Lipoprotein(a)

Lipoprotein(a), kurz Lp(a), ist ein wichtiger Marker für kardiovaskuläres Risiko. Die Lp(a)-Plasmakonzentration ist genetisch determiniert und kaum durch Ernährung, Bewegung oder aktuell verfügbare orale Medikamente modifiziert. Neue RNA-basierte spezifische Therapien sind in klinischer Entwicklung, allerdings wird es auch im Fall positiver Studienergebnisse noch Jahre dauern, bis diese Wirkstoffe breit zur Verfügung stehen. Daher stellen sich die Fragen, bei welchen Personen Lp(a) bestimmt und wie derzeit mit erhöhten Lp(a)-Werten umgegangen werden sollte.

Abstract

Lipoprotein(a) – Lp(a) – is an hepatically synthesized lipoprotein, structurally similar to low-density-lipoprotein, and an important marker for cardiovascular risk. Lp(a) plasma concentrations are genetically determined and can hardly be modified by diet, exercise or oral drugs. Lp(a) concentration should be tested at least once per life. The current treatment for high Lp(a) is early intensive risk factor management with optimal lowering of LDL-cholesterol. Potent new RNA-targeting therapies are currently assessed in clinical trials and may be available in a couple of years.

Schlüsselwörter

Lp(a) - kardiovaskuläres Risiko - Atherosklerose - Lipoproteine

Key words

Lp(a) - cardiovascular risk - atherosclerosis - lipoproteins

Abkürzungen

apoA: Apolipoprotein A

apoB100: Apolipoprotein B100

ASO: Antisense-Oligonukleotide

EAS: European Atherosclerosis Society

ESC: European Society of Cardiology

HeFH: familiäre Hypercholesterinämie

KHK: koronare Herzerkrankung

LDL: Low-Density-Lipoprotein

LDL-C: LDL-Cholesterin

Lp(a): Lipoprotein(a)

pAVK: periphere arterielle Verschlusskrankheit

PCSK9: Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9

siRNA: small-interfering mRNA

Was unterscheidet Lipoprotein(a) von anderen Lipoproteinen?

Lipoprotein(a) ist ein in der Leber synthetisiertes Lipoprotein, welches in seiner Struktur dem Low-Density-Lipoprotein (LDL) ähnelt. Seine Grundstruktur bildet ein LDL-ähnlicher Partikel, an dessen Apolipoprotein B100 (apoB100) das für das Lp(a) pathognomische Apolipoprotein A (apoA) über eine Disulfidbrücke kovalent gebunden vorliegt [1] [2]. Das apoA selbst ist ein Glykoprotein, dessen mehr als 40 Isoformen eine große Heterogenität aufweisen, wobei die Isoform die Serumkonzentration des Lp(a) beeinflusst [3]. 80 % der Bevölkerung tragen 2 unterschiedlich große apoA-Isoformen, jeweils von einem Elternteil geerbt [1]. Darüber hinaus weisen Lp(a)-Partikel einen hohen Anteil an oxidierten Phospholipiden auf ([Abb. 1]) [4].

Abb. 1 Die Grundstruktur des Lp(a)-Partikels ähnelt einem LDL-Partikel. An das apoB100 ist hier mittels Disulfidbrücken das apoA kovalent gebunden (hier dunkelgrau dargestellt). Zusätzlich finden sich oxidierte Phospholipide (hier rot dargestellt). Lp(a): Lipoprotein(a); LDL-C: LDL-Cholesterin.

Tab. 1 Klassifikation der Lp(a)-Serumkonzentration nach kardiovaskulärem Risiko.

Risiko	Lp(a)-Serumkonzentration
	(nmol/l)	(mg/dl)
optimal	< 75	< 30
gering erhöht	75–125	30–50
stark erhöht	> 125	> 50

Lp(a): Lipoprotein(a)

Welche Bedeutung hat ein erhöhtes Lipoprotein(a) für das kardiovaskuläre Risiko?

Lipoprotein(a) erhöht das kardiovaskuläre Risiko in Abhängigkeit von seiner Serumkonzentration, indem es nicht nur proatherogen, sondern auch proinflammatorisch wirkt. Während die proatherogene Wirkung vermutlich auf die LDL-ähnliche Struktur zuzuführen ist, wird der proinflammatorische Mechanismus u. a. auf die hohe Konzentration an oxidierten Phospholipiden zurückgeführt. Aufgrund der Homologie des apoA mit Plasminogen wird zusätzlich eine prothrombotische Wirkung diskutiert. Da genetische Daten keine Assoziation von Thrombosen mit Lp(a) zeigen, ist dieser Aspekt weiter Gegenstand aktueller Forschung [2] [7]. Es ist nicht klar, ob erhöhte Lp(a)-Serumkonzentrationen mit einem erhöhten Risiko für venöse Thrombosen und Aborten assoziiert sind. Gesichert ist dagegen, dass bei Personen mit einer Lp(a)-Erhöhung neben den Inzidenzen der koronaren Herzkrankheit (KHK), der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) und des ischämischen Schlaganfalls auch das Risiko für eine Aortenklappenstenose erhöht ist [1].

Merke

Erhöhte Lp(a)-Serumkonzentrationen sind mit dem Risiko für Atherosklerose und Herzklappenverkalkung assoziiert.

Lipoprotein(a) ist in der Allgemeinbevölkerung asymmetrisch verteilt ([Abb. 2]). Ein Großteil der Bevölkerung weist einen niedrigen Lp(a)-Spiegel mit Werten < 75 nmol/l bzw. < 30 mg/dl auf. Jedoch wurde bei jeder/jedem Dritten eine Serumkonzentration oberhalb dieser als optimal einzustufenden Grenzwerte festgestellt, wobei insbesondere bei Menschen der hispanischen Ethnie und Menschen dunkler Hautfarbe durchschnittlich höhere Lp(a)-Konzentrationen gemessen wurden. 20 % der Bevölkerung haben Lp(a)-Werte > 50 mg/dl [5].

Abb. 2 Häufigkeitsverteilung der Lp(a)-Serumkonzentration in der Bevölkerung. Lp(a) ist nicht normal verteilt. Proportional mit dem Anstieg der Serumkonzentration erhöht sich auch das kardiovaskuläre Risiko. Lp(a): Lipoprotein(a).

Ab Lp(a)-Konzentrationen von 125 nmol/l bzw. 50 mg/dl steigt das kardiovaskuläre Risiko an ([Tab. 1]). Dabei gilt, je höher die Lp(a)-Konzentration ist, umso mehr nimmt auch das kardiovaskuläre Risiko zu, u. a. für tödliche kardiovaskuläre Ereignisse [8] [9].

Wann und bei wem soll Lipoprotein(a) bestimmt werden?

Über die physiologische Funktion und den Metabolismus des Lp(a) ist aktuell wenig bekannt. Fest steht jedoch, dass die Serumkonzentration des Lp(a) genetisch determiniert ist und einem autosomal-dominanten Erbgang folgt, während Geschlecht, Alter und Ernährung keinen relevanten Einfluss haben. Durch die etablierten Algorithmen zur Bestimmung des kardiovaskulären Risikos einer Person (z. B. Framingham, SCORE2) wird das Lp(a)-assoziierte Risiko bisher nicht erfasst. Daher empfehlen die Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC)/European Atherosclerosis Society (EAS) von 2019, Lp(a) bei jedem einmal im Leben zu bestimmen, um Risikopersonen identifizieren zu können. Insbesondere Patienten mit frühzeitigen kardiovaskulären Ereignissen und deren Familienangehörigen 1. Grades wird ein Screening auf Lp(a)-Erhöhung empfohlen [2] [10] [11].

Merke

Lp(a)-Bestimmung einmal im Leben eines jeden Menschen, insbesondere bei:

• Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

• Patienten mit Atherosklerose-bedingten Erkrankungen unklarer Genese bzw. Progress trotz gut eingestellter LDL-C-Werte

• Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie (HeFH)

• Familienangehörigen 1. Grades von Patienten mit Lp(a)-Erhöhung (Indexpatient)

Welche Therapie ist für Personen mit erhöhtem Lipoprotein(a) indiziert?

Da es aktuell keine zugelassene medikamentöse Therapie zur Senkung des Lp(a) gibt, wird eine Minimierung aller anderen kardiovaskulären Risikofaktoren angestrebt [10]. Dies beinhaltet Nikotinstopp und regelmäßige körperliche Bewegung. Neben der Therapie von Hypertonus und Diabetes steht eine konsequente Absenkung der LDL-C-Serumkonzentration zur Reduktion des Lipid-bezogenen Risikos im Vordergrund. Das Ziel dieser Maßnahmen ist die Senkung des globalen vaskulären Risikos, Lp(a) wird hierdurch nicht wesentlich beeinflusst und muss entsprechend auch nicht kontrolliert werden [10].

Bisher zugelassene orale Pharmaka zur Senkung der LDL-C-Spiegel zeigten wenig Wirkung auf die Lp(a)-Serumkonzentrationen. PCSK9-Antikörper können Lp(a)-Spiegel um 20–30 % senken ([Abb. 3]) [12] [13]. Zur Lp(a)-Senkung steht aktuell weiterhin nur die Lipoprotein-Apherese zur Verfügung. Nach Durchführung des extrakorporalen Verfahrens kommt es allerdings umgehend zu einem Wiederanstiegs der Lp(a)-Werte. Bei wöchentlicher Apherese kann daher im Mittel über die Zeit nur eine Senkung des Spiegels um 30–35 % erreicht werden [14]. Randomisierte Studien zur Wirksamkeit der Lipoprotein-Apherese auf klinische Endpunkte fehlen. Als Voraussetzung für die Erstattung muss die Zustimmung der regionalen Apherese-Kommission vorliegen. Diese basiert auf dem Nachweis einer progredienten arteriellen Gefäßerkrankung unter optimaler Risikoeinstellung einschließlich LDL-C-Senkung [15].

Abb. 3 Einfluss lipidsenkender Medikamente auf die Lp(a)-Serumkonzentration. Lebensstil-Maßnahmen (Ernährung, körperliche Aktivität) haben keinen wesentlichen Einfluss auf Lp(a). Während Statine u. U. zu einer geringen Erhöhung führen können, senken PCSK9-Inhibitoren sowie die Lipid-Apherese die Lp(a)-Serumkonzentration. Neue Lp(a)-RNA-Wirkstoffe (Antisense Oligonukleotide, kleine interferierende RNA), welche aktuell in klinischen Studien getestet werden, senken den Lp(a)-Spiegel um 80–90 %. Lp(a): Lipoprotein(a); PCSK9: Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9.

Wie ist der aktuelle Stand zu neuen Therapien?

In der klinischen Entwicklung befinden sich aktuell Substanzklassen, welche auf mRNA-Ebene in den Leberzellen angreifen und die Lp(a)-Produktion verhindern [16]. Zu den weit fortgeschrittenen Entwicklungen zählen die Antisense-Oligonukleotide (ASO), welche als komplementäre einzelsträngige Moleküle die mRNA des apoA binden und somit deren Abbau induzieren. Das ASO Pelacarsen, welches subkutan appliziert wird und bei wöchentlicher Injektion von 20 mg den Lp(a)-Spiegel um im Mittel 80 % senkt, wird in der großen Endpunktstudie HORIZON klinisch getestet [17]. Ähnlich wie ASO wirken auch die Small-interfering mRNA (siRNA), doppelsträngige Moleküle, die in einem intrazellulären Komplex komplementär die Lp(a)-Ziel-mRNA binden, wodurch letztere abgebaut wird. Die Lp(a)-siRNA Olpasiran senkt Lp(a) um 90 % und wird in dem randomisierten Studienprogramm OCEAN(a) geprüft [7] [17] [18]. Die aktuell vorliegenden Daten zeigen eine sehr gute Verträglichkeit und Sicherheit der beiden Wirkstoffe auf Placebo-Niveau.

Die beiden internationalen Studien HORIZON und OCEAN(a) randomisieren Patienten mit hohem Lp(a), manifester Atherosklerose und sehr hohem Risiko, z. B. Patienten nach einem Myokardinfarkt. Es sind einige Jahre Studienlaufzeit erforderlich, um belastbare Informationen zu Sicherheit und Wirksamkeit zu erhalten. Bei positiven Studienergebnissen wird eine Zulassung auf den Einschlusskriterien der Studien beruhen, d. h. die Substanzen werden vermutlich primär für Patienten mit sehr hohem Risiko erstattet werden. Für Patienten mit hohem Lp(a) ohne Herzinfarkt oder Risikoäquivalenten werden daher noch für längere Zeit keine Lp(a)-Medikamente außerhalb von Studien zur Verfügung stehen.

Die potente und selektive Senkung mit den neuen Substanzen wird wichtige Informationen zur Beurteilung von Lp(a) als Risikofaktor geben, u. a. im Hinblick auf Lp(a)-Zielwerte und dem Ausmaß der notwendigen Lp(a)-Senkung. Daher werden in den nächsten Jahren eine Reihe der offenen Fragen zu Lp(a) beantwortet werden können.

Annika Reuser

ist Assistenzärztin an der Klinik und Poliklinik für Kardiologie am Universitätsklinikum Leipzig.

Prof. Dr. Wolfgang König

ist Oberarzt am Deutschen Herzzentrum in München.

Prof. Dr. Ulrich Laufs

ist Direktor der Klinik und Poliklinik für Kardiologie am Universitätsklinikum Leipzig.

Interessenkonflikt

Prof. König hat Honorare von AstraZeneca, Novartis, Pfizer, The Medicines Company, DalCor Pharmaceuticals, Kowa, Corvidia Therapeutics, OMEICOS, Daichii Sankyo, Novo Nordisk, Esperion, Genentech, BristolMyers Squibb, Berlin-Chemie, Sanofi, Amgen und nicht-finanzielle Unterstützung von Singulex, Dr. Beckmann Pharma, Abbott, Roche Diagnostics außerhalb des vorliegenden Beitrags erhalten.

Prof. Laufs hat Honorare von Amigen, Daiichi, Novartis und Sanofi erhalten.

• Literatur

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Publication History

Article published online:
02 November 2022