Diagnostik und Therapie vor einer assistierten reproduktionsmedizinischen Behandlung. Leitlinie der DGGG, OEGGG und SGGG (S2k Level, AWMF-Registernummer 015-085, Februar 2019) – Teil 2, Hämostaseologie, Andrologie, Humangenetik und Z. n. onkologischen Erkrankungen

Zusammenfassung

Einleitung Die Begleitung von Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch vor einer ART ist eine multidisziplinäre diagnostische und therapeutische Herausforderung. Im Februar 2019 erschien die erste deutschsprachige interdisziplinäre S2k-Leitlinie für die „Diagnostik und Therapie vor einer assistierten reproduktionsmedizinischen Behandlung (ART)“. Die Leitlinienerstellung erfolgte im Rahmen des Leitlinienprogrammes der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) in Kooperation mit der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) und der Österreichischen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG).

Ziel Ein Drittel der Ursachen für Kinderlosigkeit bleibt unklar, auch wenn es eine Vielzahl an möglichen Risikofaktoren aufseiten der Frau und des Mannes gibt. Aufgrund der immer noch vorhandenen Tabuisierung des Themas sind die Paare teilweise sozial isoliert und wenden sich oftmals erst spät an ein Kinderwunschzentrum. Derzeit besteht kein einheitliches Behandlungskonzept, da keine fächerübergreifenden Handlungsanweisungen zur Diagnostik und Therapie der Infertilität vorliegen. Ziel der Leitlinie ist es, dem behandelnden Arzt/Ärztin im Rahmen der Beratung, diagnostischen Abklärung und Behandlung evidenzbasierte Empfehlungen anzubieten.

Methoden Diese S2k-Leitlinie wurde durch einen strukturierten Konsens von repräsentativen Mitgliedern verschiedener Fachgesellschaften im Auftrag der Leitlinienkommission der DGGG entwickelt.

Empfehlungen In diesem 2. Teil der Publikation der Leitlinie wird neben der hämostaseologischen Abklärung der Frau die weitere Abklärung des Paares in Zusammenarbeit mit anderen Fachdisziplinen wie Andrologen, Humangenetikern und Onkologen beschrieben.

Schlüsselwörter

Infertilität - präkonzeptionelle Beratung - Humangenetik - Andrologie - Onkologie - Leitlinie

I  Leitlinieninformationen

Leitlinienprogramm der DGGG, OEGGG und SGGG

Informationen hierzu finden Sie am Ende der Leitlinie.

Zitierweise

Diagnosis and Treatment Before Assisted Reproductive Treatments. Guideline of the DGGG, OEGGG and SGGG (S2k Level, AWMF Register Number 015-085, February 2019) – Part 2, Hemostaseology, Andrology, Genetics and History of Malignant Disease. Geburtsh Frauenheilk 2019; 79: 1293–1308

Leitliniendokumente

Die vollständige Langfassung und eine DIA-Version dieser Leitlinie sowie eine Aufstellung der Interessenkonflikte aller Autoren befinden sich auf der Homepage der AWMF: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-085.html

Leitliniengruppe

Siehe [Tab. 1] und [2].

Tab. 1 Federführender und/oder koordinierender Leitlinienautor.

Autor/in	AWMF-Fachgesellschaft
Prof. Dr. B. Toth	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e. V.(DGGG) Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (ÖGGG) Deutsche Gesellschaft für Gynäkologische Endokrinologie und Fortpflanzungsmedizin (DGGEF)

Tab. 2 Beteiligte Leitlinienautoren/innen.

Autor/in Mandatsträger/in	DGGG-Arbeitsgemeinschaft (AG)/AWMF/Nicht-AWMF-Fachgesellschaft/Organisation/Verein
Dr. Dunja Maria Baston-Büst	Expertin
Prof. Dr. Hermann M. Behre	Deutsche Gesellschaft für Andrologie (DGA)
Prof. Dr. Michael Bohlmann	Arbeitsgemeinschaft Immunologie in der DGGG
Prof. Dr. Kai Bühling	Deutsche Gesellschaft für Frauengesundheit (DGF)
Prof. Ralf Dittrich	Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
Dr. Maren Goeckenjan	Steuergruppe
Prof. Dr. Katharina Hancke	Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM)
Prof. Dr. Alexandra Bielfeld	Expertin
Prof. Dr. Sabine Kliesch	Deutsche Gesellschaft für Urologie (DGU)
Prof. Dr. Frank-Michael Köhn	Deutsche Gesellschaft für Andrologie (DGA)
Prof. Dr. Jan Krüssel	Deutsche Gesellschaft für Reproduktionsmedizin (DGRM)
PD Dr. Ruben Kuon	Experte
Dr. Jana Liebenthron	Steuergruppe
Prof. Dr. Frank Nawroth	Experte
PD. Dr. Verena Nordhoff	Arbeitsgemeinschaft Reproduktionsbiologie des Menschen (AGRBM)
Univ. Prof. h. c. Dr. Germar-Michael Pinggera	Österreichische Gesellschaft für Urologie (ÖGU)
Prof. Dr. Nina Rogenhofer	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG), Arbeitsgemeinschaft Immunologie in der DGGG
Prof. Dr. Sabine Rudnik-Schöneborn	Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH) Österreichische Gesellschaft für Humangenetik (ÖGH)
Prof. Dr. Hans-Christian Schuppe	Deutsche Gesellschaft für Andrologie (DGA)
Prof. Dr. Andreas Schüring	Experte
Prof. Dr. Vanadin Seifert-Klauss	Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
Prof. Dr. Thomas Strowitzki	Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)
Prof. Dr. Frank Tüttelmann	Deutsche Gesellschaft für Andrologie (DGA)
Dr. Kilian Vomstein	Steuergruppe
Prof. Dr. Ludwig Wildt	Österreichische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (OEGGG)
Prof. Dr. Tewes Wischmann	Deutsche Gesellschaft für Kinderwunschberatung (BKiD)
PD. Dr. Dorothea Wunder	Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG)
Prof. Dr. Johannes Zschocke	Deutsche Gesellschaft für Humangenetik e. V. (GfH) Österreichische Gesellschaft für Humangenetik (ÖGH)

Die Moderation der Leitlinie wurde dankenswerterweise von PD Dr. Helmut Sitter (AWMF-zertifizierter Leitlinienberater/-moderator) übernommen.

II  Leitlinienverwendung

Fragestellung und Ziele

Ziel der vorliegenden Leitlinie ist es, die Diagnostik und Therapie vor einer ART anhand der aktuellen Literatur und nationaler/internationaler Leitlinien evidenzbasiert zu standardisieren.

Dies erfolgt unter Verwendung einheitlicher Definitionen, objektivierter Bewertungsmöglichkeiten und standardisierter diagnostischer und therapeutischer Protokollen.

Versorgungsbereich

• ambulanter Versorgungssektor

• primär- und fachärztliche Versorgung

Anwenderzielgruppe/Adressaten

Die Empfehlungen der Leitlinie richten sich an Frauenärztinnen und -ärzte sowie urologisch, andrologisch, humangenetisch, psychotherapeutisch, labormedizinisch, hämostaseologisch, internistisch und allgemeinmedizinisch tätige Kolleginnen und Kollegen und andere Angehörigen von Berufsgruppen, die mit der Betreuung von Paaren mit Kinderwunsch befasst sind.

Weitere Adressaten sind (zur Information):

• Pflegekräfte

• Angehörige

Verabschiedung und Gültigkeitsdauer

Die Gültigkeit dieser Leitlinie wurde durch die Vorstände/Verantwortlichen der beteiligten Fachgesellschaften/Arbeitsgemeinschaften/Organisationen/Vereine sowie durch den Vorstand der DGGG und der DGGG-Leitlinienkommission sowie der SGGG und OEGGG im Januar 2019 bestätigt und damit in ihrem gesamten Inhalt genehmigt. Diese Leitlinie besitzt eine Gültigkeitsdauer von 01.02.2019 bis 31.01.2022. Diese Dauer ist aufgrund der inhaltlichen Zusammenhänge geschätzt.

III  Methodik

Grundlagen

Die Methodik zur Erstellung dieser Leitlinie wird durch die Vergabe der Stufenklassifikation vorgegeben. Das AWMF-Regelwerk (Version 1.0) gibt entsprechende Regelungen vor. Es wird zwischen der niedrigsten Stufe (S1), der mittleren Stufe (S2) und der höchsten Stufe (S3) unterschieden. Die niedrigste Klasse definiert sich durch eine Zusammenstellung von Handlungsempfehlungen, erstellt durch eine nicht repräsentative Expertengruppe. Im Jahr 2004 wurde die Stufe S2 in die systematische Evidenzrecherche-basierte (S2e) oder strukturelle konsensbasierte Unterstufe (S2k) gegliedert. In der höchsten Stufe S3 vereinigen sich beide Verfahren.

Diese Leitlinie entspricht der Stufe: S2k

Empfehlungsgraduierung

Die Evidenzgraduierung nach systematischer Recherche, Selektion, Bewertung und Synthese der Evidenzgrundlage und eine daraus resultierende Empfehlungsgraduierung einer Leitlinie auf S2k-Niveau ist nicht vorgesehen. Es werden die einzelnen Statements und Empfehlungen nur sprachlich – nicht symbolisch – unterschieden ([Tab. 3]).

Tab. 3 Graduierung von Empfehlungen (deutschsprachig).

Beschreibung der Verbindlichkeit	Ausdruck
starke Empfehlung mit hoher Verbindlichkeit	soll/soll nicht
einfache Empfehlung mit mittlerer Verbindlichkeit	sollte/sollte nicht
offene Empfehlung mit geringer Verbindlichkeit	kann/kann nicht

Statements

Sollten fachliche Aussagen nicht als Handlungsempfehlungen, sondern als einfache Darlegung Bestandteil dieser Leitlinie sein, werden diese als „Statements“ bezeichnet. Bei diesen Statements ist die Angabe von Evidenzgraden nicht möglich.

Konsensusfindung und Konsensusstärke

Im Rahmen einer strukturierten Konsenskonferenz nach dem NIH-Typ (S2k/S3-Niveau) stimmen die berechtigten Teilnehmer der Sitzung die ausformulierten Statements und Empfehlungen ab. Der Ablauf war wie folgt: Vorstellung der Empfehlung, inhaltliche Nachfragen, Vorbringen von Änderungsvorschlägen, Abstimmung aller Änderungsvorschläge. Bei Nichterreichen eines Konsensus (> 75% der Stimmen) Diskussion und erneute Abstimmung. Abschließend wird abhängig von der Anzahl der Teilnehmer die Stärke des Konsensus ermittelt ([Tab. 4]).

Tab. 4 Einteilung zur Zustimmung der Konsensusbildung.

Symbolik	Konsensusstärke	prozentuale Übereinstimmung
+++	starker Konsens	Zustimmung von > 95% der Teilnehmer
++	Konsens	Zustimmung von > 75 – 95% der Teilnehmer
+	mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75% der Teilnehmer
–	kein Konsens	Zustimmung von < 50% der Teilnehmer

Expertenkonsens

Wie der Name bereits ausdrückt, sind hier Konsensusentscheidungen speziell für Empfehlungen/Statements ohne vorige systemische Literaturrecherche (S2k) oder aufgrund von fehlender Evidenzen (S2e/S3) gemeint. Der zu benutzende Expertenkonsens (EK) ist gleichbedeutend mit den Begrifflichkeiten aus anderen Leitlinien wie „Good Clinical Practice“ (GCP) oder „klinischer Konsensuspunkt“ (KKP). Die Empfehlungsstärke graduiert sich gleichermaßen wie bereits im Kapitel Empfehlungsgraduierung beschrieben ohne die Benutzung der aufgezeigten Symbolik, sondern rein semantisch („soll“/„soll nicht“ bzw. „sollte“/„sollte nicht“ oder „kann“/„kann nicht“).

IV  Leitlinie

1.1  Besondere Aspekte bei anamnestisch onkologischer Erkrankung im Kindes-, Jugend- und Erwachsenenalter

Da im Z. n. einer onkologischen Erkrankung insbesondere auch ungeklärte Fragen in Hinblick auf die zukünftige Fertilität bei anamnestisch an Krebs Erkrankten die Lebensqualität signifikant beeinträchtigen können [6], ist eine fachkundige und ggf. interdisziplinäre Beratung zu fordern. Hierzu sollten bei Bedarf auch Experten benachbarter Fachdisziplinen (z. B. Onkologen, Strahlentherapeuten, Humangenetiker, etc.) – idealerweise vor Eintritt einer Schwangerschaft – herangezogen werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E51
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Patienten mit anamnestischer onkologischer Erkrankung und Kinderwunsch soll eine interdisziplinäre Beratung erfolgen.

1.1.1  Bedeutung einer Schwangerschaft für die maligne Grunderkrankung

Der Allgemeinzustand der Patientin, die Lebenserwartung, die ggf. vorhandene Notwendigkeit der Umstellung einer Erhaltungstherapie sowie die mögliche Beeinflussung der Prognose der Grunderkrankung sollen durch eine ovarielle Stimulation und ggf. Schwangerschaft in die Überlegungen ebenso einbezogen werden wie Stellungnahmen benachbarter Falldisziplinen zu spezifischen onkologischen Erkrankungsformen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E52
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Patientinnen mit distant metastasierter onkologischer Erkrankung und Kinderwunsch soll eine reproduktionsmedizinische Behandlung nur auf Basis einer interdisziplinären Einzelfallentscheidung erfolgen.

Als weiterer Aspekt sollte das Risiko der ovariellen Metastasierung beachtet werden, sofern prätherapeutisch kryokonserviertes Ovargewebe nach Abschluss der onkologischen Behandlung transplantiert werden soll. Je nach zugrunde liegendem Tumortyp variiert dieses Risiko erheblich ([Tab. 5]), sodass für einige Tumorentitäten wie Leukämien eine Transplantation zum jetzigen Zeitpunkt nicht als sicher gelten kann [23]. Für Einzelheiten sei auf die AWMF-Leitlinie „Fertilitätserhalt bei onkologischen Erkrankungen“ Registernummer 015-082 [22] verwiesen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E53
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Patienten mit anamnestischer onkologischer Erkrankung und nun vorgesehener Transplantation von kryokonserviertem Ovargewebe soll eine histologische Untersuchung eines Teil des Gewebes zum Ausschluss ovarieller Metastasen erfolgt sein. Zudem sollen die Patientinnen vor einer Transplantation über das Risiko einer möglichen Metastasenübertragung und damit Rezidivinduktion sowie die diesbezüglich begrenzte Datenlage ausführlich aufgeklärt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E54
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine autologe Ovartransplantation sollte nur bei bestehendem Kinderwunsch erfolgen. Vor der Transplantation soll auch die andrologische Abklärung des Partners erfolgen. Im Rahmen der Transplantation soll die Eileiterdurchgängigkeit überprüft werden. Die Transplantation soll nach Möglichkeit auf der Seite eines durchgängigen Eileiters erfolgen.

Tab. 5 Risiko einer ovariellen Metastasierung abhängig von der primären Tumorentität (modifiziert [22]).

hohes Risiko	moderates Risiko	geringes Risiko
Leukämie Neuroblastom Burkitt-Lymphom Ovarialtumoren	Mammakarzinom Stadium IV Infiltration lobulärer Subtypen Kolonkarzinom Endometriumkarzinom Magenkarzinom Adenokarzinom der Zervix Non-Hodgkin-Lymphom Ewing-Sarkom	Mammakarzinom Stadium I – III Infiltration duktaler Subtypen Plattenepithelkarzinom der Zervix Hodgkin-Lymphom Osteosarkom extragenitales Rhabdomyosarkom Wilms-Tumor

Nach Transplantation des kryokonservierten Ovargewebes kommt es meist innerhalb der ersten 2 – 4 Monate zu hormonellen Aktivitätszeichen. Um unnötige Belastungen der Patientin zu vermeiden, sollte das folgende Vorgehen angewendet werden: Die Patientin soll sich in den ersten 4 Monaten melden, wenn die Periodenblutung eintritt. Dann sollte eine Hormonbestimmung (E2, LH, FSH, ggf. Progesteron, ggf. AMH) erfolgen. Ist nach 4 Monaten keine Blutung eingetreten, sollte sich die Patientin in einem reproduktionsmedizinischen Zentrum zur Untersuchung (s. o.) vorstellen. Ist eine Hormonaktivität erkennbar, kann weitere 2 Monate abgewartet werden, ob es zum Eintritt einer Periodenblutung kommt. Wenn nach 8 Monaten keine Aktivität erkennbar ist, sollte die Transplantation von noch vorhandenem Ovarialgewebe erwogen werden [4].

1.1.2  Bedeutung einer malignen Grunderkrankung für eine mögliche Schwangerschaft

Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E55
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Patienten mit Hinweis auf eine erbliche Krebsdisposition soll eine genetische Beratung angeboten werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.9.E56
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Patientinnen mit anamnestischer onkologischer Erkrankung sollen krankheitsspezifische Schwangerschaftsrisiken im Vorfeld besprochen werden.

1.2  Hämostaseologische Faktoren

Nicht nur die Schwangerschaft [32], sondern bereits auch eine ovarielle Stimulation [12] im Rahmen einer Kinderwunschbehandlung geht mit einer Aktivierung des weiblichen Gerinnungssystems einher. Die dabei eintretenden Veränderungen von gesteigerter Gerinnung und reduzierter Fibrinolyse sind prinzipiell mit einer Schwangerschaft vergleichbar [9], [11], [26] und gehen mit einem erhöhten Thromboserisiko einher.

Prinzipiell ergeben sich in Bezug auf die Abklärung hämostaseologischer Faktoren 2 mögliche Indikationen: Vermeidung von Komplikationen sowie Erhöhung der Lebendgeburtenrate (LGR). Zudem erscheint in Bezug auf die Vermeidung von Komplikationen bei der Patientin von Bedeutung, ob bei ihr eine positive Eigen- oder Familienanamnese für VTE vorliegt oder nicht.

1.2.1  Diagnostik

Konsensbasierte Empfehlung 3.10.E57
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei asymptomatischen Patientinnen soll kein Screening auf Thrombophilien erfolgen. Bei Patientinnen mit positiver Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Ereignisse sollte eine Thrombophilie-Abklärung zur Einschätzung des individuellen Thrombose-Risikos erfolgen.

1.2.2  Therapie

Antikoagulation zur Thrombose-Prophylaxe

Konsensbasierte Empfehlung 3.10.E58
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei asymptomatischen Frauen soll keine routinemäßige Antikoagulation im Rahmen einer ART-Behandlung zur Prävention einer Thrombose erfolgen. Bei positiver Eigen- oder Familienanamnese für Thrombophilien bzw. thrombembolischen Erkrankungen soll ein risikoadaptiertes Management erfolgen.

Ein mögliches Vorgehen im Rahmen einer ovariellen Stimulationsbehandlung bei Thrombophilie-Nachweis gibt [Tab. 6] wieder, die sich an die Betreuung von Schwangeren anlehnt. Insbesondere bei einer stattgehabten Thrombose sollte eine interdisziplinäre Betreuung erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.10.E59
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Zum alleinigen Zweck der Verbesserung der Schwangerschafts- und Lebendgeburtenrate soll keine Antikoagulation erfolgen.

Tab. 6 Mögliches Vorgehen bei maternalem Thrombophilie-Nachweis (entnommen aus AWMF 2018, adaptiert nach ACOG-Bulletin sowie der S3-Leitlinie Prophylaxe der venösen Thromboembolie (VTE), AWMF Leitlinien-Register Nr. 003/001).

klinische Konstellation	mögliches Vorgehen
Nachweis einer mit niedrigem Risiko assoziierten Thrombophilie (heterozygote Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-Mutation, Protein-C- oder -S-Mangel) ohne anamnestisches thrombembolisches Ereignis (VTE)	klinische Überwachung oder Heparin-Gabe in prophylaktischer Dosierung (bei zusätzlichen Risikofaktoren)
Nachweis einer mit niedrigem Risiko assoziierten Thrombophilie (heterozygote Faktor-V-Leiden- oder Prothrombin-[G20210A-]Mutation, Protein-C- oder -S-Mangel) bei positiver Familienanamnese ohne eigenes anamnestisches thrombembolisches Ereignis	klinische Überwachung oder Heparin-Gabe in prophylaktischer Dosierung bei zusätzlichen Risikofaktoren
Nachweis einer mit niedrigem Risiko assoziierten Thrombophilie (heterozygote Faktor-V-Leiden oder Prothrombin-[G20210A-]Mutation, Protein-C- oder -S-Mangel) mit einem anamnestischen thrombembolischen Ereignis ohne laufende dauerhafte Antikoagulation	klinische Überwachung oder Heparin-Gabe in prophylaktischer Dosierung
Nachweis einer mit hohem Risiko assoziierten Thrombophilie (Antithrombin-Mangel; kombiniert heterozygoter Status für eine Prothrombin-[G20210A-] und Faktor-V-Leiden-Mutation; homozygote Prothrombin- und Faktor-V-Leiden-Mutation) ohne anamnestisches thrombembolisches Ereignis	Heparin-Gabe in prophylaktischer Dosierung
Nachweis einer mit hohem Risiko assoziierten Thrombophilie (Antithrombin-Mangel; kombinierter heterozygoter Status für eine Prothrombin-[G20210A-] und Faktor-V-Leiden-Mutation; homozygote Prothrombin- und Faktor-V-Leiden-Mutation) mit einem anamnestischen thromboembolischen Ereignis ohne laufende dauerhafte Antikoagulation	Heparin-Gabe in prophylaktischer, intermediärer oder adjustierter Dosierung
anamnestisch 2 oder mehr thromboembolische Ereignisse ohne dauerhafte Antikoagulation; unabhängig vom Thrombophilie-Status	Heparin-Gabe in prophylaktischer oder therapeutischer Dosierung
anamnestisch 2 oder mehr thromboembolische Ereignisse mit dauerhafter Antikoagulation; unabhängig vom Thrombophilie-Status	Heparin-Gabe in therapeutischer Dosierung

1.3  Andrologische Diagnostik und Therapie vor Methoden der assistierten Reproduktion

1.3.1  Andrologische Diagnostik

1.3.1.1  Indikation für eine andrologische Diagnostik

Eine andrologische Untersuchung hat die Identifizierung möglicher Ursachen einer Fertilitätsstörung sowie Aussagen über deren Schweregrad und Therapierbarkeit zum Ziel ([Abb. 1]).

Abb. 1 Indikationen für eine andrologische Diagnostik. [rerif]

1.3.1.2  Leitlinien und nationale Regelungen

Die Inhalte der notwendigen klinisch-andrologischen Untersuchungen wurden weltweit in den WHO-Manualen „WHO manual for the standardized investigation, diagnosis and management of the infertile male“ [29] und „WHO manual for the standardized investigation and diagnosis of the infertile couple“ präzisiert [30]. Darüber hinaus gibt es die internationale europäische Leitlinie „Male infertility“ der European Association of Urology (EAU) [17].

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E60
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Vor Anwendung von Methoden der assistierten Reproduktion soll der Mann von einem Andrologen untersucht werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E61
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die andrologischen Untersuchungen sollen Eigen-, Familien- und Paaranamnese einschließlich einer Sexualanamnese, eine körperliche Untersuchung, Ejakulatanalyse sowie bei Bedarf eine Sonografie der Skrotalorgane, hormonelle und zyto- bzw. molekulargenetische Untersuchungen umfassen.

1.3.1.3  Lebensführung und männliche Fertilität

Übergewicht

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E62
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Männern mit Adipositas sollte zu einer Gewichtsabnahme geraten werden.

Nikotin

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E63
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Männern soll zum Nikotinverzicht geraten werden.

Alkohol

Alkohol kann über Einflüsse auf die Hypophysen/Gonaden-Achse und direkte Schädigungen des Keimepithels und der Leydig-Zellen einen negativen Einfluss auf die Spermaqualität haben [3]. Klare Angaben zu einer Dosis-Wirkungs-Abhängigkeit können nicht gemacht werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E64
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Männern soll ein Drogenkonsum erfragt und zum Verzicht geraten werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E65
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Ergeben sich bei der andrologischen Diagnostik in der Anamnese, bei der körperlichen Untersuchung oder den Laboruntersuchungen Hinweise auf einen Anabolikakonsum, soll eine weitere Abklärung erfolgen.

Ernährung und Spermaqualität

Die zur Verfügung stehenden Studien weisen auf die Notwendigkeit einer ausgewogenen und gesunden Ernährung hin [19].

Nahrungsmittel, die reich sind an Omega-3-Fettsäuren, Antioxidanzien wie Vitamin E, Vitamin C, Betacarotin, Selen, Zink, Cryptoxanthin oder Leukopin, anderen Vitaminen wie Vitamin D oder Folsäure sowie ärmer sind an gesättigten Fettsäuren, scheinen mit besserer Spermaqualität assoziiert zu sein. Ernährung, die auf Fisch, Seefrüchten, Hühnchen, Getreide, Gemüse und Früchten, Milchprodukten mit niedrigem Fettanteil und fettarmer Milch basiert, scheint mit besserer Spermaqualität assoziiert zu sein als überwiegende Ernährung mit Fertigprodukten, Soja, Kartoffeln, Vollmilchprodukten, Käse, Kaffee, Alkohol, gezuckerten Getränken und Süßigkeiten [31].

Eine evidenzbasierte, diätetische Empfehlung für Männer mit unerfülltem Kinderwunsch ermöglichen die verfügbaren Studien nicht.

1.3.1.4  Klinische Untersuchung, apparative Diagnostik und Labordiagnostik in der Andrologie

Relevanz der Diagnostik

Eine umfassende Abklärung wird gefordert bei Auffälligkeiten in der Anamnese, der initialen körperlichen Untersuchung oder bei auffälligem Spermiogramm sowie bei idiopathischer Infertilität des Paares oder bei persistierender Kinderlosigkeit trotz behandeltem gynäkologischen Faktor. Der Evidenzlevel dieses Vorgehens wird mit „moderat“ angegeben.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E66
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die Ejakulatuntersuchung soll nach den Vorgaben der WHO von 2010 erfolgen. Die Qualität der Bestimmungen von Spermienkonzentration, -motilität und -morphologie soll durch die regelmäßige Teilnahme an Programmen zur externen und internen Qualitätssicherung überprüft und dokumentiert werden.

Mikrobiologische Untersuchungen

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E67
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Eine mikrobiologische Untersuchung des Ejakulates soll erfolgen, wenn > 1 × 106/ml Peroxidase-positive Zellen im Ejakulat nachweisbar sind.

Untersuchung des postorgastischen oder postejakulatorischen Urinsedimentes

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E68
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei fehlender Ejakulation trotz Orgasmus oder deutlich vermindertem Ejakulatvolumen und anamnestischen Hinweisen auf eine partielle oder komplette retrograde Ejakulation soll eine Untersuchung des postejakulatorischen Urinsedimentes erfolgen. Probleme bei der Gewinnung des Ejakulates sollen zuvor ausgeschlossen werden.

Endokrine Untersuchungen

Die Bedeutung der basalen Hormondiagnostik zur Fertilitätsbeurteilung liegt in ihrer Aussagekraft bezüglich möglicher Ursachen für eine reduzierte Spermaqualität und ihrer Behandlungsfähigkeit ([Abb. 2]).

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E69
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die endokrine Diagnostik von Männern mit ungewollter Kinderlosigkeit soll im Zusammenhang mit Krankenvorgeschichte, körperlicher Untersuchung und der Ejakulatuntersuchung erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E70
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die endokrine Basisdiagnostik von Männern soll FSH und Testosteron umfassen; bei Auffälligkeiten in der Basisdiagnostik werden weitere endokrinologische Untersuchungen notwendig.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E71
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Finden sich in der Krankenvorgeschichte oder bei der körperlichen Untersuchung Hinweise auf einen Hypogonadismus, soll eine weitere diagnostische Abklärung erfolgen.

Abb. 2 Diagnostische Aussagekraft der endokrinen Basisuntersuchungen im Zusammenhang mit weiteren diagnostischen Untersuchungen. [rerif]

Unter therapeutischen Gesichtspunkten ist der sekundäre Hypogonadismus von besonderer Bedeutung. Durch eine hypothalamische Schädigung mit verminderter Sekretion von GnRH und damit ausbleibender Stimulation der Hypophyse oder durch eine Funktionsstörung der Hypophyse selbst unterbleibt als Folge niedriger Gonadotropine die Stimulation der Hoden. Eine hypophysäre Schädigung liegt z. B. bei Hypophysentumoren wie Prolaktinomen vor. Das Kallmann-Syndrom und der kongenitale hypogonadotrope Hypogonadismus sind dagegen typische Beispiele für einen hypothalamischen Schaden. In diesen Fällen mit erniedrigten Werten für LH und FSH kann es notwendig werden, eine gezielte Nachanamnese zu erheben (Anwendung von Testosteronpräparaten oder Anabolika?). Zudem sollte das Prolaktin bestimmt werden und bei erhöhten Werten eine weitere Diagnostik erfolgen (z. B. bildgebende Diagnostik, Abklärung anderer Hypophysenhormone).

Der GnRH-Test (LHRH-Test) bzw. GnRH-Pumpen-Test dient der Unterscheidung zwischen hypothalamisch oder hypophysär bedingten, verminderten Gonadotropin-Konzentrationen im Serum. Steigen die Gonadotropine nach externer GnRH-Stimulation an, liegt ein hypothalamischer Schaden vor; bleibt der Anstieg der Gonadotropin-Konzentrationen im Serum nach externer GnRH-Stimulation aus, ist die Störung in der Hypophyse lokalisiert.

Humangenetische Diagnostik

Siehe Kapitel Genetische Faktoren.

Diagnostische Hodenbiopsie

Besteht bei einem oligozoospermen Patienten aufgrund der Hodensonografie die Diagnose einer Mikrolithiasis und/oder der V. a. auf eine Hodenpathologie, so kann eine diagnostische Hodenbiopsie indiziert sein, insbesondere wenn weitere Risikofaktoren (Hodenhochstand, Hodentumor) vorliegen [34]. Vor allem infertile Männer haben eine signifikant höhere Inzidenz für das Auftreten von Keimzelltumoren im Vergleich zur männlichen Bevölkerung [5], [28]. Auch diagnostische Hodenbiopsien sollten immer multilokulär erfolgen, um die diagnostische Sicherheit zu erhöhen [13], [18]. Für die Beurteilung der Spermatogenese stehen verschiedene Scoresysteme zur Verfügung [7].

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E72
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Rein diagnostische Hodenbiopsien sollen ohne eine vermutete Hodenpathologie nicht durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E73
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Entnahme von Hodengewebe für eine testikuläre Spermienextraktion soll gleichzeitig eine histologische Biopsie erfolgen, um Rückschlüsse auf die Ursache der Azoospermie/Spermatogenesestörung gewinnen und ggf. eine testikuläre Keimzellneoplasie in situ (GCNIS) erkennen zu können.

1.3.2  Ursachen und mögliche Therapieansätze männlicher Fertilitätsstörungen

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E74
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Behandelbare Störungen sollen therapiert werden, bevor die Indikation für eine ART gestellt wird. Bei der Indikationsstellung zur Behandlung andrologischer Faktoren sollen gynäkologische Befunde berücksichtigt werden ([Abb. 3]).

Abb. 3 Therapeutischer Algorithmus in der Andrologie. [rerif]

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E75
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Vorliegen eines sekundären Hypogonadismus mit Azoospermie soll vor Durchführung einer Hodenbiopsie mit TESE/ICSI oder der ICSI bei einer Kryptozoospermie oder schweren Oligozoospermie der Versuch einer kausalen Therapie erfolgen, falls nicht gynäkologische Befunde ein anderes zeitliches Vorgehen erfordern.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E76
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Die operative Therapie der Azoospermie soll sich an der Ursache orientieren und unterscheidet obstruktive von nicht obstruktiven Formen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E77
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Rekonstruktive mikrochirurgische Verfahren und operative Techniken der Spermiengewinnung sollen in Abhängigkeit von der Ursache einer Verschlussazoospermie dem Patienten angeboten werden. Der rekonstruktiven Chirurgie sollte hier Vorrang vor den reinen Entnahmetechniken eingeräumt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E78
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Die nicht obstruktive Azoospermie soll vor Anwendung operativer Spermiengewinnungstechniken nach Differenzialdiagnostik genetisch abgeklärt werden, da sich hieraus Konsequenzen für die Erfolgschancen der operativen Therapie ergeben können (siehe Kap. 3.12.1.1).

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E79
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Operative Spermiengewinnungsverfahren sollen mit der Möglichkeit der Krykonservierung von Spermien kombiniert werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E80
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Endokrine Störungen, die mit einer Azoospermie einhergehen, sollen – sofern das Krankheitsbild dies zulässt – zunächst behandelt werden, bevor operative Spermiengewinnungsverfahren durchgeführt werden.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E81
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei der nicht obstruktiven Azoospermie soll die Hodengewebsentnahme zur TESE multifokal oder mikrochirurgisch assistiert durchgeführt werden.

Infektionen und Entzündungen des Genitaltraktes

Bei der Diagnostik urogenitaler Infektionen von ungewollt kinderlosen Männern vor einer ART sind 2 Aspekte zu berücksichtigen:

• Einfluss von Infektionen auf die Spermaqualität und Fertilität des Mannes

• Übertragung der Infektion auf die Partnerin

• Kontamination von Nährmedien und Eizellen während der Durchführung einer ART

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E82
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Relevante bakterielle Infektionen der Samenwege sollen antibiotisch (ggf. auch als Paartherapie) behandelt werden.

1.3.2.1  Immunologische Infertilität

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E83
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Nachweis von Spermienautoantikörpern im Ejakulat und damit eines immunologischen Sterilitätsfaktors kann die Indikation für die Durchführung von Methoden der ART bestehen.

1.3.3  Diagnostische und therapeutische Aspekte vor einer assistierten reproduktionsmedizinischen Behandlung aus reproduktionsbiologischer Sicht

1.3.3.1  Aussagekraft des DNA-Fragmentationsassays

Konsensbasiertes Statement 3.11.S1
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Obwohl die Bestimmung von SDFs in Spermatozoen das Potenzial eines nützlichen klinischen Biomarkers aufweist, bleibt der abschließend prädiktive Wert dieser Tests im Rahmen der IVF- und/oder ICSI-Behandlung noch ungewiss. Dennoch kann in Ergänzung zum Standardspermiogramm die Hinzunahme von Untersuchungen hinsichtlich der DNA-Integrität zu einer umfassenderen Diagnose der reproduktiven Gesundheit des Mannes beitragen.

1.3.3.2  Aussagekraft eines Probeanreicherungsverfahrens

Konsensbasiertes Statement 3.11.S2
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Ein Probeanreicherungsverfahren kann Rückschlüsse auf das Verhalten einer Ejakulatprobe im weiblichen Genitaltrakt liefern.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E84
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Vor jeder ART soll ein Probeanreicherungsverfahren zur besseren Einschätzung der notwendigen Therapie durchgeführt werden.

1.3.3.3  Vorgehen bei immotilen Spermien

Konsensbasiertes Statement 3.11.S3
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Es ist sinnvoll, den Anteil an vitalen, aber immotilen Spermien vorab zu bestimmen. Dies kann als diagnostische Analyse für weitere Therapieoptionen dienen, z. B. einer TESE vor Therapie oder dem Einsatz von nicht verbrauchenden Vitalitätstests am Tag der ICSI.

Konsensbasierte Empfehlung 3.11.E85
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Immotilität von Spermien sollte vor einer ART ein diagnostischer Vitalitätstest zur Ermittlung der Anzahl vitaler, aber immotiler Spermien durchgeführt werden.

1.4  Genetische Faktoren

1.4.1  Diagnostik genetischer Faktoren

Genetische Ursachen (Chromosomenveränderungen und monogene Störungen) sind für etwa 10 – 20% der männlichen und 5 – 10% der weiblichen In- oder Subfertilität verantwortlich. Im Vorfeld einer ART sollte z. B. im Rahmen einer genetischen Beratung eine genaue Eigen- und Familienanamnese mit Blick auf mögliche erbliche Belastungen erhoben werden. Insbesondere soll eine mögliche familiäre Häufung von fraglich genetischen Entwicklungsstörungen, Infertilität oder hormonellen Störungen berücksichtigt werden. Bei Hinweisen auf eine genetische Grunderkrankung in der Familie ist es in der Regel notwendig, bei einer betroffenen Person eine molekulargenetische Abklärung vorzunehmen, bevor Risikopersonen getestet werden können. Ein Algorithmus für die genetische Diagnostik von Paaren vor assistierter Reproduktion ist in [Abb. 4] dargestellt.

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E86
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei dem Kinderwunschpaar soll eine genaue Eigen- und Familienanamnese mit Blick auf mögliche genetische Belastungen erhoben werden. Vor einer genetischen Diagnostik soll eine genetische Beratung durch hierfür qualifizierte Ärzte gemäß nationaler Regelungen erfolgen.

Abb. 4 Algorithmus für die genetische Diagnostik von Paaren vor assistierter Reproduktion. [rerif]

1.4.1.1  Genetische Faktoren beim Mann

Bei bekannter nicht genetischer Ursache für die Spermatogenesestörung (Z. n. Chemotherapie, Einnahme von anabolen Steroiden) ist nach WHO-Leitlinie keine genetische Testung erforderlich [3].

Für die weitere genetische Diagnostik ist es bedeutsam, eine nicht obstruktive Azoospermie bzw. Oligozoospermie von einer obstruktiven Azoospermie zu unterscheiden:

a.  Nicht obstruktive Spermatogenesestörung

i.  Mikrodeletionen des Y-Chromosoms

Mikrodeletionen des Y-Chromosoms stellen die zweithäufigste genetische Ursache einer Spermatogenesestörung dar und haben eine Bedeutung für die Erfolgschancen einer Hodenbiopsie. Y-Mikrodeletionen werden in Deutschland bzw. Österreich bei weniger als 2% der infertilen Männer nachgewiesen. AZFc-Deletionen machen mit etwa 80% die große Mehrzahl und einen variablen Phänotyp aus. Bei Männern mit Deletionen von AZFa (0,5 – 4%), AZFb (1 – 5%) sowie AZFbc (1 – 3%) kommt es meist zum Sertoli-Cell-Only-Syndrom. Die Wahrscheinlichkeit, dass in diesen Fällen bei Hodenbiopsien Spermien gewonnen werden können, wird als außerordentlich gering eingeschätzt [20].

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E87
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei nicht obstruktiver Azoospermie soll und bei schwerer Oligozoospermie (< 5 Mio./ml) sollte nach Ausschluss anderer Ursachen eine Analyse im Hinblick auf AZF-Mikrodeletionen (AZFa, b, c) erfolgen.

ii.  Chromosomenveränderungen

Neben Geschlechtschromosomenfehlverteilungen können auch balancierte Chromosomenumbauten zu einer Spermatogenesestörung führen. Dementsprechend ist der Anteil der Männer, die – abgesehen von einer Fertilitätsstörung – gesund sind und eine Chromosomenveränderung tragen, erhöht.

Die Wahrscheinlichkeit von Chromosomenaberrationen bei Männern in Kinderwunschbehandlung steigt bei abnehmender Spermienzahl an ([Tab. 7]), ist aber bereits bei unauffälligem Spermiogramm gegenüber der Normalbevölkerung erhöht. Dies wird als Subfertilitätsfaktor gedeutet.

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E88
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei nicht obstruktiver Azoospermie oder schwerer Oligozoospermie (< 5 Mio/ml) soll nach Ausschluss anderer Ursachen eine Chromosomenanalyse erfolgen.

Tab. 7 Anteil von auffälligen Chromosomenanalysen bei Männern mit unterschiedlichen Spermiogrammbefunden [14].

Spermiogrammbefund	Anteil von Patienten mit Chromosomenveränderungen in Prozent (Konfidenzintervall)
Azoospermie (n = 1599)	15,4 (13,6 – 17,2%)
Oligozoospermie < 1 Mio./ml (n = 539)	3,0 (1,5 – 4,4%)
Oligozoospermie > 1 – 5 Mio./ml (n = 475)	2,1 (0,8 – 3,4%)
Oligozoospermie > 5 – 10 Mio./ml (n = 879)	3,5 (2,3 – 4,7%)
Oligozoospermie > 10 – 20 Mio./ml (n = 808)	1,1 (0,4 – 1,8%)
Normozoospermie > 20 Mio./ml (n = 729)	2,9 (1,7 – 4,1%)
Normalbevölkerung	0,3 – 0,5%

iii.  Monogene Spermatogenesestörungen

Da die Ursache nicht obstruktiver Spermatogenesestörungen bei über 80% der betroffenen Männer bisher nicht bekannt ist, wird intensiv nach neuen Kandidatengenen gesucht. Bei dem Angebot von genetischen Analysen zu monogenen Spermatogenesestörungen ist zu berücksichtigen, dass nachgewiesene Störungen bislang keinen Einfluss auf das Verfahren oder den Ausgang der ART haben. Die Beurteilung kann sich in der Zukunft ändern, wenn sich in Abhängigkeit von der genetischen Ursache gezielte Behandlungen ergeben. Weitere wissenschaftliche Studien sind erforderlich, um die Bedeutung einzelner genetischer Mutationen für die Spermiogenese besser einordnen zu können.

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E89
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Verdacht auf eine seltene monogene Spermatogenesestörung kann eine genetische Analyse angeboten werden.

iv.  Obstruktive Azoospermie

Grundlage für diese Diagnose ist eine intakte Spermatogenese im Hodengewebe, die gute Erfolgschancen für eine ART im Rahmen einer TESE/ICSI beinhaltet. Etwa 2% der Männer mit einer Azoospermie haben eine Fehlanlage der Derivate des Wolffʼschen Gangs, meist in Form einer CBAVD, seltener durch eine CUAVD oder eine bilaterale Nebenhodenobstruktion. Bei etwa 80% der Patienten mit CBAVD wird mindestens eine CFTR-Mutation gefunden und als Ursache eine sog. CF-assoziierte Erkrankung angenommen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E90
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Verdacht auf eine obstruktive Azoospermie soll nach Ausschluss anderer Ursachen eine Analyse des CFTR-Gens erfolgen. Diese soll alle relevanten pathogenen Mutationen inkl. des TG-T-Repeats in Intron 8 erfassen; falls damit nur eine heterozygote Mutation gefunden wird, soll eine vollständige Sequenzierung erfolgen.

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E91
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Sofern bei einer obstruktiven Azoospermie die CFTR-Analyse einen unauffälligen Befund erbracht hat, sollte eine Analyse des ADGRG2-Gens erfolgen.

b.  Endokrine Störungen

Bei endokrinen Auffälligkeiten kommt der Differenzierung zwischen einem hypo- oder hypergonadotropen Hypogonadismus für die Genetik eine wichtige Rolle zu.

i.  Hypergonadotroper Hypogonadismus

Eine primäre testikuläre Funktionsstörung findet sich vor allem beim Klinefelter-Syndrom, welches mit fast 14% bei Männern mit Azoospermie die häufigste genetische Ursache der männlichen Infertilität darstellt. Bei 80% liegt ein Karyotyp 47,XXY vor, bei ca. 20% bestehen höhergradige Aneuploidien, Mosaike mit 46,XX/47XXY oder strukturell veränderte X-Chromosomen [33].

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E92
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Männern mit hypergonadotropem Hypogonadismus soll nach Ausschluss anderer Ursachen eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden.

ii.  Hypogonadotroper Hypogonadismus

Ein kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus (CHH) ist mit etwa 1 zu 4000 – 10 000 Männern etwa 3- bis 5-fach häufiger als bei Frauen [10]. Zahlreiche Gene kommen als Ursache in Betracht, die in der Summe etwa 40 – 50% der Fälle erklären [8] und von denen das X-chromosomale KAL1-Gen mit etwa 10% die wichtigste Rolle spielt.

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E93
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Männern mit einem kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus (CHH) kann nach Ausschluss exogener Ursachen eine genetische Analyse der CHH-Gene durchgeführt werden.

1.4.1.2  Genetische Faktoren bei der Frau

Ovulatorische Dysfunktion

Bei etwa 40% der Frauen mit Fertilitätsstörung besteht eine Oligo- bzw. Amenorrhö (ovulatorische Dysfunktion) [24]. Der entscheidende Faktor – auch für den Erfolg einer ART mit eigenen Oozyten – stellt das mütterliche Alter dar, während primär genetische Ursachen vergleichsweise selten sind. Ab einem Alter von 40 – 45 Jahren ist die große Mehrzahl der Oozyten aneuploid, sodass nur noch ein kleiner Prozentsatz sich erfolgreich zur Blastozyste entwickelt und implantiert [1], [15].

a.  Hypergonadotroper Hypogonadismus

Bei 10 – 13% der betroffenen Frauen liegt eine Gonosomenaberration mit einer 45,X-, oder 47,XXX-Zelllinie oder einem strukturell veränderten X-Chromosom vor, sodass eine Chromosomenanalyse indiziert ist, sofern keine anderen Ursachen in Betracht kommen [27].

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E94
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit hypergonadotropem Hypogonadismus soll nach Ausschluss anderer Ursachen eine Chromosomenanalyse durchgeführt werden.

Prämutationen im FMR1-Gen (CGG-Repeatzahlen von 55 – 200) führen gehäuft zu einer primären oder sekundären Ovarialinsuffizienz und haben bei der Weitergabe an Kinder eine hohe Wahrscheinlichkeit, zu einer Vollmutation zu expandieren. FMR1-Vollmutationen (CGG-Repeatzahl über 200) verursachen vor allem im männlichen Geschlecht eine geistige Behinderung (Fragiles-X-Syndrom, Fra[X]-Syndrom); sie sind nicht mit einer Ovarialinsuffizienz assoziiert. Kaukasische Frauen mit primärer Ovarialinsuffizienz weisen zu etwa 2% bei Fällen ohne familiäre Häufung und zu 10 – 15% bei familiärer Häufung eine Prämutation im FMR1-Gen auf [25], die aufgrund des damit verbundenen Risikos für ein Kind mit einem Fragilen-X-Syndrom bedeutsam für die weitere Familienplanung ist.

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E95
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei primärer oder prämaturer Ovarialinsuffizienz soll nach Ausschluss anderer Ursachen eine genetische Analyse der CGG-Wiederholungen im FMR1-Gen durchgeführt werden.

b.  Hypogonadotroper Hypogonadismus

Ein kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus (CHH) ist mit einer Häufigkeit von etwa 1 zu 30 000 – 40 000 Frauen sehr selten. Es wird formal der normosmische hypogonadotrope Hypogonadismus (nHH) vom Kallmann-Syndrom (KS) unterschieden, bei dem der Geruchssinn herabgesetzt ist, die Übergänge sind jedoch fließend. Inzwischen sind 35 – 40% der molekularen Ursachen des kongenitalen hypogonadotropen Hypogonadismus bekannt und auf Mutationen in mindestens 20 Genen zurückzuführen [21]. Die exogene Zufuhr von Geschlechtshormonen, Gonadotropinen bzw. GnRH-Analoga stellt für alle bekannten Störungen die einzige Therapieoption dar [8].

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E96
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Frauen mit kongenitalem hypogonadotropem Hypogonadismus (CHH) kann nach Ausschluss exogener Ursachen eine genetische Analyse der CHH-Gene durchgeführt werden.

c.  Hyperandrogenämie

Die wichtigste genetische Grunderkrankung, die zu einer Hyperandrogenämie führt, ist das AGS. Die häufigste Form ist der 21-Hydroxylase-Mangel bedingt durch autosomal-rezessive Mutationen im CYP21A2-Gen. Die endokrine Betreuung richtet sich nach dem zugrunde liegenden Enzymdefekt und der Pathogenität der nachgewiesenen Mutationen. Die pränatale Therapie zur Vermeidung einer Virilisierung bei weiblichen Feten mit einem AGS-Risiko auf der Grundlage eines 21-Hydroxylase-Mangels wird zum Zeitpunkt der Leitlinienerstellung als experimentell eingestuft und sollte deshalb im Einzelfall sorgfältig abgewogen werden [2].

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E97
Expertenkonsens	Konsensusstärke ++
Bei Verdacht auf ein adrenogenitales Syndrom soll eine genetische Diagnostik durchgeführt werden.

Balancierte Chromosomenveränderungen

Strukturelle Chromosomenaberrationen stellen auch bei Frauen eine relevante Ursache für einen unerfüllten Kinderwunsch dar, ohne dass sich bei gynäkologischen Untersuchungen Auffälligkeiten ergeben. In einer französischen Studie zeigten die Partnerinnen von infertilen Männern einen vergleichbar erhöhten Anteil an balancierten Translokationen (Faktor 4,5) bzw. Inversionen (Faktor 16) wie die untersuchten Männer (n = 3208 Patienten) [16]. Der Prozentsatz an Frauen mit Chromosomenveränderungen war hierbei invers mit der Spermiogrammpathologie des Partners korreliert.

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E98
Expertenkonsens	Konsensusstärke +
Nach Ausschluss anderer Ursachen für die Infertilität sollte eine Chromosomenanalyse beider Partner durchgeführt werden.

1.4.2  Therapie genetischer Faktoren

Konsensbasierte Empfehlung 3.12.E99
Expertenkonsens	Konsensusstärke +++
Bei Nachweis einer strukturellen Chromosomenveränderung bei einem Partner soll das Paar über die Möglichkeiten einer Polkörper- und Präimplantationsdiagnostik sowie der vorgeburtlichen Diagnostik (invasive und nicht invasive Pränataldiagnostik) informiert werden.

Conflict of Interest/Interessenkonflikt

The authorsʼ conflicts of interest are listed in the long version of the guideline./Die Interessenkonflikte der Autoren sind in der Langfassung der Leitlinie aufgelistet.

• References/Literatur

• 1 Deutsches IVF-Register (DIR) e. V.. Jahrbuch 2016. J Reproduktionsmed Endokrinol 2017; 14: 1-56 (modifizierter Nachdruck aus Nummer 6: 275–305. ISSN 1810-2107)
• 2 Dörr HG, Binder G, Reisch N. et al. Expertsʼ Opinion on the Prenatal Therapy of Congenital Adrenal Hyperplasia (CAH) Due to 21-Hydroxylase Deficiency – Guideline of DGKED in cooperation with DGGG (S1-Level, AWMF Registry No. 174/013, July 2015). Geburtsh Frauenheilk 2015; 75: 1232-1238
• 3 Barratt CLR, Björndahl L, De Jonge CJ. et al. The diagnosis of male infertility: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance-challenges and future research opportunities. Hum Reprod Update 2017; 23: 660-680
• 4 Beckmann MW, Lotz L, Toth B. et al. Concept Paper on the Technique of Cryopreservation, Removal and Transplantation of Ovarian Tissue for Fertility Preservation. Geburtsh Frauenheilk 2019; 79: 53-62
• 5 Behre H, Kliesch S, Schädel F. et al. Clinical relevance of scrotal and transrectal ultrasonography in andrological patients. Int J Androl 1995; 18: 27-31
• 6 Benedict C, Thom B, Friedman DN. et al. Fertility information needs and concerns post-treatment contribute to lowered quality of life among young adult female cancer survivors. Support Care Cancer 2018; 26: 2209-2215
• 7 Bergmann M, Kliesch S. Biopsie und Histologie der Hoden. In: Nieschlag E, Behre HM, Nieschlag S. Hrsg. Andrologie: Grundlagen und Klinik der reproduktiven Gesundheit des Mannes. Berlin, Heidelberg: Springer; 2009: 161-172
• 8 Boehm U, Bouloux P-M, Dattani MT. et al. European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism–pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol 2015; 11: 547-564
• 9 Bohlmann MK. Effects and effectiveness of heparin in assisted reproduction. J Reprod Immunol 2011; 90: 82-90
• 10 Bonomi M, Vezzoli V, Krausz C. et al. Characteristics of a nationwide cohort of patients presenting with isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH). Eur J Endocrinol 2018; 178: 23-32
• 11 Clark P, Brennand J, Conkie JA. et al. Activated protein C sensitivity, protein C, protein S and coagulation in normal pregnancy. Thromb Haemost 1998; 79: 1166-1170
• 12 Cohen Y, Tulandi T, Almog B. et al. Prolonged activation of the coagulation system during in vitro fertilization cycles. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 216: 111-115
• 13 Dieckmann KP. Contralateral biopsies in patients with testicular germ-cell tumour–nuisance or new sense?. Ann Oncol 2015; 26: 620-621
• 14 Dul EC, Van Ravenswaaij-Arts CMA, Groen H. et al. Who should be screened for chromosomal abnormalities before ICSI treatment?. Hum Reprod 2010; 25: 2673-2677
• 15 Franasiak JM, Forman EJ, Hong KH. et al. The nature of aneuploidy with increasing age of the female partner: a review of 15,169 consecutive trophectoderm biopsies evaluated with comprehensive chromosomal screening. Fertil Steril 2014; 101: 656-663.e1
• 16 Gekas J, Thepot F, Turleau C. et al. Association des Cytogeneticiens de Langue Francaise. Chromosomal factors of infertility in candidate couples for ICSI: an equal risk of constitutional aberrations in women and men. Hum Reprod 2001; 16: 82-90
• 17 Jungwirth A, Diemer T, Kopa Z. et al. Male infetility. EAU Guidelines. 2018. Online: https://uroweb.org/guideline/male-infertility/ last access: 25.11.2019
• 18 Kliesch S, Thomaidis T, Schutte B. et al. Update on the diagnostic safety for detection of testicular intraepithelial neoplasia (TIN). APMIS 2003; 111: 70-75
• 19 Köhn FM, Schuppe HC. [Life style and male fertility]. MMW Fortschr Med 2017; 159: 50-54
• 20 Krausz C, Hoefsloot L, Simoni M. et al. EAA/EMQN best practice guidelines for molecular diagnosis of Y-chromosomal microdeletions: state-of-the-art 2013. Andrology 2014; 2: 5-19
• 21 Layman LC. The genetic basis of female reproductive disorders: Etiology and clinical testing. Mol Cell Endocrinol 2013; 370: 138-148
• 22 Dittrich R, Kliesch S, Schüring A. et al. Fertility Preservation for Patients with Malignant Disease. Guideline of the DGGG, DGU and DGRM (S2k-Level, AWMF Registry No. 015/082, November 2017) – Recommendations and Statements for Girls and Women. Geburtsh Frauenheilk 2018; 78: 567-584 doi:10.1055/a-0611-5549
• 23 Meirow D, Raʼanani H, Shapira M. et al. Transplantations of frozen-thawed ovarian tissue demonstrate high reproductive performance and the need to revise restrictive criteria. Fertil Steril 2016; 106: 467-474
• 24 Mosher WD, Pratt WF. Fecundity and infertility in the United States: incidence and trends. Fertil Steril 1991; 56: 192-193
• 25 Nelson LM. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med 2009; 360: 606-614
• 26 Nelson SM, Greer IA. The potential role of heparin in assisted conception. Hum Reprod Update 2008; 14: 623-645
• 27 Qin Y, Jiao X, Simpson JL. et al. Genetics of primary ovarian insufficiency: new developments and opportunities. Hum Reprod Update 2015; 21: 787-808
• 28 Raman JD, Nobert CF, Goldstein M. Increased incidence of testicular cancer in men presenting with infertility and abnormal semen analysis. J Urol 2005; 174: 1819-1822
• 29 Rowe P, Comhaire F, Hargreave TB, Mahmoud AMA. WHO. WHO Manual for the standardized Investigation, Diagnosis and Management of the infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press; 2000
• 30 Rowe PJ, Comhaire FH, Hargreave TB, Mahmoud AMA. WHO Manual for the standardized Investigation, Diagnosis and Management of the infertile Male. Cambridge: Cambridge University Press; 1993
• 31 Salas-Huetos A, Bulló M, Salas-Salvadó J. Dietary patterns, foods and nutrients in male fertility parameters and fecundability: a systematic review of observational studies. Hum Reprod Update 2017; 23: 371-389
• 32 Stirling Y, Woolf L, North WR. et al. Haemostasis in normal pregnancy. Thromb Haemost 1984; 52: 176-182
• 33 Tuttelmann F, Gromoll J. Novel genetic aspects of Klinefelterʼs syndrome. Mol Hum Reprod 2010; 16: 386-395
• 34 Van Casteren NJ, Looijenga LHJ, Dohle GR. Testicular microlithiasis and carcinomain situoverview and proposed clinical guideline. Int J Androl 2009; 32: 279-287