL) soll entsprechend in Parenthese oder Kommentar hinzugefügt werden.	EK
1.3.	Die p16-Immunhistochemie sollte nur zur differenzialdiagnostischen Abgrenzung gegenüber reaktiven und regenerativen zervikalen Veränderungen eingesetzt werden, die eine intraepitheliale Neoplasie vortäuschen.	EK

2  Epidemiologie

Das Zervixkarzinom stellt weltweit die dritthäufigste Tumorerkrankung bei Frauen dar. Die Inzidenz- und Mortalitätsraten variieren erheblich. Vor allem in weniger entwickelten Ländern sterben jährlich nach wie vor viele Frauen an einem Zervixkarzinom.

In Deutschland lag die altersstandardisierte Inzidenzrate (Europastandard) bei 9,3 pro 100 000 im Jahr 2012. Die tatsächliche rohe Inzidenzrate lag im Jahr 2012 in Deutschland bei 11,3 pro 100 000. Unter anderem durch die Einführung der Krebsfrüherkennung mit dem Pap-Abstrich im Jahr 1971 konnten die Inzidenz- und Mortalitätsraten des Zervixkarzinoms in Deutschland deutlich gesenkt werden. In den letzten Jahren stagnieren Inzidenz- und Mortalitätsraten jedoch.

Eine persistierende Infektion mit humanen Papillomviren ist die Hauptursache für die Entstehung eines Zervixkarzinoms. Insbesondere junge Frauen unter 30 Jahren wiesen oft hohe HPV-Prävalenzen auf. HPV 16 ist der häufigste HPV-Typ weltweit. Die HPV-Typen 16 und 18 sind für 60 bis 70% aller Zervixkarzinome verantwortlich.

3  Primäre Prävention (HPV-Impfung)

Die folgenden Punkte der HPV-Impfleitline 082/002 [3] stellen die Zusammenfassung der Empfehlungen der Leitliniengruppe dar.

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
5.1.	Für die Entscheidungsfindung zur HPV-Impfung wird eine vorige HPV-Testung nicht empfohlen. Eine solche Testung würde zusätzliche Kosten, Belastungen und Ängste produzieren. Eine Impfung sollte dennoch bei evtl. HPV-Positivität durchgeführt werden, weil in den seltensten Fällen gleichzeitig eine Infektion mit allen Impfstoff-HPV-Typen vorliegen würde.	EK
5.2.	Alle Mädchen sollen ab dem 9. Lebensjahr möglichst frühzeitig gegen HPV geimpft werden. Dies ist durch die Zulassung beider Impfstoffe möglich, und eine möglichst frühe Impfung kann Schutz vor denjenigen Infektionen erhöhen, die nicht über sexuelle Kontakte übertragen werden.	EK
5.3.	Mit Aufnahme sexueller Aktivität kann sich der erwartete Nutzen der Impfung verringern. Für bereits sexuell aktive Personen soll eine Einzelfallentscheidung getroffen werden.	EK
5.4.	Eine Behandlung bereits bestehender CIN oder ICC mittels Impfung ist nicht empfohlen, da eine Wirksamkeit nicht belegt ist. Demgegenüber gibt es Hinweise für eine Verhinderung einer Wiedererkrankung nach chirurgischer Therapie bei HPV-Geimpften. Die HPV-Impfung könnte im Rahmen einer chirurgischen Therapie in Betracht gezogen werden, um das Wiedererkrankungsrisiko zu vermindern.	EK
5.5.	Zum gegenwärtigen Zeitpunkt sollten HPV-geimpfte Frauen weiterhin an den Krebsfrüherkennungsuntersuchungen teilnehmen, da die gegenwärtigen Impfstoffe nicht alle onkogenen HPV-Infektionen verhindern können.	EK

4  Sekundärprävention – Zytologie

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
6.1.	Ein zytologischer Standardabstrich der Cervix uteri enthält ausreichend epitheliale Zellen aus der Transformationszone, die möglichst gleichmäßig verteilt auf dem Objektträger liegen und adäquat fixiert sowie gefärbt sind.	EK
6.2.	Die Abnahme des Zellmaterials soll beim zytologischen Standardabstrich mit einem laut Krebsfrüherkennungs-Richtlinie empfohlenen Entnahmeinstrument erfolgen, unmittelbar gefolgt von einer Fixation für 10 Minuten in 96%igem Alkohol oder mit einem speziellen Fixationsspray.	EK
6.3.	Bei der Dünnschichtzytologie soll das empfohlene Entnahmeinstrument sofort in die zugelassene Fixierlösung überführt werden.	EK
6.4.	Es gibt keinen Beleg dafür, dass sich die Dünnschichtzytologie und der zytologische Standardabstrich hinsichtlich der Testgenauigkeit für CIN 2+ unterscheiden.	⊕⊖⊖⊖		[4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]
6.5.	Die Dünnschichtzytologie kann im Screening eingesetzt werden. Aus dem Probenmaterial für die Dünnschichtzytologie können Zusatztests ohne Wiedereinbestellung der Frau durchgeführt werden.	EK
6.6.	Es gibt keinen Beleg dafür, dass sich die computerunterstützte Zytologie und der zytologische Standardabstrich hinsichtlich der Testgenauigkeit für CIN 2+ unterscheiden.	⊕⊖⊖⊖		[17], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]
6.7.	Es gibt keinen Beleg dafür, dass sich die computerunterstützte Zytologie und die manuelle Dünnschichtzytologie hinsichtlich der Testgenauigkeit für CIN 2+ unterscheiden.	⊕⊖⊖⊖		[17], [25], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42]
6.8.	Die computerunterstützte Zytologie kann im Screening eingesetzt werden.	EK

5  Sekundärprävention – HPV

5.1  Geeignete HPV-Testverfahren

Nr.	Empfehlungen/Statements	EG	LoE	Quellen
7.1.	Es sollen nur HPV-Testverfahren angewendet werden, die alle folgenden Kriterien erfüllen (nach Meijer et al. und Stoler et al.): Detektion der Hochrisiko-HPV-Typen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 und 68. Mindestens 90% der Sensitivität eines etablierten und validierten HPV-Tests für CIN2+. Mindestens 98% Spezifität eines etablierten und validierten HPV-Tests für CIN2+. Der Anteil positiver Testergebnisse in zytologisch negativen Frauen einer Screeningpopulation soll nicht größer sein als der von validierten und etablierten HPV-Tests. Die Inter- und Intra-Labor-Reproduzierbarkeit (durchgeführt von verschiedenen Personen und auf unterschiedlichen Geräten) sollte mindestens 90% betragen.	EK
7.2.	Das eingesetzte HPV-Testverfahren soll auf der Befundmitteilung benannt werden.	EK

5.2  Vergleich des alleinigen oder mit Zytologie kombinierten HPV-Screenings mit dem zytologischen Screening

5.3  Mögliche patientenrelevante Nachteile durch ein HPV-basiertes Screening

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
7.3.	Organisierte Screeningprogramme mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren, die auf HPV-Testung allein oder HPV-Kotestung mit Zytologie basiert sind, führen bei Frauen, die älter als 30 Jahre sind, nach 3 oder 5 Jahren in der 2. Screeningrunde zu einer signifikant deutlicheren Senkung der Neuerkrankungen am Zervixkarzinom (6/100 000) als Programme, die auf einem alleinigen organisierten zytologischen Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren basieren (20/100 000; RR 0,29).	⊕⊖⊖⊖	[15], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]
7.4.	Organisierte Screeningprogramme mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren, die auf HPV-Testung allein oder HPV-Kotestung mit Zytologie basiert sind, führen bei Frauen, die älter als 30 Jahre sind, nach 3 oder 5 Jahren in der 2. Screeningrunde zu einer signifikant deutlicheren Senkung der Neuerkrankungen an CIN 3+ (82/100 000) als Programme, die auf einem alleinigen organisierten zytologischen Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren basieren (159/100 000; RR 0,59).	⊕⊕⊕⊖	[15], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61]

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
7.5.	Es gibt keine Hinweise auf Unterschiede im psychologischen Stressniveau zwischen Frauen mit HPV-basiertem Screening und Frauen mit zytologischem Screening mit jeweils 3-Jahres-Intervall.	⊕⊕⊕⊖	[60], [61]

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
7.6.	HPV-basiertes Screening bzw. HPV-+-Zytologie-basiertes Screening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren führt im Vergleich zum Zytologiescreening mit Intervallen von 3 oder 5 Jahren zur Detektion von mehr CIN 2. Dadurch steigt die Gefahr einer Überdiagnostik und Übertherapie bezogen auf die Screeningpopulation. Dieser Nachteil ist bei Frauen unter 30 Jahren besonders ausgeprägt. Kürzere Screeningintervalle erhöhen die Gefahr der Überdiagnostik und Übertherapie. Der Einsatz von Triage-Tests mindert diese Überdiagnostik und Übertherapie.	EK

6  Screeningbeginn, -ende und -intervalle, besondere Screeningsituationen

6.1  Screeningbeginn

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
8.1.	Bei Frauen unter 25 Jahren gibt es keine Hinweise dafür, dass der Nutzen den Schaden eines organisierten Zervixkarzinomscreenings überwiegt.	EK
8.2.	Das organisierte Zervixkarzinomscreening kann bei Frauen ab 25 Jahren beginnen. In Deutschland haben Frauen ab 20 Jahren weiterhin einen Anspruch auf eine Screeninguntersuchung gemäß Früherkennungsrichtlinie (Eckpunkte KFE-RL, 15.09.2016).	EK
8.3.	Für Frauen zwischen 25 und 30 Jahren ist eine bessere Detektion von CIN 3+ für ein organisiertes HPV-Screening belegt, führt aber zu einer zu hohen Rate an falsch positiven Resultaten.	⊕⊖⊖⊖	[15], [54], [55], [56], [57], [58], [59]
8.4.	Bei Frauen unter 30 Jahren sollte ein organisiertes HPV-basiertes Screening (HPV bzw. HPV + Zytologie) nicht durchgeführt werden.	⊕⊖⊖⊖ B	[15], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]
8.5.	In Deutschland haben Frauen zwischen 20 und 35 Jahren weiterhin einen Anspruch auf ein zytologisches organisiertes Screening.

6.2  Screeningintervalle

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
8.6.	Ein organisiertes HPV-basiertes Screening bei Frauen ab 30 Jahren alle 3 bis 5 Jahre führt zu einer niedrigeren Rate an Neuerkrankungen am Zervixkarzinom im Vergleich zu einem allein zytologiebasierten organisierten Screening mit 3-jährlichen Intervallen.	⊕⊖⊖⊖	[15], [48], [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59]
8.7.	Es gibt keinen Beleg, dass ein zytologisches Screening mit 1-jährigem Intervall dem 2-jährigen Intervall überlegen ist.	EK
8.8.	In Deutschland haben Frauen im Alter zwischen 20 und 35 Jahren in der Übergangsphase (mindestens 6 Jahren bzw. wenn ausreichend Daten aus der 2. Screeningrunde vorliegen) weiterhin Anspruch auf eine jährliche zytologische Untersuchung. Nach der Übergangsphase soll unter Berücksichtigung der Daten des Monitorings für diese Altersgruppe ggf. eine Anpassung des Screeningintervalls und der Screeningmethode an internationale Empfehlungen erfolgen. Frauen ab dem Alter von 35 Jahren wird künftig statt der jährlichen zytologischen Untersuchung alle 3 Jahre eine Kombinationsuntersuchung, bestehend aus einem HPV-Test und einer zytologischen Untersuchung, angeboten.	G-BA: Pressemitteilung vom 16.9.2016, Nr. 38/2016: „Eckpunkte für zukünftiges Screening auf Gebärmutterhalskrebs geändert“. Online unter: https://www.g-ba.de/institution/presse/pressemitteilungen/641.
8.9.	Wenn bei Frauen über 30 Jahren eine Kotestung aus Zytologie und HPV-Test oder eine alleinige HPV-Testung durchgeführt wird, sollte diese in einem organisierten Screening mit einem Intervall von mindestens 3 Jahren erfolgen.	EK

6.3  Screeningende

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
8.10.	In RCTs wurden nur Frauen bis 65 Jahren untersucht. Für Frauen über 65 Jahren ist deshalb der Nutzen eines organisierten Screenings nicht belegt, unabhängig davon ob dieses HPV- und/oder zytologiebasiert ist.	EK
8.11.	Frauen über 65 Jahren sollen motiviert werden, weiterhin an der Krebsfrüherkennung teilzunehmen. Bei Frauen über 65 Jahren mit mehrfach negativen Ergebnissen in der HPV-Pap-Kotestung kann über eine Beendigung der Zervixkarzinomfrüherkennung gesprochen werden.	EK

6.4  Wie soll das Screening nach HPV-Impfung erfolgen?

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
8.12.	Bei HPV geimpften Frauen ist das Risiko für CIN 3+ reduziert. In Deutschland wird die Krebsfrüherkennungsuntersuchung unabhängig vom Impfstatus angeboten.	EK

6.5  Wie soll das Screening nach Hysterektomie erfolgen?

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
8.13.	Für Frauen nach totaler Hysterektomie ist der Nutzen eines Screenings nicht belegt, unabhängig davon, ob dieses zytologie- oder HPV-Test-basiert ist.	EK
8.14.	HPV-positive Frauen nach totaler Hysterektomie sollten weiter am organisierten Screening teilnehmen.	EK
8.15.	Frauen nach suprazervikaler Hysterektomie sollen am organisierten Screening weiter teilnehmen.	EK

6.6  Wie soll das Screening bei Immunsuppression erfolgen?

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
8.16.	Frauen mit Immunsuppression haben ein höheres Risiko für die Entwicklung von zervikalen Präkanzerosen und invasiven Zervixkarzinomen.	EK
8.17.	Immunsupprimierte Frauen mit auffälligen Screeningbefunden sollen an eine zertifizierte Dysplasiesprechstunde/-einheit überwiesen werden.	EK

7  Biomarker

7.1  Ist ein primäres Screening mit einem Biomarker der HPV-DNA-Analytik überlegen?

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
9.1.	Die Biomarker (5-HPV-Typen mRNA, p16 ELISA, ProExC, p16/Ki-67 Dual Stain, E6-Protein) zeigen in Querschnittsstudien im Vergleich zu den Hochrisiko-HPV-DNA-Testverfahren keine Vorteile.	⊕⊕⊖⊖	[62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71]
9.2.	Für die derzeit in größeren Studien getesteten Biomarker liegen bisher keine Daten aus longitudinalen Studien von mehr als 3 Jahren vor, sodass diese Biomarker im primären Screening nicht eingesetzt werden sollen.	⊕⊕⊖⊖ A	[62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71]

7.2  Ist ein primäres Screening mit einem Biomarker der konventionellen Zytologie überlegen?

Nr.	Empfehlungen/Statements	GRADE	Quellen
9.3.	Sensitivität: Die Biomarker (5-HPV-Typen mRNA, p16 ELISA, ProExC, p16/Ki-67, E6-Protein) übertreffen in Querschnittsstudien die konventionelle Zytologie hinsichtlich der Sensitivität. Spezifität: Hinsichtlich der Spezifität ist p16/Ki-67 Dual Stain der konventionellen Zytologie überlegen.	⊕⊕⊖⊖	[63], [64], [65], [66], [68], [69], [70]
9.4.	Die Biomarker (5-HPV-Typen mRNA, p16 ELISA, ProExC, p16/Ki-67, E6-Protein) sollen nicht für ein primäres Screening verwendet werden, bevor die Eignung dieser Verfahren nicht in longitudinalen Studien über einen Zeitraum von mindestens 5 Jahren geprüft wurde.	⊕⊕⊖⊖ A	[63], [64], [65], [66], [68], [69], [70]

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

See guideline report: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/015-027OLm_Praevention_Zervixkarzinom_2018-01.pdf

• References/Literatur

• 1 Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ. et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol 2011; 64: 401-406
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