Update: Therapie der medikamentenresistenten Tuberkulose (DR-TB) in Deutschland, Österreich und der Schweiz

Zusammenfassung

In der Folge neuer Empfehlungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) zur Therapie der Tuberkulose (TB) im Jahr 2025 hat sich die Tuberkulose-Leitliniengruppe für Deutschland, Österreich und die Schweiz entschlossen, die Leitlinien für die Therapie der medikamentenresistenten Tuberkulose (engl. drug-resistant tuberculosis; DR-TB) zu aktualisieren.

DR-TB umfasst resistente Formen von Mycobacterium tuberculosis, darunter Isoniazid-Monoresistenz, multiresistente/Rifampicin-resistente TB (MDR/RR-TB), präextensiv resistente TB (prä-XDR-TB) und extensiv resistente TB (XDR-TB). Für MDR/RR-TB und prä-XDR-TB ohne zusätzliche Resistenz gegen Bedaquilin oder Linezolid werden bevorzugt zwei 6-monatige, rein orale Kurzzeitregime empfohlen (BPaLM* oder BDLLfx* bei MDR/RR-TB und BPaL* oder BDLC* bei prä-XDR-TB [*B = Bedaquilin, C = Clofazimin, D = Delamanid, L = Linezolid, Lfx = Levofloxacin, M = Moxifloxacin, Pa = Pretomanid]). Bei schwerer oder ausgedehnter Erkrankung sowie Immunsuppression sollte die Therapie auf z. B. 9 Monate verlängert oder als individualisiertes 18-Monats-Regime durchgeführt werden. Für XDR-TB sowie Unverträglichkeiten gegenüber Bedaquilin oder Linezolid gelten individualisierte Kombinationstherapien mit mindestens 4 wirksamen Substanzen über mindestens 18 Monate. Neben pharmakologischen Aspekten betont diese Aktualisierung die Bedeutung qualitätsgesicherter Diagnostik, gesicherter Medikamentenversorgung und sozialmedizinischer Begleitung zur Vermeidung von Therapieabbrüchen. Aufgrund der geringen Fallzahlen wird eine Behandlung in spezialisierten Zentren oder in Kooperation mit diesen empfohlen. Ziel ist eine wirksame, verträgliche und an die Resistenzlage angepasste Behandlung, um den Therapieerfolg zu sichern und eine weitere Resistenzentwicklung zu verhindern.

Abstract

Following new recommendations from the World Health Organization (WHO) on the treatment of tuberculosis (TB) in 2025, the Tuberculosis Guidelines Group for Germany, Austria and Switzerland has decided to update the guidelines for the treatment of drug-resistant tuberculosis (DR-TB) as well. DR-TB includes resistant forms of Mycobacterium tuberculosis, including isoniazid monoresistance, multidrug-resistant/rifampicin-resistant TB (MDR/RR-TB), pre-extensively drug-resistant TB (pre-XDR-TB) and extensively drug-resistant TB (XDR-TB). For MDR/RR-TB and pre-XDR-TB without additional resistance to bedaquiline and/or linezolid, two 6-month, purely oral short-term regimens are recommended (BPaLM or BDLLfx for MDR/RR-TB and BPaL or BDLC for pre-XDR-TB [*B = bedaquiline, C = clofazimine, D = delamanid, L = linezolid, Lfx = levofloxacin; M = moxifloxacin; Pa = pretomanid]). In cases of severe or extensive disease and immunosuppression, therapy can be extended to 9 months, for example, or carried out as an individualized 18-month regimen. For XDR-TB and intolerance to bedaquiline or linezolid, individualized combination therapies with at least four effective substances are recommended. In addition to pharmacological aspects, this update emphasizes the importance of quality-assured diagnostics, secure drug supply and socio-medical support to prevent treatment discontinuation. Due to the low number of cases, treatment in specialized centers or in cooperation with them is recommended. The aim is to provide effective, tolerable therapy that is adapted to the resistance situation in order to ensure therapeutic success and prevent further development of drug-resistance.

Einleitung

Tuberkulose (TB) ist eine heilbare, mittels Tröpfchen übertragene Infektionskrankheit, die durch Mycobacterium tuberculosis verursacht wird. Am häufigsten manifestiert sich die Erkrankung als Lungentuberkulose. Aufgrund der langsamen Teilung der Bakterien – ihre Generationszeit liegt bei etwa 18 Stunden – verläuft die Krankheit meist schleichend. Diese Eigenschaft erklärt auch die vergleichsweise lange Behandlungsdauer. Bei empfindlichen Erregern erfolgt die Standardtherapie in Deutschland über 6 Monate mit einer Kombination aus Rifampicin, Isoniazid, Pyrazinamid und Ethambutol (2RHZE-4RH) [1].

Das Auftreten von medikamentenresistenten M. tuberculosis-Stämmen ist auf globaler Ebene besorgniserregend. Diese Formen der Erkrankung – zusammengefasst unter dem Begriff „drug-resistant TB“ (DR-TB) – reichen von Monoresistenzen (z. B. gegen Isoniazid) über multiresistente Formen (MDR-TB, resistent gegen Isoniazid und Rifampicin) bis hin zu präextensiv resistenten (prä-XDR-TB, zusätzlich resistent gegen Fluorchinolone) und extensiv resistenten TB-Stämmen (XDR-TB, zusätzlich resistent gegen Bedaquilin und/oder Linezolid) [1] [2] ([ Tab. 1 ]).

Tab. 1 Definitionen der medikamentenresistenten Tuberkulose (nach [9] [10]).

HR-TB	Isoniazid-resistente Tuberkulose
RR-TB	Rifampicin-resistente Tuberkulose
MDR-TB	multiresistente Tuberkulose: Resistenz gegenüber Rifampicin und Isoniazid
MDR/RR-TB	Die RR-TB gilt in der Praxis als Surrogat für die MDR-TB. Beide werden als MDR/RR-TB zusammengefasst
prä-XDR-TB	präextensiv-resistente Tuberkulose: MDR/RR-TB mit zusätzlicher Resistenz gegenüber Fluorchinolon (Levofloxacin oder Moxifloxacin)
XDR-TB	extensiv-resistente Tuberkulose: MDR-/RR-TB mit zusätzlicher Resistenz gegenüber Fluorchinolon und mindestens einer weiteren Gruppe-A-Substanz (Bedaquilin und/oder Linezolid)

In Deutschland tritt eine Monoresistenz gegen Isoniazid bei etwa 10 % der TB-Fälle auf. Unter den 3322 Fällen in 2023 wurden dem Robert Koch-Institut 208 Fälle mit einer Rifampicin-Resistenz gemeldet (6,3 %) [3]. Darunter waren 184 /208 Fälle (88,5 %) mit einer Isoniazid-Resistenz (multiresistente TB, MDR-TB) [3]. Die WHO betrachtet die Rifampicin-Resistenz als Surrogat für die MDR-TB und fasst beide als MDR/RR-TB zusammen.

Im Gegensatz zu den EU-Anrainerstaaten Russische Föderation, Belarus, Republik Moldau und Ukraine sind Fälle von MDR/RR-TB, prä-XDR-TB und XDR-TB in Deutschland selten. Allerdings können bei den geringen Fallzahlen erhebliche prozentuale Verschiebungen bei den Resistenzraten auftreten. In Deutschland sind v. a. Menschen mit einer Migrationsgeschichte von einer DR-TB betroffen. Dieses trifft besonders auf Menschen aus Hochinzidenzregionen wie Afrika, Osteuropa, Südostasien und Zentralasien zu. Aktuell besonders ausschlaggebend ist dabei der Krieg in der Ukraine: Seit 2022 ist es infolge der Fluchtbewegungen zu einem deutlichen Anstieg medikamentenresistenter TB-Fälle in der EU/EWR gekommen. Fast 50 % aller neu registrierten Erkrankten mit DR-TB in der EU/EWR im Jahr 2023 kamen aus der Ukraine [4]. Auch in Deutschland hat sich die Zahl der Fälle zwischen 2021 und 2022–2024 erhöht, im Jahr 2024 waren es 157 Fälle mit MDR/RR-TB, prä-XDR-TB und XDR-TB [5].

Qualitätsgesicherte Diagnostik, durchgehend gesicherte Medikamentenversorgung und adäquate Therapiebegleitung sind wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche TB-Therapie, die in vielen Gesundheitssystemen nicht ausreichend gewährleistet werden können [6]. In der Folge können Behandlungsabbrüche oder unzureichende Medikamenteneinnahme zur Selektion resistenter Bakterienstämme führen. In Ländern mit einem hohen Anteil an resistenten Stämmen der Tuberkulosebakterien muss davon ausgegangen werden, dass eine MDR/RR-TB in den meisten Fällen direkt übertagen wird [7]. Im Rahmen von Migration kommen zusätzliche Versorgungshürden wie eine unvollständige Dokumentation der Behandlung oder ein eingeschränkter Zugang zu Reserveantibiotika hinzu, die eine kontinuierliche und vollständige Therapie erschweren [8].

Vor dem Hintergrund neuer Evidenz hat die WHO im Frühjahr 2025 ihre Leitlinien zur Behandlung der DR-TB aktualisiert [9] [10]. Alle empfohlenen Therapieregime mit einer Behandlungsdauer von 6 oder 9 Monaten basieren auf der Verwendung von 3 Medikamenten der WHO-Guppe A (Bedaquilin, Levofloxacin/Moxifloxacin und Linezolid) sowie 1 oder 2 weiteren Medikamenten (Pretomanid, Delamanid, Clofazimin und/oder Pyrazinamid) ([ Tab. 2 ], [ Tab. 3 ]). Besonders im Fokus stehen 2 bevorzugte 6-monatige, rein oral verabreichte Regime, die für die meisten Patienten und Patientinnen mit MDR/RR-TB und prä-XDR-TB infrage kommen.

Tab. 2 Medikamente zur Therapie der medikamentenresistenten Tuberkulose (drug-resistant tuberculosis; DR-TB), Dosierungsempfehlungen für Erwachsene und unerwünschte Arzneimittelreaktionen (nach [9] [10]).

Medikament	Dosierung bei Erwachsenen		wichtige unerwünschte Arzneimittelreaktionen	Kommentar
	45–65 kg	> 65 kg
Bedaquilin	400 mg tgl. für die ersten 14 Tage, danach 200 mg Mo/Mi/Fr oder 200 mg tgl. für die ersten 8 Wochen, danach 100 mg tgl.	400 mg tgl. für die ersten 14 Tage, danach 200 mg Mo/Mi/Fr oder 200 mg tgl. für die ersten 8 Wochen, danach 100 mg tgl.	QTc-Zeit-Verlängerung, in den allermeisten Fällen ohne klinische Relevanz	Wahrscheinlich aktuell das wirksamste Medikament der DR-TB Therapie. Neben phänotypischer Resistenztestung wird die genotypische Vorhersage für das Auftreten von Mutationen, die mit Resistenzen assoziiert sind, dringend empfohlen.
Clofazimin	100 mg tgl.	100 mg tgl.	QTc-Zeit-Verlängerung, in den allermeisten Fällen ohne klinische Relevanz. Bronze-Verfärbung der Haut, Hautanhangsgebilde und Corneae. Rückläufig nach Beendigung der Therapie	Mutationen in rv0678, die zu Bedaquilin-Resistenz führen, führen auch zu Clofazimin-Resistenz. Therapeutisches Drug-Monitoring und EKG-Monitoring bei Kindern empfohlen
Delamanid	200 mg tgl.	200 mg tgl.	Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, QTc-Zeit-Verlängerung, in den allermeisten Fällen ohne klinische Relevanz	Ob Delamanid besser verträglich und/oder wirksamer ist als Pretomanid, ist aktuell unklar.
Ethambutol	1200 mg tgl.	1600 mg tgl.	N.-opticus-Neuritis. Selten und i. d. R. reversibel	Reservemedikament der DR-TB, entweder für Isoniazid- monoresistenten TB oder für Langzeit-Therapien. Im deutschsprachigen Raum sind die meisten Stämme von M. tuberculosis MDR/RR-, prä-XDR-TB und XDR-TB resistent gegen Ethambutol.
Levofloxacin	1000 mg tgl.	1000 mg tgl.	QTc-Zeit-Verlängerung, Myopathien, Tendinitiden, Sehnenabriss	Fluroquinolon der Wahl zur Therapie der Isoniazid- monoresistenten TB. Wahrscheinlich vergleichbar in der Effektivität der Therapie der DR-TB zu Moxifloxacin
Linezolid	600 mg tgl.	600 mg tgl.	Polyneuropathie (ähnlich Diabetes mellitus), Anämie, Thrombozytopenie	Führt am häufigsten zu unerwünschten Arzneimittelreaktionen in der Therapie der DR-TB. In 6-monatigen Kurzzeittherapien kann die Dosis von 600 mg täglich nach 16 Wochen auf 300 mg täglich reduziert werden.
Moxifloxacin	400 mg tgl.	400 mg tgl.	QTc-Zeit-Verlängerung, Myopathien, Tendinitiden, Sehnenabriss	Wahrscheinlich vergleichbar in der Effektivität und im Auftreten von unerwünschten Arzneimittelreaktionen in der Therapie der DR-TB zu Levofloxacin. Hochdosistherapie mit 800 mg tgl. wurde bei MHKs nahe dem Grenzwert verwendet. Die Wirksamkeit dieses Vorgehens ist unklar.
Pretomanid	200 mg tgl.	200 mg tgl.	Hepatitis	Aktuell nur als Teil des BPaL(M) Therapieregimes empfohlen. Ob Pretomanid besser verträglich und/oder wirksamer ist als Delamanid, ist aktuell unklar.
Pyrazinamid	1600 mg tgl.	2000 mg tgl.	Hepatitis, Hyperurikämie, Gichtanfall	Reservemedikament der DR-TB. Im deutschsprachigen Raum sind die meisten Stämme von M. tuberculosis mit MDR/RR-, pre-XDR-TB und XDR-TB resistent gegen Pyrazinamid.
Rifampicin	600 mg tgl.	750 mg tgl.	Hepatitis (viel seltener im Vergleich zu Pyrazinamid)	„Rückgrat“ der Therapie der Isoniazid-monoresistenten TB. Bestimmung der Serumspitzenkonzentration, 2 h nach Einnahme und ggf. Dosisanpassung dringend empfohlen

Tab. 3 Therapie der medikamentenresistenten Tuberkulose (DR-TB) in Deutschland, Österreich und Schweiz für Erwachsene (nach [9] [10], verändert).

Kombinationstherapie	Dauer	H-Monoresistenz	MDR/RR-TB FQ-Empfindlichkeit unklar	MDR/RR-TB FQ-empfindlich	MDR/RR-TB FQ-resistent (prä-XDR-TB)	XDR-TB	Alter	schwere Erkrankung	extrapulmonale Erkrankung	schwangere, stillende Mütter
RLfxZE	6 Monate[*]	X	–	–	–	–	keine Beschränkung[§]	(X)	(X)	(X)
BPaLM	6 Monate[*]	–	X	X	–	–	> 14	(X)	X[#]	–
BPaL	6 Monate[*]		–	–	X	–	> 14	(X)	X[#]	–
BDLLfxC	6 Monate[*]	–	X	–	–	–	keine Beschränkung	(X)	X	X
BDLLfx	6 Monate[*]	–	–	X	–	–	keine Beschränkung	(X)	X	X
BDLC	6 Monate[*]	–	–	–	X	–	keine Beschränkung	(X)	X	X
individualisierte Therapie (mind. 4 aktive Medikamente)	18 Monate	–	/	/	/	X	keine Beschränkung	X	X	X

X = empfohlen; – = nicht empfohlen; (X) = eingeschränkte Empfehlung, zur Empfehlung bei schwerer Erkrankung oder ausgeprägter Immunsuppression siehe Text. B = Bedaquilin, C = Clofazimin, D = Delamanid, E = Ethambutol, FQ = Fluorochinolon, H = Isoniazid, L = Linezolid, Lfx = Levofloxazin, M = Moxifloxacin, MDR/RR-TB = multiresistente/Rifampicin-resistente Tuberkulose, Pa = Pretomanid, prä-XDR-TB = präextensiv-resistente Tuberkulose, R = Rifampicin, XDR-TB = extensiv-resistente Tuberkulose, Z = Pyrazinamid

^* Bei schwerer pulmonaler und/oder extrapulmonaler Tuberkulose oder ausgeprägter Immunsuppression sollte eine Verlängerung der Therapie erwogen werden. Diese Entscheidung sollte in einem Experten-Board getroffen werden.

^§ Wird auch für Kinder empfohlen, auch wenn für die Therapie von Kindern keine sichere Datenlage zur Effektivität, Sicherheit und Verträglichkeit vorliegt.

^# Mit der Ausnahme von ZNS-TB, Knochen-/Gelenk-TB oder disseminierter TB mit der Beteiligung mehrerer Organe

Darüber hinaus nennt die WHO weitere Therapieregime, für die ausreichende Evidenz zur Therapie der MDR/RR-TB über 9 Monate besteht. Für Deutschland spielen diese Therapieregime aber eine untergeordnete Rolle, da sie gegenüber den 6-monatigen Schemata keine Vorteile bieten. Personen, die nicht für ein 6- oder 9-monatiges Kurzzeit-Therapieregime infrage kommen, sollen weiterhin über 18 Monate mit einem individualisierten Therapieregime behandelt werden.

Ziel dieser aktualisierten Stellungnahme ist es, basierend auf den WHO-Empfehlungen von 2025, Empfehlungen für die Therapie der DR-TB in Deutschland, Österreich und der Schweiz, auszusprechen.

Isoniazid-monoresistente Tuberkulose

Für die Therapie der Isoniazid-monoresistenten Tuberkulose gibt es keine Änderungen gegenüber der aktuellen Sk2-Leitlinie für Deutschland in der zuletzt revidierten Form vom 19.09.2023 [11]. Basierend auf der letzten Empfehlung der WHO vom Frühjahr 2025 [9] [10] soll die Therapie der Isoniazid-monoresistenten Tuberkulose auch aktuell mit einer 4-fach-Therapie, bestehend aus Rifampicin, Ethambutol, Pyrazinamid und Levofloxacin, über den gesamten Zeitraum von mindestens 6 Monaten durchgeführt werden (6RLfxZE). Es ist weiterhin unklar, ob Isoniazid in der Standardtherapie auch durch Moxifloxacin oder Levofloxacin ersetzt werden könnte (z. B. 2RFqZE/4RFq), sofern ausreichende Medikamentenspiegel gewährleistet sind.

Multiresistente/Rifampicin-resistente Tuberkulose (MDR/RR-TB) (ohne Resistenz gegen Fluorchinolone)

Für die Behandlung der MDR/RR-TB ohne Resistenz gegen Fluorchinolone werden, basierend auf der WHO-Therapie-Leitlinie der Tuberkulose von 2025 [9] [10], 2 verschiedene Optionen für Deutschland empfohlen (Option 1 und 2). Die Behandlungsdauer beträgt in beiden Fällen 6 Monate.

Option 1: 6BPaLM: Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid und Moxifloxacin

Seit 2023 empfohlene Kombination zur Behandlung der MDR/RR-TB, die allerdings nicht zur Behandlung von Kindern unter 14 Jahren und nicht für schwangere Frauen oder stillende Mütter empfohlen wird, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Pretomanid in diesen Personengruppen vorliegen. Bei schwerer pulmonaler und/oder extrapulmonaler Tuberkulose oder ausgeprägter Immunsuppression sollte eine Verlängerung der Therapie auf 9 Monate oder eine 18-monatige individualisierte Therapie erwogen werden. Diese Entscheidung sollte in einem Experten-Board getroffen werden.

Option 2: 6BDLLfx: Bedaquilin, Delamanid, Linezolid und Levofloxacin

Diese Therapie wird auch für Kinder unter 14 Jahren und schwangere Frauen oder stillende Mütter empfohlen. Solange die Empfindlichkeit von M. tuberculosis gegenüber Fluorchinolonen noch unklar ist, soll bei Wahl dieses Therapieregimes die Behandlung mit Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin und Clofazimin eingeleitet werden. Auf Clofazimin kann verzichtet werden, sobald der Nachweis der Empfindlichkeit der Tuberkulosebakterien gegen Fluorchinolone vorliegt. Bei Nachweis einer Fluorchinolonresistenz sollte die Therapie ohne Fluorchinolon fortgesetzt werden (in diesem Fall ist es besonders wichtig, eine Resistenz gegen Bedaquilin und/oder Linezolid auszuschließen). Bei schwerer pulmonaler und/oder extrapulmonaler Tuberkulose oder ausgeprägter Immunsuppression sollte eine Verlängerung der Therapie auf 9 Monate oder eine 18-monatige individualisierte Therapie erwogen werden. Diese Entscheidung sollte in einem Experten-Board getroffen werden.

Die WHO empfiehlt aktuell als alternative Therapie der MDR/RR-TB die 4 nachfolgend genannten weiteren Regime mit mindestens 9-monatiger Behandlungsdauer. Diese Therapien bieten jedoch keinen Vorteil gegenüber den oben genannten beiden 6-monatigen Regimen und werden für Deutschland, Schweiz und Österreich nicht favorisiert. Zudem enthalten diese Medikamentenkombinationen Pyrazinamid, gegen welches in Deutschland die meisten MDR/RR Stämme von M. tuberculosis eine Resistenz aufweisen [12].

• 9BLMZ: Bedaquilin, Linezolid, Moxifloxacin, Pyrazinamid

• 9BLLfxCZ: Bedaquilin, Linezolid, Levofloxacin, Clofazimin, Pyrazinamid

• 9BDLLfxZ: Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Pyrazinamid

• 4–6 B_(6 m) – Lfx/M-C-Z-E-hH-Eto or L_(2 m)/5 Lfx/Mfx-C-Z-E)

Multiresistente/Rifampicin-resistente Tuberkulose (MDR/RR-TB) mit Resistenz gegen Fluorchinolone: Prä-XDR-TB

Für die Behandlung der MDR/RR-TB mit Resistenz gegen Fluorchinolone, der prä-XDR-TB, werden – wenn keine Resistenzen gegen Bedaquilin und/oder Linezolid vorliegen – basierend auf der WHO-Therapie-Leitlinie der Tuberkulose von 2025 [9] [10], 2 verschiedene Optionen für Deutschland, Österreich und die Schweiz empfohlen. Die Behandlungsdauer beträgt jeweils 6 Monate.

Option 1: 6BPaL: Bedaquilin, Pretomanid, Linezolid

Diese Therapie wird nicht für Kinder unter 14 Jahren und nicht für schwangere Frauen oder stillende Mütter empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Pretomanid in diesen Personengruppen vorliegen. Bei ausgedehnter oder schwerer pulmonaler und/oder bei extrapulmonaler Tuberkulose oder ausgeprägter Immunsuppression sollte eine Verlängerung der Therapie auf 9 Monate oder eine 18-monatige individualisierte Therapie erwogen werden. Diese Entscheidung sollte in einem Experten-Board getroffen werden.

Option 2: 6BDLC: Bedaquilin, Delamanid, Linezolid und Clofazimin

Diese Therapie wird auch für Kinder unter 14 Jahren, schwangere Frauen oder stillende Mütter empfohlen. Solange die Empfindlichkeit von M. tuberculosis gegenüber Fluorochinolonen noch unklar ist, soll bei Wahl dieses Therapieregimes die Behandlung mit Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin und Clofazimin eingeleitet werden. Da im Blut von Kindern höhere Wirkstoffkonzentrationen von Clofazimin im Vergleich zu Erwachsenen gefunden wurden [13], wird für diese Therapie bei Kindern ein sorgfältiges Monitoring der Wirkstoffkonzentrationen im Blut und ein EKG-Monitoring empfohlen. Bei schwerer pulmonaler und/oder extrapulmonaler Tuberkulose oder ausgeprägter Immunsuppression sollte eine Verlängerung der Therapie auf 9 Monate oder eine 18-monatige individualisierte Therapie erwogen werden [14]. Diese Entscheidung sollte in einem Experten-Board getroffen werden.

Individualisierte Langzeittherapie der medikamentenresistenten Tuberkulose

Indikationen für eine individualisierte Langzeittherapie der DR-TB sind

• Arzneimittelresistenzen gegen Bedaquilin und/oder Linezolid (XDR-TB),

• Unverträglichkeit von Medikamenten der 6-monatigen Kurzzeittherapieregime oder

• nicht kontrollierbare Interaktionen mit anderen Medikamenten

• und/oder bereits stattgehabte Behandlung mit einem der Medikamente der Kurzzeittherapie über mehr als 1 Monat.

In diesen Fällen wird eine individualisierte Kombinationstherapie bestehend aus mindestens 4 als wirksam eingeschätzte Substanzen über die Dauer von mindestens 18 Monaten empfohlen [9] [10]. Die Auswahl der Medikamente erfolgt unter Berücksichtigung der Ergebnisse der genotypischen und phänotypischen Empfindlichkeitstestung der M. tuberculosis-Stämme gegenüber einzelnen Medikamenten nach einem hierarchischen Prinzip der Wirksamkeit (WHO-Gruppe A > B > C) ([ Tab. 4 ]). Diese Entscheidungen sollten in Konsultation mit einem Tuberkulose-Experten-Board getroffen werden.

Tab. 4 Einteilung der Tuberkulosemedikamente für die individualisierte Therapie der medikamentenresistenten Tuberkulose, angepasst an die Verfügbarkeit der Medikamente im deutschsprachigen Raum (nach [9] [10]).

WHO-Gruppen (und Empfehlung)	Medikamente (WHO-Abkürzung), in alphabetischer Reihenfolge
Gruppe A (alle 3 Medikamente verwenden)	Bedaquilin (Bdq) Levofloxacin (Lfx) oder Moxifloxacin (Mfx) Linezolid (Lzd)
Gruppe B (eines oder beide Medikamente hinzufügen)	Clofazimin (Cfz) Terizidon (Trd)[1]
Gruppe C (Medikamente hinzufügen, sodass eine Therapie mind. 4 effektive Medikamente enthält, wenn es nicht möglich ist, die Therapie mit Medikamenten der Gruppe A und B zu vervollständigen)	Amikacin[2] , [3] (Am) Delamanid (Dlm) Ethambutol (E) Imipenem – Cilastin (Ipm-Cln) oder Meropenem (Mpm) beide in Kombination mit Amoxicillin/Clavulansäure[4] Para-Aminosalicylsäure (PAS) Protionamid (Pto)[5] Pyrazinamid (Z)
Pretomanid wird aktuell nicht von der WHO in dieser Liste geführt, da das Medikament nur als Teil einer Kombinationstherapie mit Bedaquilin und Linezolid zugelassen wurde.

¹ Terizidon wird im deutschsprachigen Raum anstelle von Cycloserin verwendet.

² Amikacin (idealerweise über einen Port als einmal tägliche Applikation) sollte nur dann Teil der Kombinationsbehandlung sein, wenn das Auftreten von unerwünschten Arzneimittelwirkungen engmaschig überwacht werden kann.

³ Streptomycin wird von der WHO als Alternative genannt, ist aber im deutschsprachigen Raum zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Leitlinie nicht erhältlich.

⁴ Meropenem sollte 2–3-mal täglich intravenös zeitgleich mit Clavulansäure (nur als Amoxicillin-Clavulansäure im Handel), idealerweise über einen Port, appliziert werden.

⁵ Protionamid wird im deutschsprachigen Raum anstelle von Ethionamid verwendet.

Kooperation und Beratung im Netzwerk

Das Nationale Referenzzentrum für Mykobakterien bietet gemeinsam mit dem Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) am Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum einen ärztlichen telefonischen Beratungsservice für Fragen rund um das Management von mykobakteriellen Erkrankungen an (0 45 37/1 88-0). Komplizierte Fälle und solche mit DR-TB werden in einem wöchentlichen Tuberkulose-Experten-Board besprochen. Das Deutsche Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose (DZK) bietet ebenfalls eine telefonische Beratung zu Tuberkulosefragen an (0 30/81 49 09 22). Aufgrund der geringen DR-TB-Fallzahlen wird weiterhin dringend empfohlen, die Therapie der MDR/RR-TB, prä-XDR-TB und XDR-TB durch erfahrene Behandlungszentren oder in Kooperation mit einem solchen durchzuführen [11].

Probleme in der Implementierung der 6-monatigen BPaLM-Kurzzeittherapie

Die Implementierung der seit 2023 in Deutschland, Österreich und der Schweiz empfohlenen verkürzten MDR/RR-TB-Therapie mit BPaLM oder BPaL ist teilweise durch verschiedene Barrieren erschwert. Dies liegt im Wesentlichen an den Kosten von Pretomanid, welche in der pauschalen Vergütung für die Tuberkulosebehandlung aus dem Rahmen fallen, und an seiner Zulassungsindikation, die aufgrund einer Definitionsänderung nicht für den empfohlenen Einsatz bei unkomplizierten MDR/RR-TB-Fällen gilt. Wie im Amendment der nationalen S2k-Leitlinie von 2023 empfohlen, muss daher die ambulante Kostenübernahme unbedingt rechtzeitig geklärt werden, um einen verzögerungsfreien Übergang von der stationären in die ambulante Therapie zu gewährleisten und die Therapiekontinuität bis zum Behandlungsabschluss sicherzustellen [11] [15]. Mit ihrem Update von 2025 empfiehlt die WHO nun auch verkürzte Kombinationstherapien, für die kein Pretomanid mehr benötigt wird (siehe oben). Für diese Regime gelten die Pretomanid betreffenden Zulassungseinschränkungen und Kontraindikationen daher nicht, und Behandler sind frei zu entscheiden, welche Option sie wählen. Auch wenn die Verfügbarkeit von Pretomanid anhaltend schwierig ist, werden die Therapieregime BPaLM und BPaL gleichrangig empfohlen.

Therapiedauer bei MDR/RR-, prä-XDR- und XDR-TB

Modellierungsstudien haben gezeigt, dass klinische Merkmale, wie die Erregerdichte im Sputum und eine ausgedehnte Erkrankung mit Kavernen, Einfluss auf die notwendige Therapiedauer bei TB haben können [16] [17]. Eine Metaanalyse individueller Patientendaten ergab auch bei MDR/RR-TB Hinweise darauf, dass Menschen mit ausgedehnter Erkrankung von einer längeren Therapiedauer profitieren könnten [18]. Eine Stratifizierung der Therapielänge nach phänotypischen Erkrankungsmerkmalen ist jedoch bislang Studien vorbehalten. Zudem befinden sich biochemische und molekularbiologische Biomarker zur Vorhersage der Therapiedauer in der Erprobung [19]. Aktuell sollte – ebenso wie bei medikamentensensibler Tuberkulose – bei schwerer und ausgedehnter Erkrankung eine Therapieverlängerung erwogen werden. Es besteht hierfür die Möglichkeit, eine 6-monatige BPaL(M)-Therapie im Fall einer nach 4 Monaten Therapie fehlenden Sputumkulturkonversion auf 9 Monate zu verlängern. Alternativ kann eine individualisierte Langzeittherapie von mindestens 18 Monaten gewählt werden. Für das Amendment von 2024 hat die Leitliniengruppe der S2k-Leitline zur Therapie der prä-XDR-TB keinen Konsens für den Einsatz des verkürzten BPaL-Regimes finden können, insbesondere bei ausgedehnter, schwerer prä-XDR-TB wurde vorrangig eine individualisierte Langzeittherapie empfohlen [11]. Die Ergebnisse der endTB-Q-Studie [14] zeigten bei prä-XDR-TB eine Unterlegenheit der (meist) 9-monatigen Therapie mit Bedaquilin, Delamanid, Linezolid und Clofazimin (BDLC) gegenüber einer individualisierten Langzeittherapie (die meist ebenfalls aus BDLC und einem weiteren Medikament bestand), wenn es sich um Fälle mit einer ausgedehnten Erkrankung handelte [14]. Die Therapiedauer bei der prä-XDR-TB – und möglicherweise auch bei der MDR/RR-TB – sollte daher bei ausgedehnter Erkrankung oder schwerer Immunsuppression ggf. verlängert werden. Wir raten dazu, dass diese individuellen Fälle mit einem Tuberkulose-Behandlungszentrum/im TB-Experten-Board (Kontakte siehe oben) diskutiert werden, um die Dauer der Therapie individuell festzulegen. Diese Entscheidung basiert auf der Grundlage des Therapieansprechens und kann daher nur im Verlauf, nicht aber zu Beginn der Therapie getroffen werden. Ein regelmäßiges Therapiemonitoring ist daher für diese Personen besonders wichtig [1].

Sozialmedizinische Therapiebegleitung

Unter Langzeit-Therapieregimen von mindestens 18 Monaten der MDR/RR-, prä-XDR- und XDR-TB wurden in Deutschland in bis zu 25 % der Fälle fehlende Behandlungsergebnisse beobachtet, die auf Transfer nach unbekannt und/oder Therapieabbrüche zurückzuführen waren [20]. Es wird angenommen, dass die neuen, verträglicheren Kurzzeit-Therapieregime zu weniger Therapieabbrüchen führen. Die bislang hierzu fehlenden Beobachtungsdaten werden aktuell in Deutschland prospektiv gesammelt (https://capnetz.de/no1lost/). Um die in Studien gezeigten niedrigeren Abbruchraten der verkürzten Regime in die Praxis zu überführen, ist eine intensive sozialmedizinische Begleitung und Unterstützung notwendig.

Ansteckungsfähigkeit und Dauer der Isolierung

Die Dauer der Ansteckungsfähigkeit bei der Lungentuberkulose ist Gegenstand vieler Diskussionen. Generell gilt, dass die Ansteckungsfähigkeit bereits innerhalb weniger Tage unter einer adäquaten Therapie deutlich zurück geht [21], aber viele Aspekte der Transmission von M. tuberculosis und der Ansteckung sind noch unklar [22]. Einheitliche Empfehlungen, die dem Schutz der öffentlichen Gesundheit dienen, können daher in Einzelfällen dazu führen, dass Personen deutlich länger isoliert werden, als notwendig wäre, um eine Transmission von Tuberkulosebakterien zu verhindern. Sie sind aber notwendig, um das Risiko einer Transmission hochresistenter Tuberkulosebakterien auf andere Personen weitgehend auszuschließen. Das DZK lehnt sich in der Empfehlung von 2023 den britischen Empfehlungen an, bei einer MDR/RR-TB (dieses dürfte auch für die prä-XDR-TB und XDR-TB gelten) vor Entisolierung idealerweise mindestens eine negative Sputumkultur zu fordern [23]. Sputumkulturen werden in flüssigen Medien dann „negativ“ bewertet, wenn nach 6 Wochen kein Wachstum von Mycobacterium tuberculosis erkennbar ist.

Zusätzlich sollten vor der Entlassung folgende Voraussetzungen erfüllt sein:

• adäquate, empfehlungsgerechte medikamentöse Therapie etabliert,

• ausreichende Verträglichkeit der Medikation.

• Gewährleistung einer guten Therapieadhärenz im ambulanten Bereich,

• deutliche klinische Besserung (z. B. Gewichtszunahme, Rückgang von Hustenfrequenz und Fieber).

Da die Isolierung mit zusätzlichen psychosozialen Belastungen verbundenen ist, sollten die Voraussetzungen für eine häusliche Isolierung in regelmäßigen Abständen zusammen mit dem zuständigen Gesundheitsamt geprüft werden.

Fazit

Die Therapie der DR-TB hat sich enorm gewandelt. Heute können fast alle Betroffenen mit Therapieregimen behandelt werden, deren Länge und Erfolgsaussichten derer gleichen, die von einer medikamentensensiblen TB betroffen sind. Für die kleine Gruppe von Personen, für die 6-monatige Therapieregime nicht infrage kommen, z. B. Personen mit einer XDR-TB, gelten weiterhin die Empfehlungen für eine Langzeittherapie von mindestens 18 Monaten. Hier besteht dringender Forschungsbedarf.

Abkürzungen

B: Bedaquilin

C: Clofazimin

D: Delamanid

DR-TB: engl. „drug resistant“ (Antibiotika-resistent)

DZIF: Deutsches Zentrum für Infektionsforschung

DZK: Deutsches Zentralkomitee zur Bekämpfung der Tuberkulose

E: Ethambutol

Eto: Ethionamid

EU/EWR: Europäische Union/Europäischer Wirtschaftsraum

Fq: Fluorchinolon

H: Isoniazid

hH: Hoch-Dosis-Isoniazid

L: Linezolid

Lfx: Levofloxacin

M: Moxifloxacin

m: Monate

MDR/RR-TB: multiresistente/Rifampicin-resistente Tuberkulose

Pa: Pretomanid

Prä-XDR-TB: präextensiv-resistente Tuberkulose

R: Rifampicin

Sk2: konsensbasierte Leitlinie nach den Regeln der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (Begriff der Leitlinienklassifizierung)

TB: Tuberkulose

WHO: Weltgesundheitsorganisation

XDR-TB: extensiv-resistente Tuberkulose

Z: Pyrazinamid

Interessenkonflikt

C. L. hat Vortragshonorare der Firmen Astra Zeneca, Gilead, GSK, Insmed, MedUpdate, MedUpdateEurope und Pfizer erhalten.
R. O. K. hat Vortragshonorare der Firmen MSD Sharp, FOMF und Helios GmbH erhalten.
T. S. hat Vortragshonorare der Firma Sanofi-Aventis erhalten.

• Literatur

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Publication History

Article published online:
03 November 2025