Können neben nichtselektiven NSAIDs auch COX-2-Hemmer die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva vermindern?

Frage: Nichtselektive nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) können die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva vermindern. Besitzt diese Wechselwirkung auch Relevanz für die selektiven Cyclooxygenase(COX)-2-Inhibitoren?

Antwort: COX-2-Hemmer können die blutdrucksenkende Wirkung von Antihypertensiva ebenfalls abschwächen. Bei der kurzzeitigen Anwendung der Antiphlogistika in Kombination mit einer antihypertensiven Therapie sind in der Regel keine Maßnahmen zu ergreifen. Ist jedoch eine Behandlung über mehr als 14 Tage nötig, sollten regelmäßige Blutdruckkontrollen durchgeführt und die Dosis der Antihypertensiva gegebenenfalls angepasst werden.

Prinzipiell dürfen COX-2-Hemmer aufgrund ihres kardiovaskulären Risikos nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Nach der Fachinformation ist Etoricoxib bei Patienten mit nicht ausreichend kontrolliertem Blutdruck kontraindiziert. Des Weiteren sind Anwendungsbeschränkungen der gesamten Substanzgruppe bei Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV), koronarerer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit und zerebrovaskulären Erkrankungen zu beachten. Neuere Daten zeigen aber, dass die unselektiven älteren NSAIDs auch nicht unkritisch einzusetzen sind.

Begründung: Mit zunehmendem Alter treten Multimorbiditäten vermehrt auf. Insbesondere Patienten über 65 Jahre sind vielfach von Bluthochdruck und degenerativen Gelenkerkrankungen betroffen, so dass eine gleichzeitige Einnahme von Antihypertensiva und Antirheumatika in der Praxis häufig unumgänglich ist. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass nichtselektive NSAIDs die blutdrucksenkende Wirkung von Diuretika, Betablockern, ACE-Hemmern, Aniotensin-II-Antagonisten und anderen Vasodilatatoren wie Prazosin abschwächen [2].

Auch die selektiven COX-2-Hemmer wurden im Hinblick auf eine Interaktion mit Antihypertensiva vielfach untersucht. Eine Metaanalyse von 19 randomisierten kontrollierten Studien zeigte, dass es während der Therapie mit COX-2-Hemmern in Kombination mit verschiedenen Antihypertensiva tendenziell häufiger zu einem Anstieg des Blutdrucks als unter Placebo und Antihypertensiva sowie NSAIDs und Antihypertensiva kommt. Allerdings war dieser Effekt nicht signifikant [1]. Bemerkenswert ist, dass es innerhalb der Wirkstoffgruppe anscheinend deutliche Unterschiede gibt. Mehrere Studien belegen, dass Rofecoxib, das im September 2004 bereits aufgrund unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse vom Markt genommen wurde, eine deutlich höhere Blutdrucksteigerung als Celecoxib und Etoricoxib verursacht [2].

Auch die antihypertensive Wirkstoffgruppe scheint einen Einfluss zu haben. In einer Studie an Patienten mit Osteoarthrose führte Rofecoxib zur ausgeprägtesten Erhöhung des systolischen Blutdrucks bei Personen, die mit ACE-Hemmern oder Betablockern behandelt wurden. Bei mit Calcium-Antagonisten oder Diuretika therapierten Patienten trat hingegen während der 6-wöchigen Einnahme von Celecoxib oder Rofecoxib keine signifikante Blutdrucksteigerung auf [4].

Der Mechanismus der Wechselwirkung zwischen Antihypertensiva und nichtsteroidalen Antirheumatika ist nicht vollständig geklärt. Eine mögliche Ursache für die Blutdruckerhöhung könnte eine verminderte Synthese vasodilatatorischer Prostaglandine durch die nichtsteroidalen Antirheumatika sein. Da nicht sicher ist, in welchem Ausmaß die Enzyme COX-1 und COX-2 an diesem Prozess beteiligt sind, kann davon ausgegangen werden, dass die beschriebene Interaktion bei nichtselektiven NSAIDs und den COX-2-Hemmern gleichermaßen auftritt [5]. Neben einer komplexen pharmakodynamischen Beeinflussung müssen für einzelne Substanzen zusätzlich pharmakokinetische Wechselwirkungen berücksichtigt werden. So hemmt Celecoxib den oxidativen Metabolismus von Metoprolol durch das Cytochrom-P450-Enzym 2D6 und erhöht dessen Bioverfügbarkeit [3]. Bei dieser Kombination könnte daher sogar eine sich gegensätzlich auswirkende Interaktion auftreten, da es durch die verstärkte Wirkung des Betablockers zu einer forcierten Blutdrucksenkung kommen kann.

Fazit: Wenn eine langfristige Therapie mit Antihypertensiva und COX-2-Hemmern unumgänglich ist, müssen die Blutdruckwerte des behandelten Patienten überwacht (z. B. durch Blutdruckselbstmessung) und die Dosis der Antihypertensiva gegebenenfalls angepasst werden. Bei kurzfristiger gemeinsamer Anwendung sind in der Regel keine Maßnahmen erforderlich. Prinzipiell sollte eine langfristige Einnahme der selektiven COX-2-Hemmer ohnehin vermieden werden, da es in klinischen Studien unter der Therapie mit COX-2-Hemmern im Vergleich zu Placebo und einigen NSAIDs häufiger zu schweren kardiovaskulären Ereignissen kam. Die Anwendung der COX-2-Hemmer ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz (NYHA II bis IV), koronarer Herzkrankheit, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder zerebrovaskulären Erkrankungen daher kontraindiziert (Fachinformationen). Darüber hinaus ist die Gabe des COX-2-Hemmers Etoricoxib bei Patienten mit nicht ausreichend kontrolliertem Blutdruck zu vermeiden.

Literatur

• 1 Aw T J, Haas S J, Liew D, Krum H. Meta-analysis of cyclooxygenase-2 inhibitors and their effects on blood pressure.  Archives of Internal Medicine. 2005;  165 (5) 490-6
• 2 Panoulas V F, Metsios G S, Pace A V. et al . Hypertension in rheumatoid arthritis.  Rheumatology. 2008;  47 (9) 1286-98
• 3 Werner U, Werner D, Rau T, Fromm M F, Hinz B, Brune K. Celecoxib inhibits metabolism of cytochrome P450 2D6 substrate metoprolol in humans.  Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2003;  74 (2) 130-7
• 4 Whelton A, White W B, Bello A E, Puma J A, Fort J G. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and edema in patients ≥ 65 years of age with systemic hypertension and osteoarthritis.  American Journal of Cardiology. 2002;  90 (9) 959-63
• 5 Yood M U, Watkins E, Wells K. et al . The impact of NSAID or COX-2 inhibitor use on the initiation of antihypertensive therapy.  Pharmacoepidemiology and Drug Safety. 2006;  15 (12) 852-60