Homozygous Point Mutations in Platelet Glycoprotein ITGA2B Gene as Cause of Glanzmann Thrombasthenia in 2 Families

Abstract

Background:

Glanzmann thrombasthenia (GT) is a rare autosomal recessive bleeding disorder characterized by quantitative and/or qualitative defects of the platelet glycoprotein (GP) IIb/IIIa complex. Physiologically, the integrin GPIIb/IIIa binds Von Willebrand factor and fibrinogen on activated platelets. GT is caused by genetic alterations in ITGA2B or ITGB3 (genes encoding GPIIb and GPIIIa).

Patients:

This study describes 2 siblings diagnosed with GT type I associated with homozygous point mutations in ITGA2B. All patients presented with typical bleeding disorder including moderate hematomas, petechiae, and mucocutaneous bleedings.

Methods/Results:

Both siblings showed severely reduced platelet aggregation especially after stimulation with collagen and adenosine diphosphate. Absence of platelet GPIIb/GPIIIa complex was determined using flow cytometry. Molecular genetic analysis revealed 2 distinct homozygous point mutations in exon 18 of ITGA2B. Family 1 was identified with c.1878G>C and family 2 with c.1787T>C substitution. While the c.1787T>C mutation causes a single amino acid substitution p.I565T, the c.1878G>C mutation (p.Q595H) is predicted to induce a mRNA splicing anomaly.

Conclusion:

These mutations were identified as cause of GT type I in the described patients. Patients with GT should be documented in a prospective register to verify the correlation between the severity of bleeding symptoms and the pathogenic mutation. This can have effects on therapeutic decisions.

Zusammenfassung

Hintergrund:

Die Glanzmann-Thrombasthenie (GT) ist, eine seltene autosomal rezessive Blutun­gserkrankung, durch einen quantitativen und/oder qualitativen Defekt des thrombozy­tären Glykoprotein-(GP)-IIb/IIIa-Rezeptorkomplexes gekennzeichnet. Von-Willebrand-Faktor und Fibrinogen binden den thrombozytären GPIIb/IIIa-Rezeptor. GT wird verursacht durch genetische Veränderungen in ITGA2B oder ITGB3.

Patienten:

In dieser Arbeit wird über 2 Geschwisterpaare mit GT Typ I berichtet, bei denen jeweils eine homozygote Punktmutation in ITGA2B identifiziert wurde. Alle Patienten weisen eine typische Blutungsstörung mit mäßigen Häma­tomen und mukokutanen Blutungen auf.

Methoden/Ergebnisse:

Beide Geschwisterpaare zeigten eine verminderte Thrombozytenaggregation, insbesondere nach Stimulation mit Kollagen und ADP. Eine fehlende Oberflächenexpression des GPIIb/IIIa-Komplexes wurde mittels Durchflusszytometrie bestimmt. Die molekulargenetische Untersuchung zeigte 2 unterschiedliche homozygote Punktmutationen in Exon 18 von ITGA2B. Bei Familie 1 wurde eine c.1878G>C- und bei Familie 2 eine c.1787T>C-Mutation nachgewiesen. Während die c.1787T>C-Mutation einen Aminosäureaustausch p.I565T verursacht, wird bei der c.1878G>C-Mutation (p.Q595H) eine Anomalie des mRNA-Splicing angenommen.

Schlussfolgerung:

Diese Mutationen wurden als krankheitsverursachend für die GT Typ I in den beschriebenen Patienten identifiziert. Patienten mit GT sollten in einem prospektiv angelegten Register dokumentiert werden, um die Korrelation zwischen der Schwere der Blutungssymptome und der krankheitsverursachenden Mutation überprüfen zu können. Dies könnte Auswirkungen auf Therapieentscheidungen haben.

Key words

Glanzmann thrombasthenia - platelet function analyses - glycoprotein GPIIb/IIIa - point mutation

Schlüsselwörter

Glanzmann-Thrombasthenie - Thrombozytenfunktions­analysen - Glykoprotein GPIIb/IIIa - Punktmutation

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