Next-Generation Multiparametrische Quantitative Ultraschallbildgebung des Knochens

Zusammenfassung

Quantitativer Ultraschall (QUS) zur Knochendiagnostik hat sich in den letzten Jahren fundamental weiterentwickelt. Systeme der ersten Generation waren meist nicht-bildgebend und nutzten Parameter wie die Schallgeschwindigkeit (SOS) und die breitbandige Ultraschalldämpfung (BUA) zur Abschätzung von Osteoporose und Frakturrisiko. Neuere Verfahren setzen auf bildgeführte, multiparametrische Analysen. Die Radiofrequenz-Echografische Multi-Spektrometrie (REMS) nutzt erstmals medizinische Bildgebung zur spektral basierten Abschätzung der Knochenmineraldichte an Wirbelsäule und Femur. Die axiale Transmission verwendet geführte Ultraschallwellen zur Bestimmung der kortikalen Dicke und Porosität. Beide Methoden zeigen in Studien eine vergleichbare oder bessere Frakturdiskriminierung als DXA. Die kortikale Rückstreuanalyse (CortBS) und die multifokale Bildgebung (MultiFocus) bilden eine neue Generation der dreidimensionalen QUS-Bildgebung (3D-QUSIB). CortBS analysiert die mikrostrukturellen und viskoelastischen Eigenschaften des kortikalen Knochens durch spektrale Rückstreuanalyse. MultiFocus korrigiert Schallbrechungseffekte zur Bestimmung der kortikalen Dicke und Schallgeschwindigkeit. Durch multidirektionale 3D-Scans und spektrale Analysen werden intrakortikale Porengrößen bis zu 20 µm quantifiziert. Erste Studien zeigen, dass 3D-QUSIB vertebrale und nichtvertebrale Frakturen besser differenziert als DXA. Die vergleichende Betrachtung verschiedener Methoden unterstreicht das Potenzial dieser Technologie für eine präzisere Frakturprognose und das klinische Management metabolischer Knochenerkrankungen.

Abstract

Quantitative ultrasound (QUS) for bone diagnostics has advanced significantly in recent years. First-generation systems were mostly non-imaging and relied on parameters such as speed of sound (SOS) and broadband ultrasound attenuation (BUA) to assess osteoporosis and fracture risk. Newer methods employ image-guided, multiparametric analyses. Radiofrequency Echographic Multi-Spectrometry (REMS) was the first to use ultrasound medical imaging for spectral-based estimation of bone mineral density (BMD) at the spine and femur. Axial transmission utilizes guided ultrasound waves to determine cortical thickness and porosity. Both methods have shown comparable or superior fracture discrimination compared to DXA in studies. Cortical backscatter analysis (CortBS) and multifocal imaging (MultiFocus) represent a new generation of three-dimensional QUS imaging (3D-QUSIB). CortBS analyzes the microstructural and viscoelastic properties of cortical bone through spectral backscatter analysis. MultiFocus corrects for refraction effects to determine cortical thickness and sound velocity. Multidirectional 3D scans and spectral analyses allow quantification of intracortical pore sizes down to 20 µm. Early studies indicate that 3D-QUSIB differentiates vertebral and non-vertebral fractures more effectively than DXA. The comparative evaluation of different methods highlights the potential of this technology for more precise fracture prediction and improved clinical management of metabolic bone diseases.

Schlüsselwörter

Knochen - Ultraschall - Frakturdiskriminierung - Bildgebung

Keywords

Bone - Ultrasound - Fracture discrimination - Imaging

Einleitung

Der aktuelle Goldstandard zur Beurteilung des Knochenstatus ist die Bewertung von Frakturrisikofaktoren sowie die Messung der Flächenmineraldichte („areal Bone Mineral Density“, aBMD) mittels Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DXA) an den Hauptfrakturstellen, d. h. der Wirbelsäule und dem proximalen Femur. Diese Messregionen bestehen überwiegend aus trabekulärem Knochen [1]. Etwa 70% des Knochenverlusts nach dem 65. Lebensjahr treten jedoch an peripheren Stellen auf und betreffen den kortikalen Knochen, der etwa 80% des menschlichen Skeletts und den größten Teil der Knochenfestigkeit ausmacht [2] [3]. Große epidemiologische Studien zeigen, dass mehr als 80% postmenopausaler Frauen, die eine osteoporosebedingte Fraktur erlitten haben oder ein hohes Frakturrisiko aufweisen, durch den aBMD -Wert als nicht osteoporotisch diagnostiziert werden [3] [4].

Kortikaler Knochen reflektiert die Dynamik des Knochenumbaus

Humaner kortikaler Knochen ist durch das orchestrierte Zusammenspiel von Osteozyten, Osteoklasten und Osteoblasten in permanentem Umbau. Osteoklasten „bohren“ Kanäle, sogenannte „Bone Multicellular Units“ (BMUs) in die Gewebematrix, die durch die anschließende Rekrutierung von Osteoblasten teilweise wieder aufgefüllt werden. Dies führt zur charakteristischen osteonalen Struktur mit Havers-Kanälen ([Abb. 1]), deren Durchmesser einerseits von der synchronisierten sequenziellen Aktivierung der beteiligten Zellen und andererseits von deren Aktivität und mechanischen Faktoren [5] abhängen. Der Durchmesser von Havers-Kanälen hängt von Alter, Geschlecht und anthropometrischen Faktoren ab [6] und liegt unter normalen Bedingungen zwischen 20 und 40 µm [6]. Ein nicht ausgeglichener Knochenumbau führt im kortikalen Knochen dazu, dass zunehmend nicht oder nur wenig aufgefüllte BMUs in der Kortikalis verbleiben. Dieser Prozess beginnt an der endostealen Knochengrenze, führt zu einer Verschiebung der Porengrößenverteilung hin zu großen Poren, einer Erhöhung der Porosität, zum „Verschmelzen“ benachbarter BMUs, und schließlich zu einer „Trabekularisierung“ des kortikalen Knochens und einer Verringerung der kortikalen Dicke [2] [7]. Im Schenkelhals älterer Menschen (zwischen 60 und 90 Jahren) wurden pro Dekade eine Abnahme der kortikalen Dicke („Cortical Thickness“, Ct.Th) um etwa 4% sowie eine Zunahme der Porosität („Cortical Porosity“, Ct.Po) um ~32% beobachtet, ohne dass sich dabei die Porendichte („Cortical Pore Density“, Ct.Po.Dn) signifikant verändert [8]. Die kortikale Ausdünnung wird teilweise durch die Synthese neuer Gewebematrix an der periostalen Grenzfläche kompensiert, was zu einem vergrößerten Knochendurchmesser und einer Zunahme des Porendurchmesser-Gradienten in radialer Richtung führt.

Abb. 1 (a) Akustisches Mikroskopiebild eines humanen Knochens (proximaler Femur-Querschnitt, ex-vivo, männlich, 82 Jahre). Die Aufnahme zeigt einerseits die heterogene Festigkeit der Gewebematrix (quantifiziert in Grauwertstufen als akustische Impedanz Z in Mrayl). Im Histogramm (b) sind die im Bild markierten Bereiche junger, normaler und alter Gewebeareale dargestellt. Die Spitze bei 4 Mrayl kennzeichnet die Festigkeit des Referenzmaterials Polymethylmethacrylat (PMMA). Die Porengrößenverteilung (c) zeigt, dass die meisten Poren kleiner als 50 µm sind. Im Bild sind auch Areale mit normalen, leicht oder stark vergrößerten Poren sowie trabekularisierte kortikale Knochenbereiche zu erkennen. Daten aus [16].
Fig. 1 (a) Acoustic microscopy image of a human bone (proximal femur cross-section, ex vivo, male, 82 years old). The image shows the heterogeneous stiffness of the tissue matrix (quantified in grayscale levels as acoustic impedance Z in Mrayl). The histogram (b) represents the marked areas of young, normal, and aged tissue regions (the peak at 4 Mrayl indicates the stiffness of the reference material polymethyl methacrylate (PMMA). The pore size distribution (c) shows that most of the pores are smaller than 50 µm. The image also reveals areas with normal, slightly or significantly enlarged pores, as well as trabecularized cortical bone regions. Data from [16].

Allerdings werden kortikaler Knochenverlust und die daraus resultierende strukturelle Degeneration nur unzureichend durch die DXA-basierte aBMD-Messung erfasst [4] [10] [11]. Fortschritte in der Bildgebung haben die prominente Rolle der kortikalen Mikrostruktur in der Osteoporoseforschung und das Potenzial für die klinische Diagnostik gezeigt. Die kortikale Dicke und die kortikale Porosität sind mittlerweile als wichtige Biomarker zur Beurteilung der mechanischen Knochenfestigkeit und der Frakturrisiko-Vorhersage anerkannt. Nicht nur die Porosität, sondern auch die Porenmorphologie hat einen großen Einfluss auf die makroskopische Knochenfestigkeit. Griffith [12] führte bereits 1921 die Theorie ein, dass die Größe der größten Poren die Biegefestigkeit maßgeblich beeinflusst – ein Konzept, das heute in der Bruchmechanik von zementbasierten Materialien fest verankert ist [13].

Nicht nur die Anzahl, sondern auch die Größenverteilung intrakortikaler Poren liefern ein direktes Abbild dynamischer Knochenumbauprozesse. Im Gegensatz zu biochemischen Knochenumbaumarkern reflektiert die intrakortikale Porenmorphologie jedoch nicht den tagesaktuellen Zustand, sondern das Resultat der Umbauvorgänge der letzten Wochen, Monate oder Jahre. Iori et al. [14] haben gezeigt, dass das vermehrte Auftreten großer BMUs und eine Verringerung der kortikalen Dicke in der Tibia mit einer reduzierten Knochenfestigkeit am proximalen Femur assoziiert ist. Veränderungen in der Tibia stellen somit einen quantifizierbaren „Fingerabdruck“ struktureller Verschlechterung im gesamten Skelett dar [15]. Aufgrund der geringen Größe können intrakortikale Poren im menschlichen Knochen mit etablierten in-vivo-Bildgebungsverfahren nicht aufgelöst werden. Selbst die hochauflösende periphere Computertomographie (HR-pQCT) ist mit einem physikalischen Auflösungsvermögen von ca. 90 µm nur in der Lage, pathologisch vergrößerte Poren zu detektieren [16].

Neben der Struktur sind die mechanischen Eigenschaften der mineralisierten Knochenmatrix von entscheidender Bedeutung für die Frakturresistenz. Der kontinuierliche Knochenumbau führt zur einer heterogenen Gewebematrix, bestehend aus jungem, sehr flexiblem, als auch festerem Material ([Abb. 1]). Dieser poröse Materialmix ist viskoelastisch, wobei die elastische Komponente ermöglicht, dass der Knochen fest ist und sich unter Belastung elastisch verformen kann und die viskose Komponente dafür sorgt, dass mechanische Spannungsspitzen durch Dissipation verteilt und absorbiert werden. Dadurch kann Knochengewebe unter normalen Bedingungen sehr effektiv mechanische Stöße absorbieren und Frakturen vermeiden. Sowohl durch kompromittierte Matrix-Synthese, Defizite in der Mineralisierung aber auch durch einen reduzierten oder inhibierten Knochenumbau und der damit verbundenen Veränderung der Komposition von enzymatischen und nicht-enzymatischen Kollagenquervernetzungen sowie der Akkumulation von fortgeschrittenen Glykationsendprodukten („Advanced Glycation End-product, AGE) [17] kann es zu einem Verlust dieser viskoelastischen Eigenschaften kommen. Eine umfassende kortikale Knochendiagnostik sollte demzufolge sowohl mikro- und makrostrukturelle als auch elastische und viskoelastische Parameter umfassen.

Quantitativer Knochenultraschall – QUS

In den letzten drei Dekaden wurden QUS-Technologien für die Anwendung an verschiedenen anatomischen Stellen entwickelt [18]. Geräte der ersten QUS-Generation waren dezidierte, nicht-bildgebende Systeme, die spezifische Ultraschalleigenschaften, wie beispielsweise die Schallgeschwindigkeit (Speed of Sound, SOS) und die breitbandige Ultraschalldämpfung (Broadband Ultrasound Attenuation, BUA) an primär trabekulären Regionen, z. B. dem Kalkaneus messen. Durch empirische Korrelationen wurden Surrogat-Parameter, wie z. B. der Steifigkeitsindex abgeleitet. Im Gegensatz zu Röntgenstrahlen werden Ultraschallwellen nicht auf geradem Weg durch Weichgewebe und Knochen geleitet, sondern ändern durch Reflexion und Brechung an Grenzflächen, Streuung im Gewebe und Führung entlang mineralisierter Strukturen die Ausbreitungsrichtung. Kleine Änderungen im Einstrahlwinkel und vorgelagertes Weichgewebe können Signale vom Knochen erheblich verändern und Artefakte verursachen. Die Qualität einer Ultraschallmessung hängt daher stark von der Erfahrung und Echtzeiteinschätzung des Untersuchers in Hinblick auf Schallkopplung und Sondenpositionierung ab. Die ersten Knochen-QUS Technologien haben entweder keine oder statische 2D-Bildgebung verwendet. Im Folgenden werden neuere Technologien vorgestellt, die entweder aus der Materialprüfung entlehnte physikalische Messmethoden, z. B. die Dispersionsanalyse geführter Ultraschallwellen an langen Röhrenknochen [19], oder moderne bildgebende medizinische Ultraschallscanner mit 2D- oder 3D-Bildgebung verwenden. Zudem werden Bildrekonstruktionsalgorithmen vorgestellt, die die Brechung von Schallwellen am Knochen berücksichtigen, sowie spektrale Analysen von Schallwellen, die an trabekulären Strukturen oder an intrakortikalen Poren gestreut werden, ausnutzen.

Radiofrequenz-Echografische Multi-Spektrometrie – REMS

Analog zu Transmissionsmessungen am Kalkaneus kann man trabekuläres Knochengewebe in einer Puls-Echo-Konfiguration an den für die DXA-Messung etablierten Messregionen, wie der Lendenwirbelsäule und dem Oberschenkelhals durchführen [20]. Garra et al. [21] haben gezeigt, dass durch die frequenzabhängige Dämpfung die am Wirbelkörper zurückgestreuten Ultraschallwellen eine Verschiebung der Mittenfrequenz (das ist in der Regel die Frequenz mit der größten Signalamplitude) aufweisen, die mit der aBMD (r=− 0,61) korreliert ist. Dieses Prinzip wurde von Echolight S.p.A. (Lecce, Italien) für die Radiofrequenz-Echografische Multi-Spektrometrie (REMS) in einem System zur Diagnose von Osteoporose und zur Vorhersage des Frakturrisikos aufgegriffen [22]. Hervorzuheben ist, dass das Echolight-System erstmals konventionelle B-Modus-Echtzeit-Bildgebung (inklusive eines 3,5-MHz Schallwandlerarrays) [23] verwendet, und mit Hilfe von Bildverarbeitungs- und auf maschinellem Lernen basierenden Algorithmen automatisch die Messregion auswählt, eine spektrale Datenauswertung durchführt und quantitative Scores berechnet. Im Gegensatz zu den bekannten Assoziationen zwischen spezifischen Parametern des Rückstreuspektrums mit aBMD werden bislang nicht offengelegte „Features“ des am Patienten gemessenen mittleren Spektrums mit alters-, geschlechts-, und Body-Mass-Index (BMI) gematchten Referenzmodellen für pathologische und gesunde Bedingungen verglichen. Der „Osteoporose-Score“ (O.S.) wurde in einer Studie durch Messungen an Wirbelkörpern von 342 postmenopausalen Frauen (Alter: 51-60 Jahre) ohne Frakturen eingeführt [24]. Aus einer Trainingsgruppe von 100 Patienten wurden 12 Datensätze (je 3 pro 5-Jahresgruppe und normal/osteoporotischem T-score) ausgewählt, deren spektrale „Features“ zu einer bestmöglichen Diskriminierung zwischen Frauen mit normalem und osteoporotischem T-score in der Studienpopulation führten. Der O.S. zeigte eine Korrelation von r=0,84 mit aBMD in der Studienpopulation. Das gleiche Konzept wurde auf Messungen am Oberschenkelknochen angewendet (Casciaro et al. [23], 377 Frauen, Alter: 61-70 Jahre). Der „Fragilitäts-Score“ (F.S.) wurde in Studien von Pisani et al. [25] und Greco et al. [26] eingeführt, wobei hier Patientinnen mit kürzlich aufgetretenen nicht-vertebralen Frakturen mit gesunden Kontrollpersonen verglichen wurden. Greco et al. [26] fanden eine moderate Assoziation zwischen F.S. und den 10-Jahres-Wahrscheinlichkeiten des FRAX-Systems für Hüftfrakturen. Größere klinische Studien von Di Paola et al. [27], Cortet et al. [28] bestätigten die Korrelation zwischen REMS und DXA-aBMD-Messungen und unterstrichen das Potenzial von REMS zur nicht-ionisierenden Abschätzung der Knochendichte.

Aufgrund der oben genannten Modellannahmen und der 2-dimensionalen Messung hängt das Ergebnis der REMS-Messung stark davon ab, konstante Ultraschallsystemeinstellungen, eine gleichbleibende Entfernung zwischen Schallwandler und Knochen, eine invariante Komposition des dazwischen liegenden Weichgewebes und einen konstanten Strahlwinkel während aller Messungen zu gewährleisten. Eine wichtige Limitation ist die Notwendigkeit von referenzspezifischen Spektren. Bislang wurden die system-, alters-, geschlechts- und BMI-bezogenen Anpassungen für die Berechnung von O.S. und F.S. nicht offengelegt. Die Erstellung von Referenzmodellen für O.S. und F.S. wurde nur an einer begrenzten Population berichtet, was Fragen zur Repräsentativität und Robustheit der Modelle in unterschiedlichen Patientengruppen aufwirft. Eine unabhängige Studie mit 33 Patienten mit Akromegalie und 24 gesunden Kontrollen konnte die gute Übereinstimmung zwischen REMS und DXA-BMD-Werten nicht replizieren, bei der Messung der Wirbelsäule wurde eine schwache Korrelation (r≤0,54) festgestellt, die Assoziation am Oberschenkelhals war nicht signifikant. Eine weitere Studie mit Patienten in Peritonealdialyse [29] zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen REMS und DXA-T-Werten am Oberschenkel, jedoch niedrigere REMS-Werte im Vergleich zu den Standard-DXA-Werten in der Wirbelsäule.

Quantitative 3D-Knochenultraschallbildgebung (QUSIB)

Kortikale Rückstreuanalyse (CortBS)

Die kortikale Rückstreuanalyse (engl. Cortical Backscatter, CortBS) analysiert sowohl viskoelastische als auch mikrostrukturelle Eigenschaften am anteromedialen Schaft der Tibia [36]. Für die Messung wird konventionelle Echtzeitbildgebung für die bildgeführte Auswahl der Untersuchungsregion verwendet. Die Messung besteht aus einem speziellen multidirektionalen, dreidimensionalen Volumenscan, bei dem die rückgestreuten Daten von allen verfügbaren Elementen der Schallsonde einzeln erfasst und gemeinsam analysiert werden ([Abb. 2]).

Abb. 2 CortBS Messung an der zentralen antero-medialen Tibia mit einem medizinischen Ultraschallscanner mit Einzelkanal-Datenerfassung (DAQ-Box) und 3D-Linearschallwandler.
Fig. 2 CortBS measurement at the anteromedial tibia midshaft using a medical ultrasound scanner with single-channel data acquisition (DAQ box) and a 3D linear transducer.

Die Ultraschall-Wellenlänge im in-vivo anwendbaren Frequenzbereich zwischen 1 – 10 MHz liegt in der Größenordnung von 4 – 0,3 mm. Daher sind intrakortikale Poren im Ultraschallbild nicht sichtbar, erzeugen jedoch Streusignale, deren Amplitude von der Wellenzahl k (=2π/λ, wobei λ die akustische Wellenlänge ist) und dem Radius a der Poren abhängen ([Abb. 3]). Diese als Rayleigh- bzw. Mie-Streuung bekannten Phänomene ([Abb. 3b]) lassen sich mit physikalischen Modellen beschreiben [30]. Für ka<1 (Rayleigh-Streuung) nimmt der Rückstreuung exponentiell mit ka zu. Bei ka=1 erreicht sie ein Maximum, bei ka>1 treten periodisch mehrere Maxima und Minima (Mie-Streuung). An sehr viel größeren Strukturen (ka>>1), wie z. B. den äußeren Knochengrenzen werden Schallwellen unabhängig von der Frequenz reflektiert. Darüber hinaus tritt Dämpfung aufgrund von Absorption und Streuung auf, beides sind ebenfalls frequenzabhängige Phänomene. Während die frequenzabhängige Absorption durch die viskosen Materialeigenschaften bestimmt wird, führt die Porenmorphologie zu einer mit der Frequenz steigenden Dämpfung ([Abb. 3c]). Mit Hilfe einer modellbasierten spektralen Auswertung der intrakortikalen Rückstreusignale unter Kompensation von frequenzabhängigen Dämpfungsverlusten im Knochen und vorgelagertem Weichgewebe lassen sich sowohl die Porengrößenverteilung als auch die viskoelastische Dämpfung quantifizieren ([Abb. 4]) [30].

Abb. 3 CortBS Datenanalyse an der Tibia. Im Anschluss an die bildgeführte 3D Messung werden durch eine automatische Datenauswertung die periosteale Knochengrenze (rote Linie) detektiert und intrakortikale Signale (rot markiert) spektral analysiert (a). Der Rückstreu-koeffizient (BackScatter Coefficient, BSC) hängt von Porenradius a und Wellenzahl k ab (b). Im in-vivo anwendbaren Frequenzbereich unterscheiden sich die BSCs von normalen Poren (grün, Ct.Po.Dm=40 µm) und pathologisch vergrößerten Poren (rot, Ct.Po.Dm=100 µm) bei gleicher Porosität charakteristisch in der Form, wohingegen die Dämpfung α(f) in der Amplitude, aber nicht in der Abhängigkeit von der Frequenz variiert (c).
Fig. 3 CortBS data analysis at the tibia. Following the image-guided 3D measurement, an automatic data evaluation detects the periosteal bone boundary (red line) and spectrally analyzes intracortical signals (marked in red) (a). The backscatter coefficient (BSC) depends on the pore radius a and the wavenumber k (b). Within the in vivo applicable frequency range, normal pores (green, Ct.Po.Dm=40 µm) exhibit characteristic differences in the shape of the backscatter spectrum (BSC) compared to pathologically enlarged pores (red, Ct.Po.Dm=100 µm), whereas attenuation varies in amplitude but not in its frequency dependence (c).

Abb. 4 Schematische Darstellung der intrakortikalen Porenmorphologie im gesunden (grün) und osteoporotischen (gelb) Knochen (a). Durch die Akkumulation von großen Poren kommt es zu einer Verschiebung der Porengößenverteilung (b) und zu einer Veränderung der Form des Rückstreuspektrums (c).
Fig. 4 Schematic representation of the intracortical pore morphology in healthy (green) and osteoporotic (yellow) bones (a). The accumulation of large pores leads to a shift in the pore size distribution (b) and a change in the shape of the backscatter spectrum (c).

Hervorzuheben ist, dass i) durch die multidirektionale 3D Messung ein repräsentativ großes Untersuchungsvolumen gescannt und nur Signale mit hinreichend kleinem Einfallswinkel analysiert werden, womit die für 2D Ultraschalluntersuchungen typische Untersucher-abhängigkeit minimiert wird und ii) dieser spektrale Ansatz die Quantifizierung von Porengrößen bis zu 20 µm ermöglicht [30].

Brechungskorrigierte Rekonstruktion der endostealen Knochenwand durch Multikonfokale Bildgebung (MultiFocus)

Die Bildrekonstruktion in medizinischen Ultraschallscannern beruht auf der Annahme, dass die Schallgeschwindigkeit im gesamten Bild konstant ist. Für die Darstellung von Weichgeweben wird eine Geschwindigkeit von SOS ₀ =1540 m/s angenommen. Im Knochen und anderen mineralisierten Geweben ist sie deutlich höher und variiert in Abhängigkeit von Mineralisierungsgrad, Steifigkeit der Gewebematrix, der Porosität des Gewebes und der Messrichtung zwischen 2800 und 4200 m/s. An der Weichgewebe-Knochengrenze auftretende Schallbrechung, Streuung an intrakortikalen Poren und dadurch hervorgerufene Diffusion [31] [32] und Phasenaberration [33] führen zu einer starken Schalldämpfung sowie zu einer verzerrten und verschwommenen Darstellung interner Knochenstrukturen ([Abb. 3a]).

Das Grundprinzip der Messung der kortikalen Dicke Ct.Th im bildgebenden Puls-Echo Modus ist die Messung der Laufzeitdifferenz Δt der Signale, die an periostealen und endostealen Grenzflächen reflektiert werden:

wobei SOS _bone die Schallgeschwindigkeit im Knochen ist. QUS-Systeme der ersten Generation berücksichtigen die oben genannten Effekte nicht und nehmen zur Abschätzung der kortikalen Dicke eine konstante Schallgeschwindigkeit an [18]. Veränderte Struktur- und Materialeigenschaften, wie z. B. die Mineralisationsdichte sind jedoch mit einer Veränderung von SOS _bone assoziiert. Eine erhöhte Porosität würde bei konstanter Dicke z. B. zu einer reduzierten Schallgeschwindigkeit und demzufolge zu einer scheinbar erhöhten Dicke führen. Die gleichzeitige Bestimmung von SOS _bone und Ct.Th ist jedoch möglich. Von Renaud et al. [34] wurde die aus der Seismologie entlehnte Kirchoff-Migration für die Anwendung am kortikalen Radiusknochen entwickelt und in-vivo an jungen Probanden getestet [35]. Diese Methode ist aber noch nicht in klinisch einsetzbaren Systemen verfügbar.

Die MultiFocus Methode [36] [37] nutzt die Eigenschaft der Verschiebung der Fokustiefe durch die Brechung am Knochen aus. Durch Mehrfachmessungen mit sequenzieller Verschiebung von Sende- und Empfangsfokussierung können sowohl Laufzeitdifferenz Δt und Fokusverschiebung ΔF _z bestimmt werden. Bei bekanntem Öffnungswinkel von Sende- und Empfangsapertur gibt es für jede Kombination von Δt und ΔF _z eine eindeutige Kombination von SOS _bone und Ct.Th [37]. Auf diese Weise lassen sich Schallgeschwindigkeit und kortikale Dicke lokal quantifizieren ([Abb. 5c]). Alternativ kann unter Berücksichtigung der richtigen Schallgeschwindigkeit im Knochen ein brechungskorrigiertes Bild der endostealen Grenzfläche erstellt werden ([Abb. 5b]).

Abb 5 MultiFocus Analyse und Parameterextraktion bei einem gesunden männlichen Probanden im Vergleich zur ortsgleichen HR-pQCT (a, c). Die brechungskorrigierte Bildrekonstruktion (b) erlaubt die ortsrichtige Darstellung der endostalen Grenzfläche sowie die Bestimmung der Schallgeschwindigkeit SOS und der kortikalen Dicke Ct.Th (d).
Fig 5 MultiFocus analysis and parameter extraction in a healthy male subject compared to the site-matched HR-pQCT analysis (a,c). The refraction-corrected image reconstruction (b) enables the accurate representation of the endosteal boundary as well as the determination of the speed of sound SOS and cortical thickness Ct.Th (d).

Die in-vivo Validierung an 55 postmenopausalen Frauen im anteromedialen Bereich der Tibia mit HR-pQCT Messungen an der gleichen Messstelle [38] zeigte eine sehr gute Genauigkeit und Präzision ([Abb. 6]).

Abb 6 Vergleich der kortikalen Dickenmessung (Mittelwerte und Standardfehler) mit der MultiFocus Methode (MF) im Vergleich zur HR-pQCT [38].
Fig 6 Comparison of cortical thickness measurement (mean values and standard error) using the MultiFocus method (MF) compared to HR-pQCT [38].

Die an der Charité-Universitätsmedizin Berlin entwickelten CortBS und MultiFocus Methoden werden momentan von dem Potsdamer Startup Porous GmbH in ein mobiles 3D-Ultraschallssystem integriert.

Frakturdiskriminierung

Moderne QUS-Methoden haben eine Diskriminierungsperformance für prävalente Frakturen, die im Vergleich zur DXA vergleichbar oder besser ist. Pisani et al. [25] fanden in einer Pilotstudie, in der REMS und DXA-Messungen an der Lendenwirbelsäule in Frauen zwischen 30 und 90 Jahren verglichen wurden, mit REMS und DXA eine gleich gute Diskriminierungsleistung. In einer größeren multizentrischen Studie wurden beide Messungen am proximalen Femur und der LWS durchgeführt [28]. Hier zeigte REMS (AUC=0,68) eine im Vergleich zur DXA (AUC=0,63) bessere Diskriminierungsleistung. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit der axialen Transmissionsmethode erzielt ([Tab. 1]). Insbesondere für die Diskriminierung nichtvertebraler Frakturen scheint die Messung der kortikalen Dicke einen Vorteil gegenüber der aBMD-Messung zu haben. Eine Pilotstudie mit der CortBS-Technologie von Armbrecht et al. [39] an postmenopausalen Frauen mit niedriger Knochendichte zeigte, dass die Diskriminationsleistung der kortikalen Rückstreuparameter mit der von HR-pQCT vergleichbar und der von DXA deutlich überlegen ist ([Tab. 1]). Die mittels MultiFocus bestimmten Parameter Schallgeschwindigkeit und kortikale Dicke zeigten in der gleichen Kohorte nur für nichtvertebrale Frakturen eine signifikante Diskriminierung (AUC=0,64), die zwar besser als die mittels DXA (AUC=0,55), aber nicht besser als die mittels CortBS (AUC=0,69) war. Auch die Kombination von CortBS und Multifocus Parametern zeigte in der untersuchten Kohorte keine Verbesserung der Diskriminierungsleistung im Vergleich zur CortBS ([Tab. 1]). In weiteren CortBS-Querschnittsstudien wurden sowohl Männer als auch junge gesunde Probanden [40] und Patienten mit Diabetes mellitus untersucht [41] und die im Vergleich zur DXA signifikant bessere Diskriminierung für vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen bestätigt.

Tab. 1 Frakturdiskriminierungsstudien verschiedener QUS-Technologien im Vergleich zur DXA. Zum Vergleich sind neben den Merkmalen der untersuchten Kohorten die Fläche unter der Kurve der Receiver-Operator-Charakteristik (AUC-ROC) der QUS und DXA für jegliche (Fx), vertebrale (vFX) und dargestellt. Die mit einem*gekennzeichneten Werte wurden durch Modelle mit interner Kreuzvalidierung berechnet.

Table 1 Fracture discrimination studies of various QUS technologies compared to DXA. For comparison, in addition to the characteristics of the studied cohorts, the area under the curve of the receiver operator characteristic (AUC-ROC) for QUS and DXA is presented for any fractures (Fx), vertebral fractures (vFX), and non-vertebral fractures (nvFx) Values marked with an*were calculated using models with internal cross-validation.

Technologie Studie	Anzahl, Geschlecht, Alter	ROC-AUC (QUS/ DXA)
REMS
Pisani et al. [25]	REMS (LWS) an Frauen ohne und mit frischen osteoporotischen Frakturen N=102, w., 40 – 80 J.	Fx: 0,76 / 0,76
Cortet et al. [28]	REMS an LWS und prox. Femur N=4307, w., 30 – 90 J.	Fx: 0,68 / 0,63
Axiale Transmission mit Dispersionsanalyse geführter Wellen
Minonzio et al. [42]	AT am Radius N=119, m./w.,41 – 95 J.	Fx: 0,66 / 0,66 nvFx: 0,76 / 0,74
Minonzio et al. [43]	AT am Radius an postmenopausalen Frauen N=201, w.	Fx: 0,71 / 0,72 vFx: 0,84 / 0,83 nvFx: 0,72 / 0,70
3D-QUSIB
Armbrecht et al. [39]	CortBS an postmenopausalen Frauen mit niedriger Mineraldichte N=55, w., 55 – 86 J.	Fx: 0,72*/ 0,53* vFx: 0,75*/ 0,54* nvFx: 0,69*/ 0,55*
Nguyen et al. [38]	CortBS und MuliFocus an postmenopausalen Frauen mit niedriger Mineraldichte N=55, w., 55 – 86 J.	Fx: 0,72*/ 0,53* vFx: 0,75*/ 0,54* nvFx: 0,69*/ 0,55*
Armbrecht et al. [40]	CortBS an Frauen und Männern N=177, m./w., 30 – 86 J.	Fx: 0,70*/ 0,62* vFx: 0,74*/ 0,60* nvFx: 0,68*/ 0,63*
Dehnen et al. [41]	CortBS an Patienten mit DM (Typ 1 und Typ 2) und alters- und Geschlechts-gematchte Kontrollen N=208, m./w., 49 – 79 J.	Fx: 0,68*/ 0,61* vFx: 0,69*/ 0,63* nvFx: 0,68*/ 0,62*

Knochenultraschall bei Patienten mit Diabetes Mellitus

Menschen mit Diabetes Mellitus (DM) weisen einen stark verminderten Knochenumbau, eine kompromittierte Matrixqualität und ein erhöhtes Risiko für Fragilitätsfrakturen auf. Durch die DXA T-Scores wird das Frakturrisiko in Patienten mit DM unterschätzt. QUS der ersten Generation hat bei Patienten mit DM unterschiedliche Ergebnisse geliefert. Einige Studien am Kalkaneus haben niedrigere QUS-Parameter bei diabetischen Patienten gezeigt [44] [45], während andere keine Unterschiede zwischen Diabetespatienten und Kontrollgruppen fanden [46]. Eine REMS Studie hat niedrigere REMS-BMD-Werte und erhöhte DXA-T-Scores bei Frauen mit Typ-2-Diabetes (T2DM) gezeigt [47].

Dehnen et al. [41] haben 3D-QUISIB CortBS-Messungen bei Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1DM), Typ-2-Diabetes (T2DM) und alters- sowie geschlechtsangepassten nicht-diabetischen Kontrollpersonen durchgeführt. Patienten mit beiden Diabetes-Typen zeigten im Vergleich zu Kontrollen verringerte Rückstreuungs- und Dämpfungsamplituden, was durch eine geringere Porendichte aufgrund des mit der Erkrankung assoziierten reduzierten Knochenumbaus (engl. „Turnover“) zu erklären ist. Bemerkenswert ist, dass T1DM-Patienten mit Frakturen im Vergleich zu denen ohne Frakturen (T1DM, T2DM und Kontrollen) weder vergrößerte Poren noch eine reduzierte Viskosität aufwiesen. Lediglich die Porendichte erreichte das Niveau von Kontrollen ohne Frakturen. T2DM Patienten mit Frakturen hatten wie auch Kontrollen mit Frakturen größere Poren und eine reduzierte Matrixviskosität, jedoch im Vergleich zu Kontrollen eine niedrigere Porendichte. Darüber hinaus wurden, unabhängig vom Diabetes-Typ, signifikante Zusammenhänge zwischen Veränderungen der intrakortikalen Mikrostruktur und der Prävalenz sowohl vertebraler als auch nicht-vertebraler Frakturen festgestellt. Auch in dieser Studie konnte eine bessere Frakturdiskriminierung im Vergleich zur DXA gezeigt werden ([Tab. 1]).

Diskussion

Die derzeit etablierte DXA-basierte Bildgebung quantifiziert die Knochenmineraldichte im trabekulären Knochen und vergleicht die individuellen Messwerte im T-Score relativ zu einer gesunden Kontrollpopulation. Dieser Ansatz hat eine begrenzte Fähigkeit, die individuellen und vielfältigen strukturellen und viskoelastischen Gewebematrix-Veränderungen, die im Skelett durch Osteoporose und andere metabolische Knochenerkrankungen hervorgerufen werden, zu bewerten.

Die REMS-Technologie stellt einen Fortschritt in der nicht-invasiven, bildgeführten Messung an LWS und proximalen Femur und der Abschätzung von aBMD und Frakturrisiko dar. Weitere Grundlagenforschung ist jedoch erforderlich, um die zugrunde liegenden Annahmen und Referenzmodelle zu validieren, die Variabilität in unabhängigen klinischen Studienergebnissen zu verringern und insbesondere die Assoziation der gemessenen spektralen „Features“ mit trabekulären Struktureigenschaften zu validieren. Neuere QUS-Methoden messen am kortikalen Knochen und verwenden physikalische Phänomene (z. B. Dispersion geführter Schallwellen, Schallbrechung, Rayleigh- und Miestreuung), um neben akustischen Parametern erstmals mikro- und makroskopische Struktur- sowie viskoelastische Materialeigenschaften zu quantifizieren. Insbesondere die CortBS scheint die Diskriminationsleistung im Vergleich zur DXA signifikant zu verbessern. Die bisher gezeigte moderate Korrelation von CortBS-Parametern mit aBMD stützt die Hypothese, dass diese kein aBMD-Surrogat darstellen, sondern spezifisch und sensitiv mit strukturellen und viskoelastischen Veränderungen im kortikalen Knochengewebe assoziiert sind, die durch Veränderungen im Knochenumbau und Matrixqualität hervorgerufen werden und zu einem erhöhten Frakturrisiko führen, aber mit der DXA nicht nachweisbar sind. CortBS könnte somit potenziell eine bessere Abbildung der individuellen Auswirkungen von verschiedenen Knochenpathologien bieten. Weitere Grundlagen- und klinische Studien, insbesondere prospektive Studien mit Frakturinzidenz als Endpunkt sind jedoch notwendig, um das diagnostische Potenzial dieser neuen Methoden zu belegen.

Zusammenhang zwischen kortikalen Tibia-Eigenschaften und Frakturen am zentralen Skelett

Der Zusammenhang zwischen Messungen an der Tibia und dem Frakturrisiko an anderen Stellen mag zunächst kontraintuitiv erscheinen. Jedoch ist die pathologische Verschlechterung des Skeletts systemisch und spiegelt sich daher in verschiedenen Knochen im gesamten Körper wider, einschließlich solcher, die weniger anfällig für osteoporotische Frakturen sind. Die aBMD, gemessen mittels DXA am proximalen Femur und an den Lendenwirbelkörpern, ist bekannt dafür, Frakturen über diese spezifischen anatomischen Stellen hinaus vorherzusagen. Das FRAX-Tool, das auf DXA basiert, schätzt das Risiko für typische große osteoporotische Frakturen, einschließlich solcher an Schulter und Handgelenk.

Mehrere HR-pQCT Studien berichten über Zusammenhänge zwischen kortikalen Parametern peripherer Knochen, einschließlich der Tibia, und der Prävalenz von Frakturen oder dem Frakturrisiko an zentralen Stellen [48] [49] [50] [51] [52] [53] [54] [55] [56] [57] [58] [59]. Daher ist anzunehmen, dass auch die Ultraschallmessung des kortikalen Knochens an der Tibia Eigenschaften von weniger zugänglichen Stellen wie dem Schenkelhals und den Wirbeln widerspiegeln. Tatsächlich haben Iori et al. in ex-vivo-Studien gezeigt, dass kortikale Ausdünnung und die Ansammlung großer intrakortikaler Poren im zentralen Tibiaschaft mit einer strukturellen Verschlechterung des Schenkelhalses [14] und einer reduzierten Frakturresistenz [60] assoziiert sind. Die überlegene Diskriminationsleistung der CortBS-Parameter in den bisherigen Studien, insbesondere für vertebrale Frakturen im Vergleich zu DXA unterstützen die Hypothese.

Fazit

Zusammenfassend zeigen die vorgestellten 3D-QUSIB Methoden eine vielversprechende Weiterentwicklung gegenüber früheren QUS-Techniken. Erstmals ermöglichen sie nicht nur die Abschätzung von Knochenmineraldichte und Knochenfestigkeit auf der Basis von empirisch ermittelten Assoziationen, sondern auch die Quantifizierung von Makro- und Mikrostrukturparametern sowie viskoelastischer Eigenschaften der kortikalen Knochenmatrix. Die Möglichkeit der multiparametrischen Analyse erweitert die diagnostischen Fähigkeiten und eröffnet neue Perspektiven für die nichtinvasive Beurteilung der Knochenqualität. Langfristig könnte dies zu einer substanziellen Verbesserung der Frakturvorhersage und der Prävention von Frakturen beitragen.

Interessenkonflikt

Die Autoren KR und GA erklären, dass sie innerhalb der vergangenen 3 Jahre als Berater für Porous GmbH tätig waren. KR erklärt außerdem, dass er Forschungsunterstützung von Porous GmbH erhalten hat und Erfinder der in dem Artikel beschriebenen "CortBS" und "MultiFocus" Methoden ist.

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Publikationsverlauf

Eingereicht: 11. März 2025

Angenommen: 13. April 2025

Artikel online veröffentlicht:
12. Mai 2025