Genetik in der Chirurgie

Die Entschlüsselung des menschlichen Genoms und neue Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen einer Vielzahl von Krankheiten haben die Genetik im Lauf der Jahre immer stärker ins Spektrum der Chirurgie rücken lassen. Das Verständnis der auf genetischer Ebene ablaufenden Prozesse, die zur Entstehung von Tumoren führen, ist von bedeutender klinischer Relevanz und ebnet den Weg für eine individuell angepasste medizinische Versorgung. So wurden z. B. genetische Veränderungen in Tumoren identifiziert, die deren Ansprechen auf Chemotherapeutika beeinflussen können.

Besondere Relevanz hat die genetische Diagnostik jedoch auf dem Gebiet der hereditären Tumorsyndrome. Der vorliegende Beitrag fokussiert sich daher auf die Genetik von Tumorsyndromen, bei denen die chirurgische Versorgung eine zentrale Rolle einnimmt.

Zum Weiterlesen und Vertiefen

• 1 Boland C R, Thibodeau S N, Hamilton S R et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer.  Cancer Res. 1998;  58 5248-5257
• 2 Garber J E, Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes.  J Clin Oncol. 2005;  23 276-292
• 3 Half E, Bercovich D, Rozen P. Familial adenomatous polyposis.  Orphanet J Rare Diseases. 2009;  4 22
• 4 Schüle S, Fuhlrott M, Lehnert T. Prinzipien der onkologischen Chirurgie.  Allgemein- und Viszeralchirurgie up2date. 2009;  3 (3) 147-158
• 5 Scott Warthin A. Classics in oncology: Heredity with reference to carcinoma as shown by the study of the cases examined in the pathological laboratory of the University of Michigan, 1895–1913.  CA Cancer J Clin. 1985;  35 348-359
• 6 Wolf E M, Geigl J B, Svrcek M, Vieth M, Langner C. Hereditäres Magenkarzinom.  Pathologe. 2010;  31 423-429

Anhang

Tabelle A1 Auflistung der häufigsten Tumorprädispositionssyndrome, deren wichtigste klinische Manifestationen sowie die molekulargenetische Ursache.

Hereditäres Syndrom	Tumorspektrum/Phänotyp	Vererbungsmodus	Betroffene Gene
hereditäre gastrointestinale Karzinome
HNPCC/Lynch-Syndrom	kolorektale Karzinome Endometriumkarzinome Ovarialkarzinome Tumoren der ableitenden Harnwege Pankreaskarzinome Magen-/Dünndarmkarzinome hepatobiliäre Karzinome Glioblastome (Turcot-Syndrom)	autosomal dominant	MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 → DNA-Mismatch-Reparatur
familiäre adenomatöse Polyposis (FAP)	intestinale Polyposis kolorektale Karzinome duodenale Karzinome Magenkarzinome CHRPE Desmoide Osteome Pankreaskarzinome Schilddrüsenkarzinome Hepatoblastome Medulloblastome (Turcot-Syndrom)	autosomal dominant	APC → Tumorsuppressorgen, Regulation des β-Catenin-Levels
MUTYH-assoziierte Polyposis	intestinale Polyposis kolorektale Karzinome Duodenalkarzinome	autosomal rezessiv	MUTYH → Basenexzisionsreparatur
hereditäres Magenkarzinom (HDGC)	diffuses Magenkarzinom	autosomal dominant	CDH1 → Tumorsuppressorgen, E-Cadherin (Zelladhäsion)
hamartomatöse Polyposissyndrome
juvenile Polyposis	Hamartome in Gastrointestinaltrakt kolorektale Karzinome Magenkarzinome Pankreaskarzinome	autosomal dominant	SMAD4 → Tumorsuppressorgen, TGF-β- Signaltransduktion (Apoptoseregulation) BMPR1A → Tumorsuppressorgen, das für Serin/Threonin-Proteinkinase kodiert PTEN → Tumorsuppressorgen, Protein/Tyrosin-Phosphatase, beteiligt an Apoptoseeinleitung
Peutz-Jeghers-Syndrom	Hamartome im Gastrointestinaltrakt kolorektale Karzinome Dünndarmkarzinome Magenkarzinome Pankreaskarzinome Mammakarzinome Ovarialkarzinome mukokutane Melaninpigmentflecken	autosomal dominant	STK11/LKB1 → Tumorsuppressorgen, Serin/Threonin-Proteinkinase
Cowden-Syndrom	Hamartome im Gastrointestinaltrakt Schilddrüsenkarzinome Mammakarzinome Endometriumkarzinome andere (Kolon, Leber, Pankreas) Tricholemmome Papillome akrale Keratosen Makrozephalie	autosomal dominant	PTEN → Tumorsuppressorgen
Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom	Hamartome im Gastrointestinaltrakt Schilddrüsenkarzinome Mammakarzinome Makrozephalie Hämangiome	autosomal dominant	PTEN → Tumorsuppressorgen
Pankreaskarzinome
familiäres Melanom-Pankreaskarzinom	Melanome Pankreaskarzinome	autosomal dominant	CDKN2A → Tumorsuppressorgen, p16INK4a: Zellzykluskontrolle, verhindert Übertritt von der G1- zur S-Phase
hereditäre Pankreatitis	Pankreaskarzinome durch chronische Pankreatitis	autosomal dominant	Trypsinogen, vorzeitige Aktivierung im Pankreas (kein Tumorsuppressor- oder Onkogen!)
erbliche Mammakarzinome
hereditäre Mamma- und Ovarialkarzinome	Mammakarzinome Ovarialkarzinome Pankreaskarzinome Prostatakarzinome	autosomal dominant	BRCA1 BRCA2 → Tumorsuppressorgen, DNA-Doppelstrangbruchreparatur
Li-Fraumeni-Syndrom	Weichteilsarkome Mammakarzinome Osteosarkome Hirntumoren Karzinome der Nebennierenrinde Leukämien	autosomal dominant	TP53 → Tumorsuppressorgen, Zellzyklusarrest/Apoptose bei DNA-Schädigung
Ataxia teleangiectasia	Lymphome Leukämie zerebelläre Ataxie Teleangiektasien	autosomal rezessiv	ATM → Serin-Proteinkinase, DNA-Doppelstrangbruchreparatur
	Mammakarzinome (heterozygote Mutationen)	autosomal dominant
Genodermatosen mit Krebsdisposition
Gorlin-Syndrom	Basalzellkarzinome Medulloblastome Skelettanomalien Kieferzysten	autosomal dominant	PTCH1 → Tumorsuppressorgen, Rezeptor für Signalmoleküle der Hedgehog-Familie
Neurofibromatose Typ 1	Neurofibrome Neurofibrosarkome Optikusgliome Phäochromozytome Café-au-Lait-Flecken Skelettanomalien	autosomal dominant	NF1 → Tumorsuppressorgen, Neurofibromin, reguliert/inaktiviert RAS
Neurofibromatose Typ 2	Neurofibrome Vestibularisschwannome Meningeome Astrozytome Ependymome	autosomal dominant	NF2 → Tumorsuppressorgen, Merlin, antimitotische Wirkung
tuberöse Sklerose	Angiofibrome kortikale glioneuronale Hamartome (→ Epilepsie) Ependymome myokardiale Rhabdomyome renale Angiomyolipome Riesenzellastrozytome hypomelanotische Flecken	autosomal dominant	TSC1 TSC2 → Tumorsuppressorgene, Hamartin und Tuberin, WNT-Signaltransduktion
Carney-Komplex	Myxome (Haut, Herz) Hypophysenadenome noduläre adrenokortikale Hyperplasie Sertoli-Zelltumor Schwannome Fibroadenome (Brust)		PRKAR1A → Tumorsuppressorgen, regulatorische Untereinheit 1-α der cAMP-abhängigen Proteinkinase A
Xeroderma pigmentosum	diverse benigne und maligne Hauttumoren	autosomal rezessiv	XP A, B, C, D, E, F, G → Ausfall der Nukleotidexzisionsreparatur, dadurch hohe Empfindlichkeit auf UV-Strahlung
Rothmund-Thomson-Syndrom	Poikilodermien Basalzellkarzinome Plattenepithelkarzinome Osteosarkome	autosomal rezessiv	RECQL4 → Helikasedefekt, dadurch genomische Instabilität
endokrine Prädispositionssyndrome
MEN1	Inselzelltumoren des Pankreas Hypophysenadenome Hyperparathyreoidismus	autosomal dominant	MEN1 → Tumorsuppressorgen, Menin
MEN2	medulläres Schilddrüsenkarzinom Phäochromozytom Hyperparathyreoidismus	autosomal dominant	RET → Protoonkogen, Rezeptortyrosinkinase
Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom	Paragangliome Phäochromozytome	autosomal dominant	SDHB, SDHC, SDHD → Tumorsuppressorgene, Succinatdehydrogenase
ZNS/Gefäße
Retinoblastom	Retinoblastome Osteosarkome	autosomal dominant	RB1 → Tumorsuppressorgen, Zellzykluskontrolle, Übergang von G1-Phase zur S-Phase verhindert
Rhabdoidprädispositionssyndrom	Rhabdoidtumoren Medulloblastome Plexus-choroideus-Tumoren primitive neuroektodermale Tumoren	autosomal dominant	SNF5/INI1 → Tumorsuppressorgen
hereditäre Tumoren des Urogenitaltrakts
von-Hippel-Lindau-Syndrom	Nierenzellkarzinome Phäochromozytome Hämangioblastome (Retina, ZNS)	autosomal dominant	VHL → Tumorsuppressorgen, Teil des Proteinkomplexes zur Ubiquitinierung von HIF
WAGR-Syndrom	Wilms-Tumoren (Niere) Aniridie Gonadoblastome mentale Retardierung urogenitale Fehlbildungen	autosomal dominant	WT1 → Transkriptionsfaktor, Entwicklung Urogenitalsystem
Beckwith-Wiedemann-Syndrom	Wilms-Tumoren Hepatoblastome Gonadoblastome adrenale Karzinome	autosomal dominant	CDKN1C (NSD1) → Tumorsuppressorgen, Inhibition von G1 cyclin/Cdk-Komplexen
Hereditäres papilläres Nierenzellkarzinom	papilläre Nierenzellkarzinome	autosomal dominant	MET → Protoonkogen, Tyrosinkinaserezeptor
Birt-Hogg-Dubé-Syndrom	diverse Nierenkarzinome pulmonale Zysten (Pneumothoraxrisiko) Fibrofollikulome	autosomal dominant	FLCL → Tumorsuppressorgen, Folliculin
Sarkome/Tumoren des Skelettsystems
multiple kartilaginäre Exostosen	Exostosen Chondrosarkom (selten)	autosomal dominant	EXT1, EXT2 → Tumorsuppressorgen
Werner-Syndrom	vorzeitige Alterungsprozesse Sarkome Osteosarkome Meningeome	autosomal rezessiv	RecQL1 (WRN) → Helikase, defekte DNA-Reparatur, Telomerverkürzung
hereditäre Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom	Leiomyome (kutan, uterin) Nierenzellkarzinome	autosomal dominant	FH (Fumarathydratase) → Enzym des Zitratzyklus