Therapie mit magnesiumhaltigem Phosphatbinder – Potenzielle Efffekte über die reine Phosphatbindung hinaus

Bei Hämodialysepatienten mit CKD ("chronic kidney disease") im Stadium 5 wird eine nicht ausreichende Kontrolle der Phosphatspiegel im Serum mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität in Verbindung gebracht. Deshalb gehört es zu den vorrangigen therapeutischen Zielen, die Phosphatwerte zu senken. Eine Option dafür bietet die Kombination aus Kalzium und Magnesium (OsvaRen®), die Studien zufolge zusätzliche potenzielle nützliche Effekte bietet, die über die reine Phosphatbindung hinausgehen.

Dass die Kombination aus Kalzium und Magnesium (CaMg) ebenso wirksam die Phosphatspiegel senkt wie der nichtkalziumhaltige Phosphatbinder Sevelamer, belegte die kontrollierte und randomisierte Multicenterstudie CALMAG[ ¹ ] [1]. Sowohl unter der Therapie mit CaMg als auch mit Sevelamer verringerten sich bei den eingeschlossenen 204 Patienten die Phosphatspiegel in Woche 25 der Studie signifikant. Dies bestätigte die Hypothese der Nichtunterlegenheit von CaMg. Auch bestand bei der Anzahl der Patienten mit unerwünschten Nebenwirkungen kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen.

Weiter hatte sich im CaMg-Arm unter der Behandlung das Serumkalzium erhöht. Dies war jedoch nicht mit einem höheren Risiko für eine Hyperkalzämie verbunden. Beim ionisierten Kalzium bestand zwischen den Gruppen kein Unterschied. Im CaMg-Arm kam es gegenüber der Vergleichsgruppe zu einem leichten asymptomatischen Anstieg des Serummagnesiums.

Geringere Mortalitätsraten

Der therapeutische Einsatz von Magnesium bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann zusätzliche Vorteile über die reine Phosphatbindung hinaus bringen, betonte Prof. Adrian Covic, Iasi (Rumänien). So besteht eine Beziehung zwischen den Magnesiumspiegeln im Serum und der Gesamtsterblichkeit. Dies ergab eine neue Auswertung der europäischen Datenbank EuCliD® [2].

Bei den 953 einbezogenen Hämodialysepatienten betrug der durchschnittliche Magnesiumspiegel zu Studienbeginn 1,06 ± 0,24 mmol/l. Die auf das Alter, Geschlecht, Herkunftsland, Vorliegen eines Diabetes und den Dialysejahren adjustierte Auswertung ergab nach 12 Monaten ein signifikant erhöhtes Sterblichkeitsrisiko bei den niedrigsten Magnesiumwerten gegenüber den höchsten Magnesiumspiegeln. Das Risiko war am geringsten bei Werten von mehr als 1,3 mmol/l und am höchsten bei Werten von weniger als 0,85 mmol/l, bei denen das Risiko um mehr als 3-fach erhöht war ("hazard ratio": 3,30). Wie die Daten zeigen, ist eine moderate Hypermagnesiämie mit einer besseren Überlebenswahrscheinlichkeit verbunden, folgerte Covic.

Eine andere Studie [3] mit dem "harten" Endpunkt Sterblichkeit zeigte, dass niedrige Magnesium-Serum-Spiegel ein signifikanter Vorhersagewert für die Mortalität bei Dialysepatienten sind. Dies traf besonders für die nichtkardiovaskulär-bedingte Sterblichkeit zu.

In der Studie evaluierten die Forscher den prognostischen Wert der Magnesiumkonzentration bei 515 Dialysepatienten, die durchschnittlich 51 Monate beobachtet wurden. Wie die Analyse ergab, lag die Mortalität signifikant höher in der Gruppe mit niedrigen Magnesiumspiegeln (≤ 1,14 mmol/l) gegenüber den Patienten mit höheren Werten (≥ 1,14 mmol/l).

Einer weiteren Studie [4] zufolge hat die Magnesiumsupplementierung einen positiven Einfluss auf die als Surrogatmarker angesehene Intima-Media-Dicke (IMT) der A. carotis und übt damit einen protektiven Effekt auf die Progression der Atherosklerose bei Dialysepatienten aus. Insgesamt wurden 47 Patienten in 2 Gruppen randomisiert: Die erste (Gruppe A) erhielt 610 mg orales Magnesiumzitrat jeden zweiten Tag über 2 Monate, Gruppe B nur Kalzium als Phosphatbinder. Initial und 2 Monate später wurde die IMT der A. carotis per Ultraschall gemessen.

Wie erwartet, stieg der durchschnittliche Magnesiumspiegel im Serum nach der Studienperiode in Gruppe A an. Zusätzlich nahm bei diesen Patienten der PTH-Spiegel (PTH: Parathormon) signifikant ab. Die bilateral bestimmte IMT-Dicke hatte sich nach den 2 Monaten Magnesiumtherapie signifikant verbessert.

Auch die durch hohe Phosphatspiegel verursachte Kalzifizierung der Arterien bei Hämodialysepatienten ist ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, führte Prof. Mariano Rodriguez-Portillo, Cordoba (Spanien), aus. In diesem Zusammenhang kann eine Magnesiumsupplementierung eine protektive Bedeutung haben. Denn verschiedene Studien [5], [6] zeigten eine inverse Relation zwischen Magnesiumspiegeln und der vaskulären Kalzifizierung.

Eine neue experimentelle Untersuchung [7] untermauert die Beobachtung. Diese zeigt, dass eine Kalzifizierung in Segmenten der Aorta durch hohe Phosphatwerte induziert werden kann. Die Zugabe von Magnesium reduzierte die vaskuläre Kalzifizierung trotz der erhöhten Phosphatkonzentrationen. Deshalb könnte Magnesium eine mögliche neue Option zur Therapie und Prävention der Kalzifizierung bei urämischen Patienten sein.

Marker des Knochenstoffwechsels stabilisiert

Eine andere Assoziation zeigt eine prospektive Kohortenstudie [8] mit 800 Dialysepatienten, bei denen 12 Monate nach Beginn der Dialyse die Werte der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (BAP: "bone-specific alkaline phosphatase") als Maß für den Knochenstoffwechsel bestimmt wurde. Der durchschnittliche BAP-Wert betrug 18 ± 13 U/l. BAP-Werte in der höchsten Tertile (> 18 U/l) waren mit einem 5,7-fach erhöhten Sterblichkeitsrisiko innerhalb von 6 Monaten gegenüber solchen mit Werten in der untertesten Tertile (< 12 U/l) verbunden. Hohe BAP-Werte waren auch mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität im Langzeitverlauf verknüpft.

Wie Covic weiter sagte, wurden in einer neuen Analyse der Studie CALMAG [9] verschiedene Marker des Knochenstoffwechsels unter der Therapie mit CaMg stabilisiert. Dazu gehörten neben BAP die alkalische Phosphatase (AP) β-CTX (beta-Crosslaps), P1NP ("aminoterminal propeptide of type I procollagen") und TRAP ("tartrate-resistant acid phosphatase"). Covic kam zu dem Schluss, dass CaMg ein wirksamer Phosphatbinder mit Zusatzeffekten ist. Er verbessert unter anderem die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten und stabilisiert den Knochenstoffwechsel.

Auswirkungen hoher FGF-23-Spiegel

Ein weiterer Marker für eine schlechte Prognose ist FGF-23 (FGF: "fibroblast growth factor"), der als der wahrscheinlich wichtigste Regulator des Serumphosphats und der Calcitriolspiegel (1,25(OH)²D) angesehen wird. FGF-23 wird von Osteoblasten ausgeschüttet, verstärkt zusammen mit seinem Korezeptor Klotho die renale Phosphatausscheidung und hemmt die Produktion von 1,25(OH)²D in der Niere, sagte Prof. Justin Silver, Jerusalem (Israel). Dieser Mechanismus hält den Phosphatspiegel im physiologischen Bereich.

Bereits in den Frühstadien der CKD mit einem Abfall der glomerulären Filtrationsrate (GFR) wird FGF-23 vermehrt frei-gesetzt. Als Folge davon sinkt der Calcitriolspiegel durch die gehemmte renale Aktivität der 1α-Hydroxylase. Bei einem weiteren Abfall des Glomerulumfiltrats steigen das Serumphosphat und das Parathormon an, was zu einem sekundären Hyperparathyreoidismus führt, betonte Silver (Abb. [1]).

Abb. 1 Ein sekundärer Hyperparathyreoidismus ist essenziell für hohe FGF-23-Werte bei einer chronischen Nierenerkrankung. (nach Unterlagen von Prof. Justin Silver, Jerusalem (Israel))

Da bei der CKD im Spätstadium FGF-23 die Phosphatspiegel wegen der verminderten Zahl intakter Nephrone nicht mehr reduzieren kann, kommt es zu abnorm hohen FGF-23-Werten im Plasma und den damit verbundenen Auswirkungen wie Herzmuskelhypertrophie, endothelialer Dysfunktion und gesteigerter Mortalität.

Dies belegte unter anderem eine prospektive Kohortenstudie [10] mit 10 044 Dialysepatienten, in der die Sterblichkeit in Verbindung mit Serum-Phosphat-Werten analysiert wurde. Anschließend untersuchten die Autoren in Fall-Kontroll-Stichproben die FGF-23-Spiegel und deren Beziehung zur Mortalität bei 200 Personen, die während des ersten Jahres der Dialysetherapie verstarben.

Im Ergebnis waren die Serum-Phosphat-Werte in der höchsten Quartile (> 1,8 mmol/l) mit einer 20-prozentigen Zunahme im adjustierten Risiko für Tod gegenüber Patienten mit physiologischen Werten (1,1–1,4 mmol/l) verbunden. Auch die medianen C-terminalen FGF-23-Spiegel lagen signifikant höher bei den verstorbenen Patienten in der Fall-Kontroll-Stichprobe als bei den Kontrollpersonen (2260 vs. 1406 Referenzeinheiten pro ml). Demnach scheinen erhöhte FGF-23-Spiegel unabhängig mit der Mortalität von Dialysepatienten assoziiert zu sein. Wie die 24-wöchige CALMAG-Studie [1] zeigte, senken die Phosphatbinder CaMg und auch Sevelamer die FGF-23-Spiegel effektiv.

Empfehlungen der KDOQI

Konsequenzen aus der Datenlage ziehen die aktuellen Leitlinien [11] der KDOQI ("Kidney Disease: Outcomes Quality Initiative"). Sie empfehlen für CKD-Patienten im Stadium 3–5, die Serum-Phosphat-Spiegel im Normbereich zu halten. Im Stadium 5D wird vorgeschlagen, die Werte in Richtung auf den physiologischen Bereich hin zu kontrollieren, sagte Prof. David Goldsmith, London (UK). Bei den CKD-Stadien 3–5 sollte auch das Serumkalzium auf den normalen Bereich eingestellt werden. Die Strategien, das Plasmaphosphat zu reduzieren, bestehen neben der Dialyse und der Therapie mit Phosphatbindern in einer phosphatarmen Diät.

Dr. Ralph Hausmann, Frankfurt

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Fresenius Medical Care GmbH, Bad Homburg.

Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Advantages of a New Approach in Phosphate Lowering Therapy", veranstaltet von der Fresenius Medical Care GmbH, Bad Homburg, auf dem ERA-EDTA-Kongress, Prag (Tschechische Republik).

Der Autor ist freier Journalist.

¹ Calciumazetat-Magnesiumkarbonat-Evaluationsstudie

• Literatur

• 1 de Francisco AL et al. Nephrol Dial Transplant 2010; 25: 3707-3717
• 2 Marzell B et al. ERA-EDTA Congress, Prag 2011. Abstract SuO008
• 3 Ishimura E et al. Magnes Res 2007; 20: 237-244
• 4 Turgut F et al. Int Urol Nephrol 2008; 40: 1075-1082
• 5 Tzanakis I et al. Magnes Res 2004; 17: 102-108
• 6 Tzanakis I et al. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2036-2037
• 7 Salem S et al. ERA-EDTA Congress, Prag 2011. Abstract Sa233
• 8 Drechsler C et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 1752-1759
• 9 Passlick-Deetjen J et al. ERA-EDTA Congress, Prag 2011. Poster F446
• 10 Gutiérrez OM et al. N Engl J Med 2008; 359: 584-592
• 11 CKD-MDB Work Group. Kidney Int 2009; 76 (Suppl. 113) S1-S130