Systemische Therapie von prämenopausalen Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-negativem Brustkrebs in den Frühstadien – Kontroversen und Standards in der Krankenversorgung

Zusammenfassung

Die adjuvante endokrine Behandlung von prämenopausalen Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2-negativen (HR-pos./HER2-neg.) Mammakarzinom unterliegt bei bestehender Ovarialfunktion einigen Besonderheiten. Als therapeutische Optionen stehen Tamoxifen mit oder ohne GnRH-Analogon und Aromatasehemmer mit GnRH-Analogon zur Verfügung. Des Weiteren wird die Ovarialfunktion durch eine vorherige Chemotherapie beeinflusst. Sowohl die Indikation für GnRH-Analoga in Kombination mit Tamoxifen als auch die Indikation für Aromatasehemmer (+GnRH-Analoga) sind für Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko vorgesehen.

In nationalen und internationalen Leitlinien und Therapieempfehlungen ist jedoch keine klare Grenze für ein mittleres oder hohes Risiko definiert, sodass viele Therapieentscheidungen für jede Patientin individuell getroffen werden. Dies spiegelt sich auch in einer großen nationalen und internationalen Variabilität z. B. beim Einsatz von Aromatasehemmern + GnRH-Analoga wider.

Diese Übersichtsarbeit fasst die Datenlage zu den abgeschlossenen Studien (z. B. SOFT, TEXT, EBCTCG-Metaanalysen), den aktuellen Multigentest-Studien (TailorX, RxPonder, ADAPT) zusammen, diskutiert die Rationale für aktuell durchgeführte Studien (z. B. CLEAR-B) und gibt einen Ausblick auf künftige Fragestellungen.

 

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Schlüsselwörter

Brustkrebs - prämenopausale Therapie - Aromatasehemmer - Tamoxifen - GnRH

Einleitung

Patientinnen, die in einem jungem Alter an einem Mammakarzinom erkranken, weisen oft Krankheits-Charakteristika auf, die mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet sind. Sie erkranken beispielsweise häufiger an einem triple-negativen (TNBC) oder einem HER2-positiven (HER2-pos.) Mammakarzinom und weisen einen aggressiveren Krankheitsverlauf auf. Außerdem sprechen sie verglichen mit postmenopausalen Patientinnen durchaus anders auf systemische Therapien an [1] [2].

Risikofaktoren für ein Mammakarzinom in jungen Jahren beinhalten genetische Faktoren, Umweltfaktoren und das Reproduktionsverhalten. Patientinnen, die in jüngerem Alter erkranken, haben häufiger Keimbahnmutationen in den Genen BRCA1 oder BRCA2 [3] [4]. Eine späte erste Schwangerschaft wurde mit einem vorübergehend erhöhten Risiko für ein Mammakarzinom assoziiert [5]. Interessant ist der unterschiedliche Effekt des Körpergewichts bei prä- und postmenopausalen Patientinnen auf das Brustkrebsrisiko: Während Übergewicht mit einem erhöhten Risiko für ein postmenopausales Mammakarzinom vergesellschaftet ist, konnte dies bei Patientinnen mit prämenopausalem Mammakarzinom nicht nachgewiesen werden [6]. [Abb. 1] zeigt die unterschiedlichen Produktionsmechanismen für Östrogen bei prä- und postmenopausalen Patientinnen im Kontext der Pathogenese des Mammakarzinoms. Während bei prämenopausalen Patientinnen das Östrogen hauptsächlich in den Ovarien synthetisiert wird, ist bei postmenopausalen Frauen vorwiegend das Fettgewebe für die Östrogenproduktion verantwortlich.

Abb. 1 Unterschiedliche Ursprünge von Östrogen (E) bei prä- und postmenopausalen Brustkrebspatientinnen. Während bei prämenopausalen Patientinnen die Ovarien der Hauptproduktionsort für Östrogene ist, ist dies bei postmenopausalen Patientinnen hauptsächlich das Fettgewebe, in welchem die Aromatase (A) das Schlüsselenzym bei der Östradiol-Produktion ist. Durch die Bildung von Östrogen im Fettgewebe ist die Produktion eng an weitere metabolische Regulationsmechanismen gebunden, die Faktoren wie Leptin (Lp), Interleukin 6 (IL6), Tumor-Nekrose-Faktor alpha (TNF-α) Insulin, und Insulin-Wachstumsfaktoren (IGF) beinhalten (Quelle: Maccio A, Madeddu C. Obesity, inflammation, and postmenopausal breast cancer: therapeutic implications. ScientificWorldJournal 2011; 11: 2020–2036. doi:10.1100/2011/806787. Creative Commons Attribution License (CC BY), https://creativecommons.org/licenses/by/3.0/

Wegen der unterschiedlichen Produktionsmechanismen unterscheiden sich die Regelkreisläufe für die Östrogenproduktion bei prä- und postmenopausalen Patientinnen essenziell. In der Prämenopause unterliegt die Östrogenproduktion einem Rückkopplungsmechanismus, an dem der Hypothalamus (in dem physiologisch das Releasing-Hormon des luteinisierenden Hormons [LHRH] hergestellt wird), die Hypophyse und das Ovar beteiligt sind ([Abb. 2]). Die Östrogenproduktion in der Postmenopause läuft weitgehend ohne stärkere Regulationsmechanismen ab, ist jedoch an die Produktion von Cortisol und Testosteron gebunden, aus dem das Östrogen hergestellt wird. Das Enzym, welches die Konversion von Androgenen zu Östrogenen katalysiert, ist die Aromatase (CYP19A1) [7]. Im Vergleich zur Prämenopause finden sich in der Postmenopause relativ konstante Östrogenspiegel.

Abb. 2 Unterschiedliche Regelmechanismen und antiöstrogene Therapieoptionen bei Patientinnen mit prä- und postmenopausalem Mammakarzinom (Daten aus [8], Creative Commons Attribution License (CC BY), https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Aus den verschiedenen Produktionsmechanismen ergeben sich direkte therapeutische Konsequenzen für eine antihormonelle Therapie. Prinzipiell können alle antiöstrogenen Substanzen sowohl bei prä- als auch postmenopausalen Patientinnen eingesetzt werden. Beim Einsatz von Aromatasehemmern in der Prämenopause ist es jedoch notwendig, dass diese ausschließlich in Kombination mit GnRH-Analoga eingesetzt werden, da eine Drosselung der Östrogenproduktion über den Rückkopplungsmechanismus ansonsten sekundär zu einer Erhöhung der Östrogenproduktion führen würde [8]. Bei Tamoxifen ist die Hinzunahme eines GnRH-Analogons optional.

 

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Systemische Therapien in der Prämenopause

Chemotherapie

Ein junges Alter oder ein prämenopausaler Status sind per se keine Indikation für eine Chemotherapie. Jedoch ist ein junges Alter zusätzlich zu anderen ungünstigen Prognosefaktoren ein Indikator für ein schlechteres rückfallfreies Überleben und ein schlechteres Gesamtüberleben. Vor dem Hintergrund, dass Chemotherapien bei Patientinnen mit einem HR-pos./HER2-neg. Mammakarzinom ein schlechteres Ansprechen zeigen und der Nutzen einer Chemotherapie bei HR-pos./HER2-neg. Tumoren begrenzt ist [9] [10], sind in den letzten Jahren einige Anstrengungen unternommen worden, die sich mit der Frage einer Deeskalation der Therapie bei Patientinnen mit HR-pos./HER2-neg. Tumoren beschäftigen. Insbesondere die Studien, die Multigentests in die Entscheidungsfindung für oder gegen eine Chemotherapie integriert hatten, präsentierten gesonderte Auswertungen für den Nutzen einer Chemotherapie bei prämenopausalen Patientinnen (MINDACT, TailorX, RxPONDER, ADAPT). Prinzipiell waren diese Studien so gestaltet, dass Patientinnen mit einem laut Multigentest mittleren Rückfallrisiko und damit unsicherer Chemotherapie-Indikation randomisiert wurden in eine Therapie entweder mit Chemotherapie gefolgt von endokriner Therapie oder in eine Behandlung mit alleiniger endokriner Therapie. Es konnte gezeigt werden, dass bei jungen Patientinnen im Alter von < 50 Jahren oder bei prämenopausalen Patientinnen die Chemotherapie zu einer Verbesserung der Prognose geführt hatte. Bei postmenopausalen Patientinnen konnte ein Nutzen einer Chemotherapie zusätzlich zu einer endokrinen Therapie nicht nachgewiesen werden [11] [12] [13]. Somit hat die Chemotherapie in der Gruppe der prämenopausalen Patientinnen mit einem moderat oder deutlich erhöhten Rückfallrisiko einen bedeutsamen Stellenwert. In der ADAPT-Studie ergaben sich allerdings Hinweise, dass für Patientinnen unter 50 Jahren mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten, einem Recurrence Score von 12–25 und einem Abfall des Ki-67 auf 10% oder darunter nach einer über 3 Wochen durchgeführten endokrinen Kurzzeittherapie der Verzicht auf eine Chemotherapie eine Option darstellt [14].

 

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Endokrine Therapieoptionen in der Prämenopause

Während eine Chemotherapie nur für Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko eindeutig indiziert ist, sollte allen Patientinnen mit einem HR-pos./HER2-neg. Mammakarzinom eine endokrine Therapie angeboten werden [15].

Tamoxifen

Der selektive Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) Tamoxifen wurde 1963 entwickelt und 1977 in den Vereinigten Staaten von Amerika zur Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom zugelassen [16]. Der Effekt von Tamoxifen in der adjuvanten Therapiesituation wurde in einer Metaanalyse aus dem Jahr 1998 mit einem absoluten 10-Jahres-Überlebensunterschied von über 5% bei nodal-negativen und von über 10% bei nodal-positiven Patientinnen beziffert. Dieser Effekt war weitgehend unabhängig von Patientinnen- und Tumorcharakteristika. Seitdem ist Tamoxifen einer der Standards bei prämenopausalen Patientinnen mit Mammakarzinom im Frühstadium.

 

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SERDs

Selektive Östrogenrezeptor-Degradierer (SERD) resultieren in einer Degradierung und somit Eliminierung des Östrogenrezeptors. Die meisten Daten sind zum SERD Fulvestrant und für postmenopausale Patientinnen vorhanden [17] [18]. Fulvestrant wurde nicht für den Einsatz bei Mammakarzinompatientinnen in frühen Krankheitsstadien entwickelt und steht deswegen weder für die Behandlung von prä- noch von postmenopausalen Patientinnen in frühen Krankheitsstadien zur Verfügung. Eine adjuvante Studie bei postmenopausalen Patientinnen wurde zwar begonnen, aber frühzeitig abgebrochen [19]. In der metastasierten Situation gibt es Studien, in denen in Kombination mit GnRH-Analoga bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom gute Therapieerfolge erzielt werden konnten [20]. Auch die Kombination aus CDK4/6-Inhibitoren, Fulvestrant und GnRH-Analoga wurde als wirksam beschrieben [21].

 

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Aromatasehemmer

Durch die Blockierung des Enzyms Aromatase (CYP19A1) wird die Konversion von Testosteron zu Östradiol unterbunden [22] und somit die Östrogenproduktion insgesamt eingeschränkt. Bei Patientinnen mit postmenopausalem Mammakarzinom wurden die 3 Substanzen Anastrozol, Letrozol und Exemestan vor knapp 20 Jahren in die Behandlung von Patientinnen mit Frühstadien eines Mammakarzinoms eingeführt [23] [24] [25]. Die Metaanalyse der EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) zeigte, dass das Auftreten von Rückfällen um ca. 30% gesenkt werden konnte. Ebenfalls konnten Todesfälle nach 10 Jahren relativ um ca. 15% gesenkt werden, auch wenn die meisten Todesfälle nicht brustkrebsbedingt waren [26].

 

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GnRH-Analoga

Die Östrogenproduktion in der Prämenopause ist an das Signal der Achse Hypothalamus-Hypophyse-Ovar gebunden. Die Östrogenproduktion lässt sich durch das Ausschalten dieser Signalachse weitgehend unterdrücken [7] und wird nicht nur bei der Behandlung von Mammakarzinompatientinnen, sondern auch bei anderen hormonabhängigen Erkrankungen der Frau wie der Endometriose oder Myomen eingesetzt [27]. Die kontinuierliche Wirkung von GnRH-Analoga im Körper führt zu einer Herabregulation der GnRH-Rezeptoren der Hypophyse, wodurch kein follikelstimulierendes Hormon (FSH) und luteinisierendes Hormon (LH) mehr freigesetzt werden und die Östrogenproduktion in den Ovarien über einen Zeitraum von 2–3 Wochen nach Therapiebeginn eingestellt wird. Somit steht mit den GnRH-Analoga eine wirksame Substanzklasse von Medikamenten zur OFS zur Verfügung [7].

Vergleiche zwischen den Therapien sind durchaus komplex. Bei prämenopausalen Frauen muss bei einer Therapie mit einem Aromatasehemmer zusätzlich ein GnRH-Analogon hinzugenommen werden. Tamoxifen wiederum kann mit oder ohne eine ovarielle Funktionssuppression (OFS) verabreicht werden [7]. In der Regel erhalten Patientinnen mit einem höheren Rückfallrisiko eine zusätzliche OFS [15]. Eine vorherige Chemotherapie spielt in dem Zusammenhang ebenfalls eine Rolle, weil sie bei einem Teil der Patientinnen die Ovarfunktion kompromittieren kann [7] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40]. Die Historie der Studien in der Prämenopause ist weiter unten dargestellt.

 

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Entwicklung der endokrinen Therapieoptionen bei prämenopausalen Patientinnen

Entdeckung des Zusammenhangs zwischen Ovarialfunktion und Mammakarzinom

Über die Zeit haben sich die Therapieempfehlungen für die adjuvante, endokrine Therapie bei prämenopausalen Patientinnen mehrfach in jeweils unterschiedliche Richtungen geändert. Um diese Trends zu verstehen, ist die Historie der endokrinen Behandlung von prämenopausalen Patientinnen hilfreich.

Im Jahr 1896 hatte der Chirurg George Beatson von dem positiven klinischen Effekt einer chirurgischen Oophorektomie bei prämenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom berichtet [41]. Nicht nur die chirurgische Entfernung, sondern auch eine Bestrahlung der Ovarien konnte mit einem therapeutischen Effekt auf die Brustkrebserkrankung bei prämenopausalen Patientinnen mit einem Mammakarzinom in Verbindung gebracht werden [42].

 

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Die Einführung der GnRH-Analoga

Fast ein Jahrhundert später konnte nach der Einführung von GnRH-Analoga der Effekt einer OFS auf die Prognose von Patientinnen mit Brustkrebs in Frühstadien systematisch untersucht werden. In einer der ersten groß angelegten Untersuchungen der EBCTCG zu der Frage, ob Patientinnen in Frühstadien durch die Hinzunahme eines GnRH-Analogons hinsichtlich ihrer Prognose profitierten, wurde geschlussfolgert, dass sowohl das rückfallfreie Überleben als auch das Gesamtüberleben verbessert werden konnten [43].

 

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Erste Hinweise auf einen geringeren Effekt von GnRH-Analoga bei Patientinnen nach Chemotherapie

Die meisten Patientinnen in dieser Analyse hatten jedoch keine adjuvante Chemotherapie erhalten, die erst Anfang der 1980er-Jahre eine breitere Anwendung erfahren hatte [44]. Dies ist deswegen von besonderem Interesse, weil für die Gruppe der Patientinnen nach einer adjuvanten Chemotherapie kein Nutzen einer Therapie mit einem GnRH-Analogon in einer späteren Metaanalyse der EBCTCG nachgewiesen werden konnte [45]. Die wahrscheinlichste Erklärung für diesen Effekt war der Einfluss der adjuvanten Chemotherapie auf die Ovarialfunktion. Auch ist anzumerken, dass in den ersten Studien Patientinnen zu einem relevanten Anteil nicht auf der Basis einer Hormonrezeptorpositivität behandelt worden waren. Meistens konnten auch Patientinnen mit einem unbekannten Hormonrezeptorstatus an den Studien teilnehmen. Erst bei den späteren Studien war der Einschluss der Patientinnen strikt auf hormonrezeptorpositive Patientinnen beschränkt. Dies führte über die Jahre hinweg zu unterschiedlichen Therapieempfehlungen als Konsequenz einer inkonsistenten Datenlage. Zunächst wurde eine OFS generell empfohlen. Später wurde diese Empfehlung jedoch teilweise wieder aufgehoben. Aktuell wird die Therapieempfehlung zur OFS risikoadaptiert ausgesprochen [46] [47] [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54].

Eine der Studien, die in diesem Zusammenhang durchgeführt worden war, ist die ZEBRA-Studie [55]. In dieser randomisierten Studie wurden Patientinnen entweder mit der damaligen Standard-Chemotherapie CMF (Cyclophosphamid/Methotrexat/5-Fluorouracil) behandelt oder mit einer alleinigen OFS mittels GnRH-Analogon (Goserelin) über einen Zeitraum von 2 Jahren. In dieser Zeit war die ovarielle Funktion bei fast 100% der Patientinnen unterdrückt, während nach Ende der GnRH-Analoga-Therapie die Amenorrhö-Rate im Chemotherapie-Arm sogar höher lag als im Arm mit GnRH-Analogon ([Abb. 3]). In der Gruppe der ZEBRA-Patientinnen mit einem positiven Östrogenrezeptorstatus konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass es beim Vergleich der beiden Studienarme keinen Unterschied in Bezug auf das rückfallfreie Überleben gab [55].

Abb. 3 Verlauf der Amenorrhö-Rate nach einer Behandlung entweder mit Goserelin oder nach CMF-Chemotherapie in der ZEBRA-Studie [55].

 

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Chemotherapie, Amenorrhö und Ovarialfunktion

Einige Beobachtungen aus früheren Studien sind relevant für die Interpretation aktueller Erkenntnisse [7]:

• Patientinnen, die nach einer adjuvanten Chemotherapie eine Amenorrhö entwickeln, haben eine bessere Prognose [7] [28] [29].

• Die Effekte einer Amenorrhö nach einer Chemotherapie konnten bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom beobachtet werden, nicht aber bei Patientinnen mit einem hormonrezeptornegativen Mammakarzinom [7] [30] [31].

• Der positive Effekt einer chemotherapieinduzierten Amenorrhö konnte sowohl bei Patientinnen, die Tamoxifen erhielten, als auch bei solchen ohne Tamoxifen beobachtet werden [7] [32].

• Patientinnen mit einem Alter unter 35 Jahren und einer adjuvanten Chemotherapie hatten eine schlechtere Prognose als ältere prämenopausale Patientinnen [7] [33] [34] [35].

• Patientinnen mit einem Alter unter 35 Jahren hatten eine geringere Wahrscheinlichkeit, eine chemotherapieinduzierte Amenorrhö zu entwickeln [7] [36].

• Eine Amenorrhö kann reversibel sein. Dies ist häufiger bei jüngeren Patientinnen der Fall [7] [36] [37].

• Eine Aromatasehemmertherapie kann die Ovarialfunktion auch nach einer chemotherapieinduzierten Amenorrhö wieder anregen [7] [38] [39] [40].

• Patientinnen nach einer Chemotherapie haben eine reduzierte Ovarialfunktion und könnten die Menopause früher erreichen [7].

Vor dem Hintergrund dieses Wissens sind vor knapp 20 Jahren die folgenden Studien aufgesetzt worden:

• SOFT (Suppression of Ovarian Function Trial) [56],

• TEXT (Tamoxifen and Exemestane Trial) [57] und

• PERCHE (Premenopausal Endocrine Responsive Chemotherapy) [58]

Eine Zusammenfassung der Studiendesigns ist in [Abb. 4] gezeigt. Die Datenlage wird weiter durch die beiden Studien ABCSG-12 und HOBOE ergänzt, die zusätzlich zu einer Bisphosphonat-Fragestellung auch den Vergleich der Therapien Tamoxifen vs. Aromatasehemmer in das Studiendesign eingebunden hatten ([Abb. 4]) [59] [60]. Es sollte angemerkt werden, dass alle Studien bis auf die PERCHE erfolgreich beendet wurden. Die PERCHE-Studie musste bereits im Jahr 2006 wegen mangelnder Rekrutierung abgebrochen werden.

Abb. 4 Studiendesigns der SOFT-, TEXT-, PERCHE-, HOBOE- und ABCSG-12-Studien [56] [57] [58] [59] [60].

 

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Aromatasehemmer oder Tamoxifen mit und ohne ovarielle Suppression in der adjuvanten Situation bei prämenopausalen Patientinnen

In einer EBCTCG-Metaanalyse zum Vergleich von Tamoxifen vs. Aromatasehemmer wurde der Unterschied der Effektivität ausführlich untersucht [61]. In diese Analyse wurden alle Patientinnen aus Studien eingeschlossen, die mit einer OFS behandelt wurden, und zu einer Therapie mit entweder Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer randomisiert worden waren [61] [62]. Insgesamt wurden 7030 Patientinnen der folgenden Studien eingeschlossen: ABCSG-12, SOFT, TEXT, HOBOE (siehe [Abb. 4]). Die mediane Nachbeobachtungszeit für diese Analyse lag bei 8,0 Jahren. Es konnte gezeigt werden, dass die Rückfallrate mit OFS und Aromatasehemmer gegenüber OFS und Tamoxifen nach 10 Jahren von 17,5% auf 14,7% gesenkt wurde (RR = 0,79; 95%-KI: 0,69–0,90). Obwohl auch das fernmetastasenfreie Überleben mit einem relativen Risiko von 0,83 (95%-KI: 0,71–0,97) verbessert werden konnte, zeigte sich in Bezug auf das Gesamtüberleben keine Verbesserung. Die Sterberate nach 10 Jahren lag mit Tamoxifen plus OFS bei 7,2% und mit Aromatasehemmern plus OFS bei 6,8% (RR = 1,01; 95%-KI: 0,82–1,24). Interessanterweise konnte der Effekt nur im Jahr 2–4 nach der Operation sowie bei Patientinnen mit bis zu 3 befallenen Lymphknoten beobachtet werden. Der Vorteil war bei Patientinnen mit mehr als 4 befallenen Lymphknoten nicht mehr nachweisbar (RR = 1,03; 95%-KI: 0,73–1,46) [61] [62].

 

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Neueste Daten zur Hinzunahme von GnRH-Analoga aus den SOFT- und TEXT-Studien

Die aktuellste Analyse der SOFT- und TEXT-Studien in Bezug auf die Fragestellung der Hinzunahme einer ovariellen Suppression wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Jahren (SOFT-Studie) und 13 Jahren (TEXT-Studie) durchgeführt [63]. In dieser Analyse konnte gezeigt werden, dass das Gesamtüberleben durch die Hinzunahme der OFS verbessert werden konnte. In den Subgruppenanalysen war dieser Effekt bei der Kohorte mit erhöhtem Rückfallrisiko am größten, z. B. bei Patientinnen mit Zustand nach (neo)adjuvanter Chemotherapie, Alter < 35 Jahren, mehr als 3 befallenen Lymphknoten und einem Tumor-Grading von 3 [63]. Bei einem niedrigen Rückfallrisiko konnten keine Unterschiede gezeigt werden. Es ist festzuhalten, dass diese Subgruppenanalysen teilweise auf sehr kleinen Fallzahlen beruhen. In den Gruppen mit Tamoxifen alleine, Tamoxifen plus OFS und Exemestan plus OFS traten jeweils nur 103, 103 und 126 Todesfälle auf [63]. Dementsprechend war die statistische Power für Vergleiche gering.

 

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Nebenwirkungen der endokrinen Therapie bei prämenopausalen Patientinnen

Die meisten Patientinnen berichten unter einer endokrinen Therapie von Nebenwirkungen, die sie in unterschiedlicher Stärke beeinträchtigen. Muskuloskelettale Beschwerden, vasomotorische Symptome, sexuelle Funktionseinschränkungen, Fatigue, Schlaflosigkeit, Gewichtszunahme und kognitive Probleme sind die häufigsten Nebenwirkungen unter Tamoxifen und Aromatasehemmern [64]. GnRH-Analoga verstärken zusätzlich vor allen Dingen die vasomotorischen Beschwerden, die sexuelle Funktionseinschränkung, Scheidentrockenheit und Schlaflosigkeit [64]. Diese Nebenwirkungen wirken sich beim Vergleich von Patientinnen mit und ohne adjuvante, endokrine Therapie messbar auf die Lebensqualität der Patientinnen in der Nachsorge aus. Eine Verschlechterung der Lebensqualität 2 Jahre nach Diagnose ist zum größten Teil durch die endokrine Therapie und nicht – falls durchgeführt – durch die adjuvante Chemotherapie verursacht [65]. In den Studien SOFT und TEXT konnte kein bedeutsamer Lebensqualitätsunterschied beim Vergleich einer Therapie mit Aromatasehemmer + OFS vs. Tamoxifen + OFS gesehen werden. Die Hinzunahme von OFS zu einer Therapie mit Tamoxifen zeigte insbesondere in der Gruppe der Patientinnen ohne eine vorherige Chemotherapie eine Verschlechterung der Lebensqualität [66] [67] [68].

Die großen adjuvanten Studien [25] [26] [69] zeigten, dass Aromatasehemmer im Vergleich mit Tamoxifen zu einer reduzierten Knochendichte und zu einem erhöhten Frakturrisiko führen [70]. Auch bei prämenopausalen Patientinnen haben Aromatasehemmer einen deutlichen Einfluss auf die Knochenstruktur [71]. Vor diesem Hintergrund wurde in der ABCSG-12-Studie ([Abb. 4]) untersucht, wie sich die Hinzunahme von Zoledronsäure zu einer endokrinen Therapie auf die Knochengesundheit auswirkte [72]. Nach einer 3-jährigen Behandlung war insbesondere in der Gruppe der Patientinnen, die mit einem Aromatasehemmer behandelt worden waren, die Knochendichte reduziert. Eine Behandlung mit Zoledronsäure konnte diese Knochendichteminderung verhindern [72].

Auch wenn der Nutzen einer adjuvanten endokrinen Therapie konsistent beschrieben ist, bricht ein relevanter Anteil von Patientinnen die Therapie frühzeitig ab. Neben Patientinnen- und Tumorcharakteristika ist hierbei das Auftreten von Nebenwirkungen einer der wichtigsten Prädiktoren für das frühzeitige Abbrechen einer Therapie [73] [74] [75].

 

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Aktuelle Therapieempfehlungen

Aktuelle Therapieempfehlungen orientieren sich an dem jeweiligen individuellen Rückfallrisiko ([Abb. 5]) [46]. Patientinnen mit einem niedrigen Rückfallrisiko sollen demnach mit einer alleinigen Tamoxifen-Therapie behandelt werden, während Patientinnen mit einem erhöhten Rückfallrisiko entweder mit einer Therapie mit Tamoxifen + OFS oder mit Aromatasehemmer + OFS behandelt werden. Eine Prognoseabschätzung wird hierbei in den Leitlinien und Therapieempfehlungen nicht näher beschrieben [15].

Abb. 5 Aktuelle Therapieempfehlungen der AGO Kommission Mamma für die adjuvante endokrine Behandlung von prämenopausalen Patientinnen.

 

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Prognosebestimmung

Die Abschätzung der Prognose bei HR-pos./HER2-neg. prämenopausalen Patientinnen ist komplex. Wie in [Abb. 6] dargestellt, bestimmen die Prognoseparameter die Wahl der Therapien. Diese haben einen Einfluss auf die Ovarialfunktion, die wiederum einen Einfluss auf die Prognose hat. Vor diesem Hintergrund sind Therapiestudien, die sich mit Prognose und Therapiewahl beschäftigen, insbesondere für prämenopausale Patientinnen von besonderer Bedeutung.

Abb. 6 Zusammenspiel von Prognose, Chemotherapie, Antihormontherapie und Ovarfunktion in Bezug auf die Prognose von prämenopausalen Patientinnen mit Frühstadien eines Mammakarzinoms.

Die Therapiestudien der letzten 15 Jahre sind von dem Versuch geprägt, möglichst wenigen Patientinnen eine adjuvante Chemotherapie zu verabreichen, wenn kein klarer Vorteil zu erwarten ist. Während die Chemotherapie bei TNBC- und HER2-positiven Patientinnen integraler Bestandteil der adjuvanten Therapie ist [15], muss davon ausgegangen werden, dass bei HR-pos./HER2-neg. Patientinnen bei einem großen Teil eine Übertherapie stattfindet. In einer ersten Auswertung der neoadjuvanten Studien zeigte sich, dass bei HR-pos./HER2-neg. Patientinnen in weniger als 10% der Fälle eine pCR erreicht werden kann verglichen mit über 30% bei TNBC und über 40% bei den HER2-positiven Tumoren [76].

Neue Erkenntnisse für prämenopausale Patientinnen mit HR-pos./HER2-neg. Mammakarzinom waren im Zusammenhang mit Studien zu erwarten, die Multigen-Tests zur Prognosebestimmung in die Entscheidungsfindung für oder gegen eine Chemotherapie in das Studiendesign integriert haben [11] [13] [77] [78] [79]. In diesen Studien wurde bei allen Frauen eine adjuvante endokrine Therapie als Standard durchgeführt. Über eine adjuvante Chemotherapie hatte die jeweilige Randomisierung entschieden. Während bei postmenopausalen, randomisierten Patientinnen in diesen Studien geschlussfolgert werden konnte, dass auf die Chemotherapie verzichtet werden kann, zeigte sich bei den prämenopausalen, randomisierten Patientinnen weitgehend ein Nutzen für die Hinzunahme der Chemotherapie. Dies muss jedoch im Kontext der verwendeten endokrinen Therapie betrachtet werden.

Die letzte Analyse der RXponder-Studie (nodal-positive Population) wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,1 Jahren vorgestellt. Der zuvor gezeigte Chemotherapienutzen für die prämenopausalen, HR-pos./HER2-neg. Patientinnen konnte bestätigt werden. Sowohl das rückfallfreie Überleben (HR = 0,64; 95%-KI: 0,47–0,87) als auch das fernmetastasenfreie Überleben (HR = 0,66; 95%-KI: 0,45–0,97) wurde durch eine Chemotherapie verbessert [80]. Im Chemotherapie-Arm hatten ca. 75% der Frauen in den ersten 6 Monaten nach Randomisierung keine Periodenblutung mehr (GnRH-Therapie bei 3–6% der Patientinnen). Im Therapiearm mit alleiniger endokriner Therapie lag die Amenorrhö-Rate bei 50% (GnRH-Therapie bei 14–16% der Patientinnen). Auch wenn keine formale Analyse diesbezüglich durchgeführt worden war, scheint wohl insbesondere bei Patientinnen, bei denen die Periodenblutung fortdauerte, kein Unterschied zwischen Patientinnen mit einer alleinigen endokrinen Therapie vs. einer Behandlung mit Chemotherapie zu bestehen. Bei Patientinnen, deren Periodenblutung sistiert hatte, schien ein diskreter Nutzen in der Gruppe der Patientinnen mit Chemotherapie vorhanden zu sein ([Abb. 7]).

Abb. 7 Invasives rückfallfreies Überleben in der RxPONDER-Studie in der Gruppe der prämenopausalen Patientinnen; ET: endokrine Therapie, CT → ET: Chemotherapie und endokrine Therapie (rekonstruiert mittels [81] nach [80]). Quelle: Welslau M, Muller V, Luftner D et al. Update Breast Cancer 2022 Part 1 – Early Stage Breast Cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 2022; 82: 580–589. doi:10.1055/a-1811-6106; Creative Commons Attribution-NonDerivative-NonCommercial-License.

Auch bei der Analyse des Langzeitüberlebens der TailorX-Studie (nodal-negative Population; 11 Jahre mediane Nachbeobachtungszeit) zeigte sich, dass insbesondere bei Patientinnen unter 50 Jahren mit einem Recurrence Score von 21–25 ein Nutzen der Chemotherapie in Bezug auf das invasive rückfallfreie Überleben vorlag. Die absolute Verbesserung der 12-Jahres invasiven rückfallfreien Überlebensrate (iDFS) betrug 7,4 Prozent (Verbesserung von 75% auf 82,4%) [82]. Dieser Unterschied war größer, wenn zusätzlich zu einem Recurrence Score von 21–25 auch klinisch ein hohes Rückfallrisiko bestand (absolute Verbesserung des iDFS von 11,7%). Bei den Patientinnen mit niedrigem klinischen Rückfallrisiko und einem Recurrence Score von 21–25 war der Nutzen einer Chemotherapie immerhin noch 5,9% [82]. Die Hintergründe dieser Beobachtung sind unklar. Falls diesem Effekt jedoch die Wirkung der Chemotherapie auf die Ovarialfunktion im Sinne einer vorzeitigen Ovarialinsuffizienz zugrunde liegt (siehe [Abb. 6]), wäre zu untersuchen, ob bei prämenopausalen Patientinnen eine OFS durchgeführt werden kann, um diesen Patientinnen die Chemotherapie zu ersparen.

Es bleibt eine Fragestellung für kommende Studien, wie die Gruppe der prämenopausalen Patientinnen zu identifizieren ist, bei denen ohne Prognoseverschlechterung für die Patientin auf eine Chemotherapie verzichtet werden kann. Bis dahin muss in dieser Gruppe eine Chemotherapie in Abhängigkeit von Patientinnen- und Krankheitscharakteristika indiziert werden. Die Bestimmung des endokrinen Ansprechens mittels einer kurzen präoperativen endokrinen Therapie analog dem Vorgehen in den ADAPT-Studien kann hier ggf. hilfreich sein. Alle zukünftigen Studien sollten detailliert den Menopausenstatus über die Zeit erfassen, um den Effekt der Chemotherapie auf die Ovarialfunktion und die Prognose besser zu untersuchen.

 

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Präferenzen der Therapien – Variabilität in der Praxis

Wie bereits dargestellt, gibt es in Bezug auf die adjuvante endokrine Therapie keine eindeutige Datenlage, ab welchem Rückfallrisiko den prämenopausalen Patientinnen zusätzlich ein GnRH Analogon bzw eine Therapie mit Aromatasehemmer (+GnRH-Analogon) gegeben werden sollte. In diesem Zusammenhang sind die gewählten Therapieoptionen im Rahmen internationaler Studien von Interesse.

Therapiepräferenzen im internationalen Vergleich

Ein aufschlussreiches Beispiel ist die monarchE-Studie, die primär die Hinzunahme von Abemaciclib zu einer endokrinen Standardtherapie bei HR-pos./HER2-neg. Tumoren mit einem hohen Rückfallrisiko untersuchte. In die Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die eine Erkrankung mit mehr als 3 befallenen Lymphknoten oder mit 1–3 befallenen Lymphknoten und zusätzlichen Risikofaktoren hatten. Bei 1–3 befallenen Lymphknoten war zusätzlich ein Tumor-Grading von 3 oder ein Tumor mit einer Größe von mindestens 5 cm gefordert [83]. Interessant ist die monarchE-Studie unter anderem, weil die endokrine Standardtherapie frei gewählt werden konnte. In den Leitlinien und Therapieempfehlungen richtet sich die Gabe von Aromatasehemmern oder die Hinzunahme von GnRH-Analoga nach dem Rückfallrisiko [46] [47]. Was ein erhöhtes Risiko ist, welches eine Therapie mit GnRH oder mit Aromatasehemmern notwendig machen würde, ist jedoch in den Leitlinien nicht definiert. In der monarchE-Studie kann somit anhand der Frequenz der gewählten Therapien eingeschätzt werden, wie das Risiko länderübergreifend beurteilt wird ([Abb. 8]) [84]. Während in Ländern wie China, Italien, USA, Australien und Mexiko bei der Mehrzahl der prämenopausalen Patientinnen Aromatasehemmer verabreicht werden (> 50%–90%), liegen Länder wie Deutschland, Frankreich, Taiwan, Korea, Japan und Dänemark mit ca. 20% trotz einer Population mit hohem Rückfallrisiko im hinteren Bereich.

Abb. 8 Verteilung der Therapiepräferenzen in der Prämenopause in der Hochrisiko-Patientinnen-Population der MonarchE-Studie sortiert nach Häufigkeit der Nutzung von Aromatasehemmern. Deutschland ist im internationalen Vergleich eher vorsichtig bei der Nutzung von Aromatasehemmern in der Prämenopause (Daten extrahiert von [84] mittels [81]; * diese Länder hatten weniger als 50 Patientinnen in die Auswertung eingebracht).

 

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CLEAR-B

Die hier dargestellte bislang vorliegende Evidenz für den Einsatz endokriner Therapien bei prämenopausalen Patientinnen ist somit nicht hinreichend. Ein besseres Verständnis im Hinblick auf zu berücksichtigende Prognoseparameter, die Indikation zur Chemotherapie und die Wahl der Antihormontherapie ist von hohem klinischen Interesse. Es gibt lediglich unzureichende Versorgungsforschungsdaten darüber, welche Parameter einen Einfluss auf die Therapiewahl haben. Zudem ist es möglich, dass in verschiedenen Risikokonstellationen (siehe [Abb. 6]) diverse Therapieentscheidungen einen unterschiedlichen Effekt auf die Prognose haben. Auch zu dieser Fragestellung gibt es kaum Daten. Insbesondere vor dem Hintergrund der Einführung der CDK-4/6-Inhibitoren in die adjuvante Therapiesituation [85] [86] ist das Wissen um eine korrekte Prognostizierung von besonderem Interesse. Um in diesem Zusammenhang umfangreiche Daten zu schaffen, ist die CLEAR-B-Studie (https://clear-b.de/; AGO-B-059, [Abb. 9]) entstanden. Im Rahmen dieses Projekts wird in 75 zertifizierten Brustkrebszentren eine Dokumentation von ca. 3000 prämenopausalen Patientinnen stattfinden, um die Versorgungssituation und deren prognostische Effekte zu untersuchen. Die Ergebnisse werden helfen, die Therapiepraxis in Deutschland besser zu verstehen.

Abb. 9 Studiendesign der CLEAR-B-Studie.

 

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Ausblick

Die Einführung von Prognosemodellen, das bessere Verständnis von bekannten Biomarkern, die Verwendung einer endokrinen Induktionstherapie und die Implementierung von Multigentests hat in den letzten Jahren die Möglichkeiten verbessert, das Rückfallrisiko differenzierter einzuschätzen und die notwendigen Therapien individuell an die Patientinnen anzupassen. Insbesondere bei prämenopausalen Patientinnen haben die verschiedenen Therapieoptionen (Chemotherapie vs. keine Chemotherapie, Aromatasehemmer vs. Tamoxifen, GnRH-Analogon vs. kein GnRH-Analogon) langfristige Auswirkungen auf die Lebensqualität. Auch sind die Effekte einer breiten Routineanwendung von Abemaciclib auf die langfristige Lebensqualität in der adjuvanten Therapiesituation noch nicht abzuschätzen. Eine der wichtigsten Aufgaben der nächsten Jahre wird es sein, eine bessere Zuordnung eines Risikos zu der bestmöglichen Therapiekombination zu erreichen. Die adjuvante endokrine Behandlung von hormonrezeptorpositiven Patientinnen ist an hohe Anforderungen in Bezug auf die Patientinnenbetreuung geknüpft. Ein ausgewogenes Verhältnis von Nebenwirkungen zu Therapienutzen ist insbesondere deswegen wichtig, weil eine relevante Anzahl von Patientinnen die Therapien frühzeitig abbricht. Eine bessere Kenntnis der Versorgungssituation könnte dabei helfen, die aktuelle Patientinnenbetreuung zu optimieren. Aktuelle Studien wie CLEAR-B werden hierbei nützliche Informationen liefern.

 

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Conflict of Interest

B. A. received honoria and travel grants from AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo and Pfizer. M. B.-P. received honoraria for lectures and advisory role from Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, AstraZeneca, Eisai, Amgen, Samsung, MSD, GSK, Daiichi Sankyo, Gilead, Sirius Pintuition, Pierre Fabre, and study support from Mammotome, Endomag and Merit Medical. E. B. received honoraria from Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for clinical research management and/or medical education activities. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. reports personal fees from Novartis, grants from BioNTech, personal fees from Pfizer, personal fees from Daiichi Sankyo, personal fees from AstraZeneca, personal fees from Eisai, personal fees from Merck Sharp & Dohme, grants from Cepheid, personal fees from Lilly, personal fees from Pierre Fabre, personal fees from SeaGen, personal fees from Roche, personal fees from Hexal, personal fees from Agendia, personal fees from Gilead. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. N. H. received honoraria for lectures and/or consulting from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Exact Sciences, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz and Seagen. W. J. has received research grants and/or honoraria from Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene and Johnson & Johnson. I. J.-B. declares no conflict of interest. H.-C. K. has received honoraria from Pfizer, Seagen, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lilly, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi Sankyo and MSD, travel support from Carl Zeiss, Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro and owns stock of Theraclion SA and Phaon Scientific GmbH. J. K. is an employee of Novartis. T. K. has received speaker honoraria from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Pfizer, MSD, Gilead, Seagen, Endomag, Merit Medical, Hologic. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 Oncology, Medscape, Gilead. Consultancy honoraria from Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead. Institutional research support from Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. N. N. is an employee of Novartis. E. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, Seagen, Pierre Fabre, MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. M. S. reports personal fees from AstraZeneca, BioNTech, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Novartis, Pantarhei Bioscience, Pfizer, Roche and Seagen. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead Science, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre Fabre, Seagen and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor and AstraZeneca and has received trial funding by Exact Sciences and Endomag. Manuscript support was done by Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier, Vifor. M. U.: All honoraria went to the institution/employer: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen; Gilead.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen Novartis und ClinSol. Für den Inhalt des Manuskriptes sind allein die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 27 February 2023

Accepted after revision: 03 April 2023

Article published online:
23 May 2023