Hochdosiskombination Candesartan plus Hydrochlorothiazid - Antihypertensive Wirksamkeit und Verträglichkeit

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Die arterielle Hypertonie ist einer der häufigsten Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse. Die medikamentöse Senkung des Blutdrucks hat sich bei Vorliegen einer Hypertonie als effektive Maßnahme zur Senkung von Myokardinfarkten, Schlaganfall oder Mortalität erwiesen. Die einschlägigen Leitlinien der "European Society of Cardiology" (ESC) definieren dabei einen Zielblutdruck von maximal 140/90 mmHg, Diabetiker und Patienten mit manifesten Herz- oder Nierenerkrankungen sollen sogar auf Werte unterhalb von 130/80 mmHg eingestellt sein.

 

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Meist ist eine Kombinationstherapie erforderlich

Ein größerer Teil der Patienten erreicht diese Werte jedoch nicht mit einer Monotherapie. Die Leitlinien empfehlen in solchen Fällen die Kombination von 2 Medikamentenklassen. In der Praxis sind das häufig physiologisch sinnvolle Kombinationen, zum Beispiel ein Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems (RAS) in Kombination mit einem Diuretikum. Fixkombinationen haben sich in diesem Kontext bewährt, weil sie Effektivität und eine hohe Compliance in besonderer Weise verbinden und damit der Zielblutdruck zuverlässiger erreicht werden kann.

Schon für die Fixkombination aus 16 mg Candesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid (HCT) wurde eine effektive Blutdrucksenkung gezeigt, die die Blutdrucksenkung von 50 mg Losartan/12,5 mg HCT deutlich überstieg [1]. Mit der Fixkombination aus 32 mg Candesartan und HCT (12,5 oder 25 mg) steht jetzt eine höher dosierte Therapieoption zur Verfügung, welche die protektiven Eigenschaften von Candesartan mit der zusätzlichen Blutdrucksenkung eines Thiaziddiuretikums noch wirkungsvoller verbindet.

 

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Die Studie von Bönner et al. - das Studiendesign

Grundlage zur Einschätzung der Wirksamkeit und Verträglichkeit ist eine kürzlich publizierte Studie [2], welche die Candesartan-HCT-Kombinationstherapie in 2 unterschiedlichen Dosierungen (32/25 und 32/12,5 mg) mit einer Monotherapie mit 32 mg Candesartan verglich. 3521 Patienten im Alter zwischen 20 und 80 Jahren mit arterieller Hypertonie und einem diastolischen Blutdruck im Sitzen (sDBD) von 90-114 mmHg nahmen an dieser Studie teil. Zunächst erhielten alle Studienteilnehmer 2 Wochen lang 16 mg, dann 6 Wochen 32 mg Candesartan.

1945 von 3521 Patienten, die nach Abschluss dieser 8 Wochen immer noch einen diastolischen Blutdruck über 90-114 mmHg hatten, wurden in der darauf folgenden, doppelt verblindeten 8-wöchigen Studie randomisiert auf

• 32 mg Candesartan (n = 638),

• Candesartan/HCT 32/12,5 mg (n = 648) oder

• Candesartan/HCT 32/25 mg (n = 659).

Im Mittel waren die Patienten 54,7 Jahre alt (58,1 % Männer, Zeitraum seit der Diagnose der Hypertonie im Schnitt 6,6 Jahre). Der Ausgangsblutdruck lag bei 153,1/96,8 mmHg.

 

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Stärke der Blutdrucksenkung abhängig von der HCT-Dosis

In der Studie war das Ausmaß der systolischen und diastolischen Blutdruckreduktion mit der eingesetzten HCT-Dosis (0 mg, 12,5 mg und 25 mg) assoziiert: Hatten die Patienten die maximale Dosis erhalten, sank ihr Blutdruck im Mittel um 15,5/10,0 mmHg im Sitzen und um 15,1/8,4 mmHg im Stehen (Abb. [1]). Dabei waren die Vergleiche der beiden Kombinationen mit der Monotherapie insgesamt und der Vergleich der 25 mg-HCT-Kombination mit der 12,5 mg-HCT-Kombination systolisch mit einem p < 0,001 signifikant (diastolisch p < 0,01). Der Anteil der Patienten mit normalem Blutdruck (< 140/90 mmHg) hatte sich am Studienende durch den Zusatz von 25 mg HCT fast verdoppelt (Abb. [2]).

Abb. 1 Mittlere Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks vom Ausgangsblutdruck im Sitzen und Stehen durch unterschiedliche Kombinationen von Candesartan und Hydrochlorothiazid. nach [2]

Abb. 2 Normalisierung des systolischen und diastolischen Blutdruckes (SBD/DBD < 140/90 mmHg bzw. DBD < 90 mmHg) oder Respons des diastolischen Blut druckes (DBD < 90 mmHg oder Senkung ≥ 10 mmHg). nach [2]

Schwere unerwünschte Ereignisse waren mit etwa 1 % in allen Behandlungsgruppen vergleichbar, wie auch die Zahl der Patienten mit Abbruch der Studienmedikation (etwa 2 %). Auch die Rate der Hypotonien war mit weniger als 1 % generell niedrig - auch wenn eine mittlere Blutdrucksenkung von 15,5/10,0 mmHg im Maximum erreicht wurde. Die Medikation wurde insgesamt gut vertragen. Vor allem differierte die Verträglichkeit nicht abhängig davon, ob Candesartan als Mono- oder Kombinationstherapie eingesetzt wurde.

 

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Einordnung der Studienergebnisse

Neben seiner effektiven Blutdrucksenkung hat der AT₁-Rezeptorblocker Candesartan in einer Reihe von Studien auch seine organprotektiven Eigenschaften unter Beweis gestellt. Vor allem Dosierungen jenseits der initial maximal verfügbaren Dosis von 16 mg waren mit einer Organprotektion assoziiert. So konnte in CHARM [1] [4], [5] eine Zieldosis von 32 mg Candesartan die Rate an kardiovaskulären Ereignissen (Hospitalisierung oder Tod) signifikant reduzieren. Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie zeigte sich insbesondere in den hohen Dosierungen ein ausgeprägter antiproteinurischer Effekt [6] . Dabei ist Candesartan auch in den hohen Dosierungen genauso gut verträglich wie in der Standarddosierung.

? Welche Substanzen lassen sich gut kombinieren?

Prof. Gerd Bönner: Ist neben den organprotektiven Effekten eine weitere Senkung des Blutdrucks erwünscht, kommt für die Kombinationstherapie vor allem ein Partner infrage, der die antihypertensive Wirksamkeit verstärkt, ohne die mit Placebo vergleichbare Verträglichkeit von Candesartan infrage zu stellen. Laut einer Metaanalyse von 354 klinischen Studien [7] haben ACE-Hemmer und AT₁-Rezeptorblocker unabhängig von der gewählten Dosierung unverändert geringe Nebenwirkungsraten. Bei allen anderen Substanzklassen (Kalziumantagonisten, Diuretika und Betablocker) führen steigende Dosen zu zum Teil erheblichen Nebenwirkungen.

Law und Wald, die beiden Studienautoren der erwähnten Metaanalyse, leiteten aus diesen Ergebnissen die Forderung ab, für Kombinationen von Antihypertensiva hoch dosierte Blocker des Renin-Angiotensin-Systems mit geringen Dosierungen anderer Medikamentenklassen zu wählen, um die Effektivität zu maximieren und dabei die Nebenwirkungen gering zu halten [7].

Die Antwort auf diese berechtigte Forderung ist beispielsweise eine Fixkombination mit 32 mg Candesartan und einer niedrigeren Dosis von Hydrochlorothiazid (z. B. 12,5 bzw. 25 mg). Eine Kombination, die laut der vorliegenden Studien [2], [3] eine gute Blutdrucksenkung und eine unverändert gute Verträglichkeit vereint.

? Für welche Patienten kommt die Fixkombination in Betracht?

Bönner: Die Fixkombination von 32 mg Candesartan mit 12,5 oder 25 mg Hydrochlorothiazid kommt im Prinzip für alle kardialen Risikopatienten in Betracht, bei denen angesichts erhöhter Blutdruckwerte eine effektive Blutdrucksenkung bei guter Verträglichkeit gewünscht ist und die von den organprotektiven Eigenschaften von Candesartan profitieren sollen.

Das gilt auch für Patienten nach Schlaganfall, die nach einer Titration beider Komponenten zur Stabilisierung und Optimierung der Therapie auf eine Fixkombination von Candesartan plus HCT umgestellt werden könnten, aber auch für Patienten mit Diabetes. Eine in dieser Hinsicht besonders geeignete Patientengruppe sind hypertone Patienten mit Herzinsuffizienz, bei denen eine initiale Titration von Candesartan (4 mg, 8 mg und 16 mg) bis zu einer Dosis von 32 mg betrieben und das in den Leitlinien empfohlene Diuretikum Hydrochlorothiazid (z. B. 25 mg) ergänzend verabreicht werden kann.

Meiner Meinung nach profitieren die Patienten noch zusätzlich durch eine verbesserte Therapietreue, die bei Fixkombinationen bekanntermaßen gegeben ist. In der CHARM-Studie trug die verbesserte Compliance sogar zu einer besseren Prognose der Patienten bei!

?! Herr Professor Bönner, wir bedanken uns für dieses Gespräch.

 

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Neutrales metabolisches Profil auch für die Fixkombination

Im Hinblick auf die metabolischen Besonderheiten von Diuretika wurde untersucht, ob sich das neutrale metabolische Profil von hoch dosiertem Candesartan bei Zugabe von Hydrochlorothiazid ändert. Diese Vermutung wurde allerdings anhand der Studiendaten nicht bestätigt. Die Laborwerte für Serumkalium, Glukose, Triglyzeride als auch für Cholesterin waren im Studienverlauf in allen Gruppen vergleichbar und im Vergleich zum Ausgangwert unverändert. Nur das Serumkreatinin stieg im Verlauf bei der Verwendung der Kombination minimal (um 5 %) an.

 

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Neue Studienergebnisse untermauern die Bönner-Daten

Die Ergebnisse der vorliegenden Studie wurden durch eine weitere placebokontrollierte Studie bestätigt [3]. Hier wurden die Patienten (n = 1524) mit einem diastolischen Blutdruck von 90-114 mmHg in 4 Gruppen randomisiert. Sie erhielten entweder

• eine Monotherapie mit Candesartan (32 mg),

• eine Monotherapie mit HCT (25 mg),

• die Fixkombination aus Candesartan/HCT (32/25 mg) oder

• Placebo.

Die mittlere Blutdrucksenkung unter der Kombinationstherapie betrug 21/14 mmHg. Unter 32 mg Candesartan sank der Blutdruck um 13/9 mmHg, unter der HCT-Monotherapie (25 mg) reduzierte sich der Blutdruck um 12/8 mmHg. In der Kontrollgruppe dagegen verringerten sich der systolische und der diastolische Blutdruck nur um 4 bzw. 3 mmHg (für alle Vergleiche p < 0,001). Auch in dieser Studie wurde die Fixkombination gut vertragen.

Dieser Text entstand mit freundlicher Unterstützung der Takeda Pharma GmbH, Aachen.

 

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Literatur

• 01 Olma KP . Milon H . Valnes K . Blood pressure. 2009;  9 214-220
• 02 Bönner G . Blood pressure. 2008;  17 (Suppl 2) 22-30
• 03 Edes I . Clin Drug Investig. 2009;  29 293-304
• 04 Granger CB . McMurray JJ . Yusuf S . et al . Lancet. 2003;  362 772-776
• 05 McMurray JJ . Ostergren J . Swedberg K . et al . Lancet. 2003;  362 767-771
• 06 Schmieder RE . Klingbeil AU . Fleischmann EH . et al . J Am Soc Nephrol. 2005;  16 3038-3045
• 07 Law MR . Wald NJ . Morris JK . Jordan RE . BMJ (Clinical research ed). 2003;  326 1427-1431

01 Candesartan in Heart failure-Assessment of mortality and Morbidity

 

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Korrespondenz