Update Mammakarzinom 2023 Teil 2 – Brustkrebs in fortgeschrittenen Krankheitsstadien

Zusammenfassung

Eine Reihe von neuen Therapien hat in den letzten Jahren die Fortschritte in der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom bestimmt. Diese Substanzen sind hauptsächlich die CDK4/6-Inhibitoren und weitere Substanzen, welche die endokrine Resistenz überwinden können, die oralen selektiven Östrogenrezeptor-Degradierer, die Antikörper-Medikament Konjugate (ADCs) und die PARP-Inhibitoren. In dieser Übersichtsarbeit werden die neuesten Studienergebnisse zusammengefasst und bewertet, die in den letzten Monaten veröffentlicht worden sind. Dies beinhaltet die Gesamtüberlebensdaten der Destiny-Breast03-Studie, die erste Analyse der CAPItello-291-Studie, den Vergleich einer CDK4/6-Inhibitor-Therapie mit Chemotherapie in der ersten Therapielinie (RIGHT Choice-Studie), die erste Analyse der Destiny-Breast02-Studie im Therapie-Setting nach T-DM1-Therapie und die erste Analyse der Serena-2-Studie.

Die meisten dieser Studien haben das Potenzial, die Therapielandschaft für Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom deutlich zu verändern, und zeigen, dass die Entwicklung neuer Therapien mit einer nach wie vor hohen Geschwindigkeit immer neue Ergebnisse produziert.

Schlüsselwörter

Brustkrebs - metastatisch - endokrine Therapie - Antikörper-Medikament-Konjugat - Chemotherapie

Einleitung

Nach der Etablierung der CDK4/6-Inhibitoren, der PARP-Inhibitoren und des PI3K-Inhibitors Alpelisib, ist mit den selektiven Östrogenrezeptor-Degradierern (SERD), neuen Akt-Kinase-Inhibitoren und den Antikörper-Medikament-Konjugaten (ADC) Trastuzumab-Deruxtecan und Sacituzumab Govitecan eine ganze Serie neuer Substanzen und Studien in den Fokus des Interesses bei der Behandlung von Patientinnen mit fortgeschrittenem HRpos/HER2neg Mammakarzinom gerückt. Einige dieser Medikamente sind auch bei Patientinnen mit triple-negativem Mammakarzinom (Sacituzumab Govitecan und Trastuzumab-Deruxtecan) von Relevanz. Beim HER2-positiven Mammakarzinom haben Trastuzumab-Deruxtecan und Tucatinib neue Standards gesetzt. Diese Übersichtsarbeit fasst die neuesten Erkenntnisse zusammen, die in den letzten Monaten entweder als Vollpublikation oder auf einem der größeren Kongresse wie z. B. dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2022 veröffentlicht worden sind.

Patientinnen mit HRpos/HER2neg, fortgeschrittener Erkrankung

RIGHT Choice-Studie – Chemotherapie vs. Ribociclib in der 1. Therapielinie

Für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Mammakarzinom empfehlen die nationalen und internationalen Leitlinien uniform, dass alle endokrinen Therapieoptionen ausgeschöpft sein sollten, bevor eine Chemotherapie als Behandlung gewählt wird [1]. Erst im Falle einer viszeralen Krise sollte eine Chemotherapie als Therapieoption gewählt werden [2]. Trotzdem sind vor der Einführung der CDK4/6-Inhibitoren 40–50% der fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Patientinnen in der 1. Therapielinie mit einer Chemotherapie behandelt worden [3] [4] [5]. Nach Einführung der CDK4/6-Inhibitoren ging dieser Anteil auf 10–20% zurück [6]. Anhand dieser Daten von Real-World-Erhebungen wurden auch Auswertungen für die Prognose und den Vergleich der Therapiegruppen (endokrine Therapie vs. Chemotherapie) zur Verfügung gestellt. Alle diese Auswertungen zeigten, dass Patientinnen, die mit einer Chemotherapie behandelt werden, eine schlechtere Prognose haben [5] [6] [7]. Eine Darstellung dieser Vergleiche ist in [Abb. 1] zu finden. Bei den multivariaten Analysen konnte gezeigt werden, dass die Wahl der Therapie einen unabhängigen Einfluss auf die Prognose hatte [5] [6]. Trotzdem wurde in diesen Arbeiten geschlussfolgert, dass die schlechtere Prognose der Patientinnen mit Chemotherapie durch eine Auswahl von Patientinnen mit einer schlechteren Prognose bei Festlegung der Therapie zu begründen sei. Diese Interpretation wurde durch die Veröffentlichung der RIGHT Choice-Studie auf die Probe gestellt [8].

Abb. 1 Darstellung des progressionsfreien Überlebens (PFS) in den beiden Studien, a RIBANNA [7] und b PRAEGNANT [6].

In die RIGHT Choice-Studie wurden Patientinnen mit fortgeschrittenem HRpos/HER2neg Mammakarzinom in der 1. Therapielinie eingeschlossen. Es war gefordert, dass die Patientinnen entweder symptomatische viszerale Metastasen, eine viszerale Krise, eine schnelle Krankheitsprogression oder eine deutlich symptomatische nicht viszerale Erkrankung haben mussten [8]. Nach ärztlicher Beurteilung sollte es ein Patientinnenkollektiv sein, das eine Indikation für eine Polychemotherapie hat. Die Patientinnen wurden zu einer Therapie mit Ribociclib + Letrozol (± Goserelin) oder einer Kombinationschemotherapie mit einer der folgenden Chemotherapien randomisiert: Docetaxel + Capecitabin, Paclitaxel + Gemcitabin oder Capecitabin + Vinorelbin. Primäres Studienziel war das progressionsfreie Überleben (PFS). Ein Großteil der 222 eingeschlossenen Patientinnen hatte symptomatische viszerale Metastasen (67,6%), und die meisten Patientinnen hatten eine de novo metastasierte Erkrankung (64,9%) [8]. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 24,1 Monate. Beim Vergleich der beiden Randomisationsarme war das mediane PFS im Ribociclib-Arm deutlich besser (24,0 Monate) als im Chemotherapiearm (12,3 Monate). Die Hazard Ratio betrug 0,54 (95%-KI: 0,36–0,79; p = 0,007) [8]. Die Zeit bis zum Therapieansprechen war sehr ähnlich in beiden Randomisationsarmen (4,9 Monate im Ribociclib-Arm und 3,2 Monate im Chemotherapiearm). Erwartungsgemäß war die Frequenz von behandlungsbezogenen schweren unerwünschten Ereignissen trotz längerer Behandlung im Ribociclib-Arm seltener (1,8%) als im Chemotherapiearm (8%). Lebensqualitätsanalysen wurden noch nicht berichtet.

Mit der RIGHT Choice-Studie wird das Paradigma, für ein schnelles Ansprechen bei einer aggressiven Erkrankung eine Chemotherapie zu benötigen, in Frage gestellt. Es unterstreicht einmal mehr, dass vor dem Einsatz einer Chemotherapie alle endokrinen Therapieoptionen ausgeschöpft sein sollten und dass eine Kombinationstherapie mit Ribociclib und Letrozol in einem besseren PFS resultiert als eine Chemotherapie.

Die Wirksamkeit von bestimmten ADC-Therapien scheint von der Expression des Targets unabhängig zu sein – Analysen am Beispiel von Sacituzumab Govitecan in der TROPiCS-02-Studie

Von der TROPiCS-02-Studie war bereits berichtet worden, dass das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei einer Therapie mit Sacituzumab Govitecan verglichen mit einer Chemotherapie verbessert werden konnte. In die TROPiCS‑02-Studie wurden HRpos/HER2neg Patientinnen eingeschlossen, die bereits mehrere Vortherapien erhalten hatten. Diese beinhalteten mindestens eine endokrine Therapie, eine taxanhaltige Therapie und eine Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor. Es mussten mindestens 2 und nicht mehr als 4 Chemotherapielinien für die metastasierte Erkrankung abgeschlossen sein. Somit wurden nur deutlich vortherapierte, HRpos/HER2neg Patientinnen in diese Studie eingeschlossen [9]. Die Patientinnen wurden 1 : 1 randomisiert zu einer Therapie mit Sacituzumab Govitecan oder zu einer Chemotherapie nach Wahl der Ärztin bzw. des Arztes (Capecitabin, Vinorelbin, Gemcitabin, Eribulin). Das Ziel einer solchen Studie sollte die Verbesserung der Effektivität bei einem günstigeren Nebenwirkungsprofil sein.

Bei einigen ADCs wird vermutet, dass durch einen sogenannten Bystander-Effekt eine Wirksamkeit auch bei niedriger Expression des Targets erreicht werden kann. Dies wurde bereits für Trastuzumab-Deruxtecan bei HRpos/HER2neg, HER2-low exprimierenden Tumoren [10] als auch für Sacituzumab Govitecan bei triple-negativen Tumoren gezeigt [11]. Nun wurden auch für die TROPiCS-02-Studie die entsprechenden Ergebnisse in Bezug auf die Trop2-Expression berichtet [12]. [Abb. 2] zeigt die Hazard Ratios für die verschiedenen Subgruppen für das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Die Patientinnen wurden in Gruppen eingeteilt mit einem H Score (mögliche Werte 0–300) [0–10], [11–99] und [100–300]. Für die beiden Gruppen [11–99] und [100–300] waren die Vergleiche zwischen den Randomisationsarmen sehr ähnlich. In der kleineren Gruppe der Patientinnen mit einem H Score [0–10] lag die Hazard Ratio für das progressionsfreie Überleben bei 0,89 und damit höher als in den anderen beiden Gruppen. In Bezug auf das Gesamtüberleben lag die Hazard Ratio jedoch niedriger bei 0,61 [12]. Diese Gruppe war jedoch klein (n = 79) und umfasste auch 25 Patientinnen komplett ohne Trop2-Expression [12]. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit nicht von der Trop2-Expression abhängig zu sein scheint und dass manche Effekte der ADC deutlich besser verstanden werden müssen.

Abb. 2 Hazard Ratios für die Subgruppen der TROPiCS-02-Studie stratifiziert nach Expression von Trop2 (HR = Hazard Ratio; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben).

Camizestrant verbessert ebenfalls das progressionsfreie Überleben

Die Substanzgruppe der oralen, selektiven Östrogenrezeptor-Degradierer (SERDs) ist von besonderem Interesse, weil diese Therapien besser bioverfügbar sind als der SERD Fulvestrant und ggf. eine bessere Effektivität haben als Aromatasehemmer, insbesondere bei Patientinnen mit einer somatischen ESR1-Mutation. Für den oralen SERD Elacestrant wurde bereits mit der EMERALD-Studie berichtet, dass bei vorbehandelten Patientinnen mit fortgeschrittener HRpos/HER2neg Erkrankung und einer endokrinen Resistenz das progressionsfreie Überleben mit Elacestrant verbessert werden kann, verglichen mit einer endokrinen Standardtherapie [13] [14]. Für die beiden SERDs Giredestrant (acelERA-Studie) und Amcenestrant (AMEERA-3-Studie) konnte in einer ähnlichen Therapiesituation keine Überlegenheit, verglichen mit einer endokrinen Standardtherapie, nachgewiesen werden [15] [16].

Aufgrund des Wirkmechanismus [17] [18] der SERDs wird angenommen, dass diese Substanzen bei Patientinnen mit einer ESR1-Mutation eine Überlegenheit gegenüber anderen endokrinen Therapieoptionen haben. Für den SERD Elacestrant traf dies zu, sodass Elacestrant in den USA nur bei nachgewiesener ESR1-Mutation zugelassen worden ist [19].

Mit Camizestrant und der Serena-2-Studie wurde nun eine weitere Studie mit positiven Ergebnissen veröffentlicht [20]. In die Studie wurden Patientinnen eingeschlossen, die einen Rückfall oder einen Progress unter einer endokrinen Therapie hatten, und somit Zeichen einer endokrinen Resistenz aufwiesen. Die Patientinnen wurden randomisiert zu einer Therapie mit entweder Fulvestrant oder Camizestrant 75 mg oder Camizestrant 150 mg. Insgesamt 220 Patientinnen wurden eingeschlossen. Etwa ein Drittel der Patientinnen wurde unter einem Progress in einer adjuvanten Therapie und zwei Drittel unter einem Progress in der ersten endokrinen Therapielinie eingeschlossen [20]. Ebenfalls hatte ca. ein Drittel der Patientinnen (36,7%) eine ESR1-Mutation. Sowohl die Gruppe der Patientinnen, die mit 75 mg Camizestrant (HR = 0,58; 95%-KI: 0,41–0,81) als auch die Patientinnen, die mit 150 mg Camizestrant (HR = 0,67; 95%-KI: 0,48–0,92) behandelt worden waren, hatten ein längeres progressionsfreies Überleben verglichen mit der Fulvestrant-Therapie [20]. Dies was auch der Fall für die Gruppe der Patientinnen, die mit einem CDK4/6-Inhibitor vorbehandelt worden waren. Bei Patientinnen ohne ESR1-Mutation konnte kein Behandlungsvorteil nachgewiesen werden, während der Benefit bei Patientinnen mit ESR1-Mutation beträchtlich war ([Tab. 1]). In der Gruppe der Patientinnen mit ESR1-Mutation und einer Behandlung mit Camizestrant 150 mg konnte das mediane PFS von 2,2 Monaten mit Fulvestrant auf 9,2 Monate verlängert werden [20]. In Bezug auf die Nebenwirkungen traten mit Camizestrant Grad-1- und Grad-2-Sinusbradykardien häufiger auf, mit 75 mg Camizestrant bei 5,4% der Patientinnen und mit Camizestrant 150 mg bei 25% der Patientinnen.

Tab. 1 Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeiten zwischen den Randomisationsarmen der Serena-2-Studie in der Gesamtpopulation und stratifiziert nach ESR1-Mutations-Status [20].

Population	n	HR (95%-KI) Camizenstrant 75 mg vs. Fulvestrant	HR (95%-KI) Camizenstrant 150 mg vs. Fulvestrant
Gesamtpopulation	220	0,58 (0,41–0,81)	0,67 (0,48–0,92)
Patientinnen mit ESR1-Mutation bei Baseline	83	0,33 (0,18–0,58)	0,55 (0,33–0,89)
Patientinnen ohne ESR1-Mutation bei Baseline	134	0,78 (0,50–1,22)	0,76 (0,48–1,20)

Insbesondere die Ergebnisse in der Gruppe der Patientinnen mit einer ESR1-Mutation motivieren die Unterstützung entsprechender Studienkonzepte, die untersuchen, ob Patientinnen mit einer ESR1-Mutation eher von einem SERD in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor oder der Fortsetzung einer Therapie mit CDK4/6-Inhibitor und Aromatasehemmer profitieren, wie z. B. die SERENA-6-Studie [21].

PROTAC SERDs mit ersten Effektivitätsdaten aus einer Phase-II-Studie

Mit der Wirkstoffplattform PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) ist ein neues Konzept in der Degradierung von Proteinen eingeführt worden. Mit ARV-471 steht als eine der ersten PROTAC-Substanzen ein SERD zur Verfügung. Das hetero-bifunktionale Molekül hat auf der einen Seite einen Liganden für das Protein von Interesse (in diesem Fall den Östrogenrezeptor) und auf der anderen Seite einen weiteren Liganden, der als Substrat für den E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex dient. Hierdurch wird das abzubauende Protein mit dem Ubiquitin-Proteasom-System gebunden, was den Abbau triggert [17] [22]. Erste Daten zur Wirksamkeit sind an einer kleinen Kohorte bereits in der Vergangenheit vorgestellt worden [22]. Nun wurden weitere Daten an einer größeren Kohorte im Sinne einer Phase-II-Studie vorgestellt [23]. In der VERITAC-Studie wurden 71 Patientinnen mit stark vorbehandeltem, fortgeschrittenen HRpos/HER2neg Mammakarzinom eingeschlossen. Im Median hatten die Patientinnen bereits 3 Therapielinien in der metastasierten Situation erhalten. Alle waren mit einem CDK4/6-Inhibitor vortherapiert, 79% mit Fulvestrant und 45% mit einer Chemotherapie in der metastasierten Situation. Insgesamt waren 57,7% der Patientinnen nach den umfangreichen Vortherapien ESR1-mutiert. Das mediane PFS war 3,7 Monate (95%-KI; 1,9–8,3) für die Gesamtpopulation und 5,7 Monate (95%-KI: 3,6–9,4) für Patientinnen mit einer ESR1-Mutation. Die Clinical-Benefit-Rate (stabile Erkrankung und Remissionen) lag bei 38,0% (95%-KI: 26,8–50,3) für die Gesamtkohorte und bei 51,2% (95%-KI: 35,1–67,1) für die Patientinnen mit einer ESR1-Mutation. Bei der umfangreichen Vorbehandlung sind diese Ergebnisse sehr vielversprechend. Die Substanz wird sowohl in der metastasierten Situation als auch in der neoadjuvanten Situation weiterentwickelt [24] [25] [26]. Die neoadjuvante TACTIVE-N/TRIO-048-Studie rekrutiert bereits, unter anderen Ländern auch in Deutschland.

Erste randomisierte Studie mit Capivasertib (Akt-Kinase-Inhibitor) veröffentlicht

Mit der CAPItello-291-Studie wurde die erste große randomisierte Phase-III-Studie mit dem Akt-Kinase-Inhibitor Capivasertib vorgestellt [27]. Es wird angenommen, dass genomische Alterationen im PI3K/Akt-Kinase-Signalweg ([Abb. 3]) zu einer Aktivierung und einem subsequenten Tumorwachstum, Proliferation und Metastasierung führen. Diese genomischen Alterationen werden in den Genen AKT1, PIK3CA und PTEN angenommen. Es ist jedoch auch bekannt, dass die Aktivierung des Signalwegs ohne eine genomische Alteration in einem dieser Gene stattfinden kann [28].

Abb. 3 Darstellung des PI3K-Akt-Kinase-Signalwegs und dessen Crosstalks mit dem Östrogen-Signalweg (Quelle: Alves CL, Ditzel HJ. Drugging the PI3K/AKT/mTOR Pathway in ER+ Breast Cancer. Int J Mol Sci 2023; 24. doi:10.3390/ijms24054522, rote Markierung und Beschriftung Capivasertib ergänzt, Creative Commons Attribution [CC BY] license, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Capivasertib ist ein Inhibitor aller Isoformen der Akt-Kinase (AKT1/AKT2/AKT3). In der Phase-II-Studie FAKTION konnte mit 140 Patientinnen bereits gezeigt werden, dass die Hinzunahme von Capivasertib zu Fulvestrant das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben verbessert hat [29]. In diese Studie waren jedoch keine Patientinnen mit einer CDK4/6-Vorbehandlung eingeschlossen worden, und die Testung der genomischen Alterationen ist zu verschiedenen Zeitpunkten mit unterschiedlichen Methoden durchgeführt worden.

In die CAPItello-291-Studie wurden insgesamt 708 Patientinnen mit fortgeschrittenem HRpos/HER2neg Mammakarzinom eingeschlossen, die entweder unter oder bis zu 12 Monate nach adjuvanter Aromatasehemmertherapie einen Rückfall hatten oder unter einer Aromatasehemmertherapie in der metastasierten Situation einen Progress hatten. Bis zu 2 Linien einer endokrinen Therapie in der fortgeschrittenen Therapiesituation waren erlaubt und höchstens eine Chemotherapie. Die Patientinnen wurden entweder zu einer Therapie mit Capivasertib und Fulvestrant oder zu einer Therapie mit Fulvestrant-Monotherapie randomisiert. Das progressionsfreie Überleben war das primäre Studienziel und das Gesamtüberleben eines der sekundären Studienziele. Von den eingeschlossenen Patientinnen hatten die meisten Patientinnen (> 80%) bereits mindestens eine endokrine Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten, und ca. 70% hatten vor Studieneinschluss einen CDK4/6-Inhibitor eingenommen [27]. Genomische Alterationen wurden mittels FoundationOne oder BurningRock Assay untersucht. Insgesamt 40,8% (n = 289) der Patientinnen hatten eine Alteration in PIK3CA, AKT1 oder PTEN. Die meisten der Patientinnen hatten eine Mutation ausschließlich im Gen PIK3CA (219 von 289 Patientinnen mit einer genomischen Alteration) [27].

Die Hinzunahme von Capivasertib konnte in der Gesamtpopulation das mediane PFS von 3,6 Monate (95%-KI: 2,8–3,7) auf 7,2 Monate (95%-KI: 5,5–7,4) verbessern. Die Hazard Ratio lag bei 0,60 (95%-KI: 0,51–0,71; p > 0,001). Der Therapieeffekt war konsistent über alle Subgruppen nachweisbar, insbesondere auch in der Gruppe der Patientinnen, die mit CDK4/6-Inhibitoren vorbehandelt waren (HR = 0,62; 95%-KI: 0,51–0,75). In Bezug auf die erwähnten genomischen Alterationen zeigte sich zwar eine etwas niedrigere Hazard Ratio in der Gruppe der Patientinnen mit einer AKT-Signalweg-Alteration (HR = 0,50; 95%-KI 0,38–0,65), jedoch war ein Effekt auch in der Gruppe der Patientinnen ohne Alteration nachweisbar (HR = 0,70; 95%-KI: 0,56–0,88). Bei einer explorativen Analyse des Gesamtüberlebens konnte mit 87 Ereignissen im Capivasertib-Arm und 108 Ereignissen im Fulvestrant-Monotherapie-Arm ein erster Hinweis auf einen Gesamtüberlebensvorteil gesehen werden mit einer Hazard Ratio von 0,74 (95%-KI: 0,56–0,98). Dieser Trend war in der Gruppe der Patientinnen mit einer Alteration im AKT-Signalweg numerisch noch etwas niedriger (HR = 0,69; 95%-KI: 0,45–1,05). In Bezug auf die Nebenwirkungen ist hauptsächlich von zusätzlicher Diarrhö, Nausea/Erbrechen, einem Hautausschlag und von Fatigue zu berichten. Die Rate an Therapieabbrüchen wegen Nebenwirkungen lag im Capivasertib-Arm bei 13%.

Mit Capivasertib wurde nun nach Everolimus, den CDK4/6-Inhibitoren und Alpelisib eine neue Substanz in einer Phase-III-Studie etabliert, die eine endokrine Resistenz durch eine Kombination mit einer endokrinen Therapie für einen relevanten Anteil der Patientinnen überwinden kann. Der Trend in Bezug auf das Gesamtüberleben ist vielversprechend. Das Gesamtüberleben kann jedoch erst ausreichend bewertet werden, wenn mehr Ereignisse aufgetreten sind und die erste geplante Analyse bezüglich dieses Endpunktes durchgeführt wird.

Patientinnen mit HER2-positiver, fortgeschrittener Erkrankung

Destiny Breast 03-Studie – Gesamtüberlebensdaten positiv

Die Destiny Breast 03-Studie konnte bereits in der ersten Analyse die Überlegenheit von T-Dxd gegenüber T-DM1 bezüglich des progressionsfreien Überlebens etablieren [30]. Auch wenn die Gesamtüberlebensdaten signalisierten, dass der T-Dxd-Arm dem T-DM1 überlegen war, konnte in Bezug auf diese Analyse noch keine statistisch signifikante Überlegenheit nachgewiesen werden [30].

Nun wurde eine weitere Auswertung mit einer längeren Nachbeobachtungszeit vorgestellt [31] [32]. Die medianen Nachbeobachtungzeiten lagen im T-Dxd-Arm bei 28,4 Monaten und im T-DM1-Arm bei 26,5 Monaten. Das mediane OS wurde in keinem der beiden Randomisationsarme erreicht. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen im T-Dxd-Arm bei 77,4% (71,7–82,1%) und im T-DM1-Arm bei 69,9% (63,7–75,2%). Die Hazard Ratio lag bei 0,64 (95%-KI: 0,47–0,87; p = 0,0037). Dieser Unterschied war statistisch signifikant und weitgehend konsistent in den durchgeführten Subgruppenanalysen.

Auch für das progressionsfreie Überleben wurde eine neue Analyse durchgeführt. Mit der längeren Nachbeobachtungszeit zeigten sich sehr ähnliche Ergebnisse wie bei der früheren Analyse. Die Hazard Ratio war 0,33 (95%-KI: 0,26–0,43, p < 0,000001). Das mediane PFS betrug 28,8 Monate (95%-KI: 22,4–37,9 Monate) im T-Dxd-Arm und 6,8 Monate (95%-KI: 5,6–8,2 Monate) im T-DM1-Arm [31] [32].

In der vorherigen Analyse sind bislang keine Todesfälle als Konsequenz einer interstitiellen Lungenerkrankung aufgetreten. Dies konnte in der Analyse mit der längeren Nachbeobachtungszeit bestätigt werden. Weiterhin wurden keine Todesfälle aufgrund dieser Nebenwirkung beobachtet.

Mit den exzellenten Daten in Bezug auf das Gesamtüberleben stellt sich in dieser und ähnlichen Studien eine neue Frage. Im T-Dxd-Arm konnte in 21,1% der Fälle (n = 55) eine klinische Komplettremission gesehen werden. Bei der hohen Frequenz stellt sich die Frage, ob durch dieses klinische Ansprechen ein Langzeitüberleben vorhergesagt werden kann. Entsprechende Analysen sollten für die Zukunft geplant werden.

Destiny Breast 02-Studie – Trastuzumab-Deruxtecan nach einer T-DM1-Therapie

Parallel zur Destiny-Breast 03-Studie wurde die Destiny-Breast 02-Studie durchgeführt [33]. In diese Studie wurden jedoch Patientinnen aufgenommen, die bereits eine Therapie mit T-DM1 abgeschlossen hatten. In Bezug auf die Studienpopulation hatten also alle Patientinnen eine Vortherapie mit T-DM1 und ca. 80% eine Vortherapie mit Pertuzumab und Trastuzumab. Die Randomisation erfolgte mit einer 2 : 1 Ratio. 406 Patientinnen erhielten T-Dxd und 202 Patientinnen eine Therapie nach Wahl des Arztes (TPC-Arm), entweder Capecitabin + Trastuzumab oder Capecitabin + Lapatinib. Die meisten Patientinnen wurden im Rahmen der Studie in der 3. (45%) oder 4. Therapielinie (30%) behandelt. Die wichtige Subgruppe der Patientinnen mit Hirnmetastasen lag bei 18,2% im T-Dxd-Arm und bei 17,8% im TPC-Arm [33].

Das mediane PFS betrug 17,8 Monate (95%-KI: 14,3–20,8) im T-Dxd-Arm und 6,9 Monate (95%-KI: 5,5–8,4) im TPC-Arm. Dies entsprach einer Hazard Ratio von 0,36 (95%-KI: 0,28–0,45). Es gab keinen Unterschied in Bezug auf die Wirksamkeit bei Patientinnen mit (HR = 0,35; 95%-KI: 0,20–0,61) und ohne Hirnmetastasen (HR = 0,38; 95%-KI: 0,29–0,48) [33].

Auch in Bezug auf das Gesamtüberleben zeigte sich ein klarer Unterschied. Das mediane Gesamtüberleben im T-Dxd-Arm war 39,2 Monate (95%-KI: 32,7–NE) und im TPC-Arm 26,5 Monate (95%-KI: 21,0–NE). Dies entsprach einer Hazard Ratio von 0,66 (95%-KI: 0,50–0,86) zugunsten des T-Dxd [33].

Im Rahmen dieser Studie wurden keine neuen Sicherheitssignale gesehen, insbesondere keine Todesfälle als Konsequenz einer interstitiellen Pneumonitis. Nichtsdestotrotz ist es wichtig, respiratorische Symptome unter T-Dxd konsequent diagnostisch abzuklären, eine Kortikosteroidtherapie in Betracht zu ziehen und die entsprechenden Dosisänderungen und Unterbrechungen, wenn nötig, vorzunehmen.

Ausblick

Mit Elacestrant und Camizestrant haben 2 SERDs insbesondere bei einer ESR1-Mutation gezeigt, dass sie eine hohe Wirksamkeit haben, verglichen mit einer endokrinen Standardtherapie. Sie hätten das Potenzial, sich nach entsprechenden Ergebnissen als neue Kombinationspartner für die CDK4/6-Inhibitoren oder nach einer Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren zu etablieren. Mit Capivasertib konnte nach Everolimus, den CDK4/6-Inhibitoren und Alpelisib für eine weitere Kombinationstherapie die endokrine Resistenz für einen relevanten Anteil von HRpos/HER2neg Patientinnen überwunden werden. Ein nächster wichtiger Schritt muss es sein, die Resistenzmechanismen und die zeitliche Abfolge der Resistenzmechanismen besser zu verstehen. Hierfür müssen von einer großen Anzahl von Patientinnen unter den entsprechenden Therapien Daten gesammelt werden. Diese Aufgabe wird hauptsächlich Studien im Real-World-Setting zukommen. Zwei dieser Studien, die in Deutschland aktiv sind, sind die CAPTOR-BC- und die MINERVA-Studie [34] [35] [36]. Die prospektive Erhebung der notwendigen klinischen und molekularen Daten wird die Möglichkeit bieten, die Progressionsmechanismen besser zu verstehen und die idealen Therapiesequenzen für die Patientinnen planen zu können.

Conflict of Interest

B. A. received honoria and travel grants from AstraZeneca, Gilead, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo and Pfizer. M. B.-P. received honoraria for lectures and advisory role from Roche, Novartis, Pfizer, pfm, Eli Lilly, Onkowissen, Seagen, Eisai, AstraZeneca, Amgen, Samsung, MSD, GSK, Daiichi Sankyo, Gilead, Sirius Pintuition, Pierre Fabre, and study support from Mammotome, Endomag and Merit Medical. E. B. received honoraria from Gilead, Ipsen, Sanofi, Sandoz, SunPharma, AstraZeneca, Novartis, Hexal, BMS, Lilly, Pfizer, Roche, MSD, BBraun and onkowissen.de for clinical research management and/or medical education activities. N. D. has received honoraria from MSD, Roche, AstraZeneca, Teva, Pfizer, Novartis, Seagen, Gilead, MCI Healthcare. P. A. F. reports personal fees from Novartis, grants from Biontech, personal fees from Pfizer, personal fees from Daiichi Sankyo, personal fees from AstraZeneca, personal fees from Eisai, personal fees from Merck Sharp & Dohme, grants from Cepheid, personal fees from Lilly, personal fees from Pierre Fabre, personal fees from SeaGen, personal fees from Roche, personal fees from Hexal, personal fees from Agendia, personal fees from Gilead. T. N. F. has participated on advisory boards for Amgen, Daiichi Sankyo, Novartis, Pfizer, and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Celgene, Daiichi Sankyo, Roche, Novartis and Pfizer. A. D. H. received speaker and consultancy honoraria from AstraZeneca, Genomic Health, Roche, Novartis, Celgene, Lilly, MSD, Eisai, Teva, Tesaro, Daiichi Sankyo, Hexal and Pfizer. N. H. received honoraria for lectures and/or consulting from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Exact Sciences, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Novartis, Pierre Fabre, Pfizer, Roche, Sandoz, Seagen. W. J. has received research Grants and/or honoraria from Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo, Novartis, Roche, Pfizer, Lilly, AstraZeneca, Chugai, GSK, Eisai, Cellgene and Johnson & Johnson. H.-C. K. has received honoraria from Pfizer, Seagen, Novartis, Roche, Genomic Health/Exact Sciences, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva, Theraclion, Janssen-Cilag, GSK, LIV Pharma, Lilly, SurgVision, Onkowissen, Gilead, Daiichi Sankyo and MSD, travel support from Carl Zeiss, Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo, Tesaro and owns stock of Theraclion SA and Phaon Scientific GmbH. D. L. received honoraria from Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, High5md, Gilead, GSK, Loreal, MSD, Novartis, Onkowissen, Pfizer, Seagen, Teva. M. P. L. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer, Eisai, Gilead, Exact Sciences, Pierre Fabre, Grünenthal, Daiichi Sankyo, PharmaMar and Roche and has received honoraria for lectures from MSD, Lilly, Roche, Novartis, Pfizer, Exact Sciences, Daiichi Sankyo, Grünenthal, Gilead, AstraZeneca, and Eisai. He is editorial board member of medactuell from medac. V. M. received speaker honoraria from Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Pfizer, MSD, Medac, Novartis, Roche, Teva, Seagen, Onkowissen, high5 Oncology, Medscape, Gilead. Consultancy honoraria from Hexal, Roche, Pierre Fabre, Amgen, ClinSol, Novartis, MSD, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, Sanofi, Seagen, Gilead. Institutional research support from Novartis, Roche, Seagen, Genentech. Travel grants: Roche, Pfizer, Daiichi Sankyo. E. S. received honoraria from Roche, Celgene, AstraZeneca, Novartis, Pfizer, Tesaro, Aurikamed GmbH, Pfizer, Seagen, Pierre Fabre , MCI Deutschland GmbH, bsh medical communications GmbH, Onkowissen TV. A. S. received research grants from Celgene, Roche, honoraria from Amgen, AstraZeneca, Aurikamed, Bayer, Celgene, Clinsol, Connectmedica, Gilead, GSK, I-MED, Lilly, MCI Deutschland, Metaplan, MSD, Nanostring, Novartis, Onkowissen.de, Promedicis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen, Streamedup, Teva, Tesaro, Thieme and travel support from Celgene, Pfizer, Roche. F. S. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen and Roche and received honoraria for lectures from Roche, AstraZeneca, MSD, Novartis and Pfizer. H. T. received honoraria from Novartis, Roche, Celgene, Teva, Pfizer, AstraZeneca and travel support from Roche, Celgene and Pfizer. C. T. received honoraria for advisory boards and lectures from Amgen, AstraZeneca, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Gilead, Lilly, MSD, Mylan, Nanostring, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen, Vifor. M. T. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Clovis, Daiichi Sanyo, Eisai, Gilead Science, GSK, Lilly, MSD, Novartis, Organon, Pfizer, Pierre Fabre, Seagen and Roche and has received honoraria for lectures from Amgen, Clovis, Daiichi Sankyo, Eisai, GSK, Lilly, MSD, Roche, Novartis, Organon, Pfizer, Seagen, Exact Sciences, Viatris, Vifor and AstraZeneca and has received trial funding by Exact Sciences and Endomag Manuscript support was done by Amgen, ClearCut, pfm medical, Roche, Servier, Vifor. M. U. all honoraria went to the institution/employer: Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Lilly, MSD, Myriad Genetics, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis, Novartis, Pierre Fabre, Seagen; Gilead. M. W. has participated on advisory boards for AstraZeneca, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer and Roche. I. W. has participated on advisory boards for Novartis, Daiichi Sankyo, Lilly, Pfizer and received speaker honoraria from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, MSD, Novartis, Pfizer, Roche. A. W. participated on advisory boards for Novartis, Lilly, Amgen, Pfizer, Roche, Tesaro, Eisai and received honoraria for lectures from Novartis, Pfizer, Aurikamed, Roche, Celgene. R. W. has received honoraria, travel support from Agendia, Amgen, Aristo, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Carl Zeiss, Meditec, Celgene, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Genomic Health, Gilead, Glaxo Smith Kline, Hexal, Lilly, Medstrom Medical, MSD, Mundipharma, Mylan, Nanostring, Novartis, Odonate, Paxman, Palleos, Pfizer, Pierre Fabre, Puma Biotechnology, Riemser, Roche, Sandoz/Hexal, Sanofi, Genzyme, Seagen, Tesaro Bio, Teva, Veracyte, Viatris. R. B. discloses advisory roles for AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli-Lilly, Gilead, Grünenthal, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Puma, Roche, Seagen; lecture honoraria for AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Eisai, Eli-Lilly, Gilead, Grünenthal, MSD, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Roche, Seagen; research support for Daiichi Sankyo, MSD, Novartis, Roche. C. K.-L. reports stock by Theraklion and Phaon Scientific (self and family), honoraria by Roche, AstraZeneca, Celgene, Novartis, Pfizer, Lilly, Hexal, Amgen, SonoScape (self) and Genomic Health, Amgen, AstraZeneca, Riemser, Carl Zeiss Meditec, Teva Pharmaceuticals Industries, Theraklion, Janssen-Cilag, GlaxoSmithKline, LIV Pharma (family), Consulting to Roche, Novartis, Pfizer, Celgene, Phaon Scientific (self) and Pfizer, Novartis, SurgVision, Carl Zeiss Meditec, Amgen, Onkowissen (family); research funding by Roche, Novartis, Pfizer (self) as well as Travel and Accommodation by Roche, Daiichi Sankyo, Novartis (self) and Carl Zeiss Meditec, LIV Pharma, Novartis, Amgen, Pfizer, Daiichi Sankyo (family). J. E. has received consulting fees from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Pfizer, Novartis, Lilly, Pierre Fabre, Roche, and Tesaro; contracted research from Daiichi Sankyo, Pfizer, Lilly, Novartis, Seattle Genetics, AstraZeneca, Roche, and Odonate; and travel support from AstraZeneca, Daiichi Sankyo, Celgene, Pfizer, Novartis, Lilly, and Tesaro. F.-A. T. has received honoraria from GSK, Hexal, MSD, Novartis, Pfizer, Roche and Tesaro and travel expenses from GSK. The other authors have no conflict of interest to declare for this specific work.

Danksagung

Diese Arbeit entstand teilweise in Folge von Förderungen der Firmen onkowissen.de, Gilead, Lilly, Novartis, Pfizer und MSD. Keine der Firmen hatte einen Anteil an der Erstellung und den Empfehlungen dieses Manuskriptes. Für den Inhalt des Manuskriptes sind alleine die Autoren verantwortlich.

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Publication History

Received: 13 April 2023

Accepted: 14 April 2023

Article published online:
06 June 2023