Bedeutung der Lungenfunktion für die pulmonale Hypertonie bei Sarkoidose

Zusammenfassung

Hintergrund und Fragestellung: Angaben zur Häufigkeit der pulmonalen Hypertonie (PH) bei Sarkoidose schwanken und hängen vom ethnischen und pathophysiologischen Hintergrund und der diagnostischen Methode ab. Ziel dieser Arbeit war, Häufigkeit und Schweregrad der PH und deren Abhängigkeit von Ventilation und Gasaustausch bei der Sarkoidose zu untersuchen.

Methode: Wir analysierten retrospektiv Daten aus Bodyplethysmografie, Blutgasanalyse und Echokardiografie sowie des Rechtsherzkatheters von 123 Patienten mit Sarkoidose.

Ergebnisse: Eine PH zeigten 5,6 % der Patienten. Eine Lungenparenchymbeteiligung (59,4 % aller Patienten) hatte keinen Einfluss auf die PH. VC (p < 0,001), FEV₁ (p < 0,001), FEV₁/VC (p = 0,01), TLCO/VA (p < 0,001), pO₂ (p = 0,04) und SO₂ (p < 0,01), nicht aber ITGV, TLC und RV waren bei Patienten mit PH signifikant niedriger. VC (R = −0,52, p < 0,01), FEV₁ (R = −0,53, p < 0,01), DLCO-VA (R = −0,55, p = 0,02) sowie pO₂ (R = −0,69, p = 0,04) und SO₂ (R = −0,91, p < 0,001) korrelierten signifikant negativ mit der Höhe des RVSP.

Schlussfolgerung: Häufigkeit und Schwere der PH bei Sarkoidose entsprachen den Daten japanischer Kollektive, die PH ist seltener und leichtgradiger als bei afroamerikanischen Patienten. RVSP korreliert mit der Einschränkung der Ventilation und der Oxygenierung, ist aber nicht von einer Lungenparenchymmanifestation abhängig. Es sollte prospektiv geprüft werden, inwieweit die Einschränkung von VC und FEV₁ und ihre Korrelation mit RVSP eine Einschränkung der Atempumpenkraft widerspiegeln.

Abstract

Background: The reported prevalence of pulmonary hypertension (PH) in sarcoidosis is variable and depends on the ethnic background, the underlying pathophysiology and the diagnostic methods used. We aimed to analyse the prevalence and the severity of PH and its relationship to ventilation and gas exchange in sarcoidosis.

Methods: We performed a retrospective analysis of echocardiography, pulmonary function tests, blood gases and right heart catheterisation of 123 patients with sarcoidosis.

Results: 5.6 % of all patients showed pulmonary hypertension. Parenchymal lung abnormalities (seen in 59.4 % of all patients) had no influence on PH. In patients with PH VC (p < 0.001), FEV₁ (p < 0.001), FEV₁/VC (p = 0.01), TLCO/VA (p < 0.001), pO₂ (p = 0.04) and SO₂ (p < 0.01), but not ITGV, TLC and RV were significantly lower. We found significant negative correlations for right ventricular systolic pressure (RVSP) and VC (R = −0.52, p < 0.01), FEV₁ (R = −0.53, p < 0.01), DLCO-VA (R = −0.55, p = 0.02), pO₂ (R = −0.69, p = 0.04) and SO₂ (R = −0.91, p < 0.001).

Conclusion: Prevalence and severity of PH were similar to published Japanese data, but were less than reported in African-Americans. PH was associated with decreased vital capacity, forced exspiratory volume at one second and oxygenation; however, it was independent from parenchymal abnormalities. The influence of power of breathing on VC and FEV₁ and its correlation with RVSP should be evaluated in a prospective trial.

Einleitung

Durch Fortschritte in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie (PH) ist die Erkrankung derzeit von großem wissenschaftlichem und klinischem Interesse. Eine zugelassene spezifische medikamentöse Therapie existiert allerdings nur für die pulmonal-arterielle Hypertonie (PAH). Leitlinien empfehlen aufgrund der Datenlage für die pulmonale Hypertonie in Folge von Lungenerkrankungen keine spezifische Lungenhochdruck-Therapie [1] [2], jedoch kann im Einzelfall bei Dysproportionalität der Schwere von pulmonaler Hypertonie und zugrunde liegender Erkrankung ein kontrollierter und zeitlich befristeter Therapieversuch erwogen werden [2].

Das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie wurde auch für die granulomatösen Erkrankungen wie die Sarkoidose [3] [4] [5] [6] [7] und die pulmonale Langerhanszell-Granulomatose [8] berichtet. Die pulmonale Hypertonie bei Granulomatosen wird der Gruppe V der Dana Point-Klassifikation zugeordnet [1] [2] und stellt eine relevante Komplikation dar. Pulmonale Hypertonie bei Sarkoidose ist mit einer erhöhten Mortalität assoziiert [3] [9] [10]. Die Leistungskapazität bei Patienten mit fortgeschrittener pulmonaler Langerhanszell-Granulomatose ist eher mit der Einschränkung der pulmonalen Perfusion als der Ventilationsstörung korreliert [11] [12]. Daher stellen spezifische pulmonale Vasodilatatoren sowohl für die pulmonale Hypertonie bei Sarkoidose und pulmonaler Langerhanszell-Granulomatose einen interessanten Therapieansatz dar [13], der allerdings der Überprüfung durch prospektiv randomisierte Studien harrt. Für die pulmonale Hypertonie bei Langerhanszell-Granulomatose gibt es Einzelfallberichte über den positiven Effekt von Sildenafil und Bosentan [14] [15] [16]. Für die Sarkoidose wurde über positive als auch fehlende Effekte unter einer spezifischen vasoaktiven Therapie berichtet [10] [17] [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24].

Für die pulmonale Hypertonie bei Sarkoidose sind eine Vielzahl pathophysiologischer Mechanismen [3] beschrieben. Neben einer PH, deren hämodynamisches Ausmaß mit dem Schweregrad der Ventilationsstörung assoziiert ist [25], wurden auch Formen beschrieben, bei denen die PH nicht mit dem Ausmaß radiologischer Veränderungen [3] und dem Schweregrad der Ventilationsstörung korreliert [3]. Eine Differenzierung ist insbesondere von praktisch-therapeutischer Bedeutung, da eine spezifische PH-Therapie und auch ein Einschluss in künftige Medikamenten-Therapiestudien in erster Linie für Patienten in Frage käme, bei denen die PH nicht Folge der Ventilationsstörung und Hypoxämie ist.

Die Angaben zur Häufigkeit der pulmonalen Hypertonie bei Sarkoidose sind uneinheitlich [4] [5]. In den untersuchten Kollektiven könnten die verschiedenen pathophysiologischen Mechanismen unterschiedlich stark ausgeprägt gewesen sein. Zum anderen könnte der ethnische Hintergrund der untersuchten Kollektive einen Einfluss auf die PH-Prävalenz haben. Daher und aufgrund regional unterschiedlicher Prävalenzraten sind Zahlen zu Häufigkeit und Schweregrad der pulmonalen Hypertonie und zugrunde liegenden Mechanismen aus japanischen und afroamerikanischen Kollektiven nicht ohne weiteres auf Deutschland übertragbar.

Angaben aus Deutschland zur Häufigkeit der pulmonalen Hypertonie liegen bisher für die Sarkoidose nur aus einer Arbeit vor [26]; dabei wurde bisher nicht die Abhängigkeit der PH von der Ventilation und Oxygenierung untersucht [26].

Wir haben daher die Häufigkeit der Erhöhung des rechtsventrikulären systolischen Druckes und dessen Abhängigkeit von Ventilation und Oxygenierung bei Sarkoidose in einem deutschen Kollektiv retrospektiv und monozentrisch untersucht.

Methode

Wir führten eine retrospektive Analyse der Daten von 123 Patienten mit Sarkoidose durch, die im Zeitraum 2002 bis 2011 in unserer Klinik behandelt wurden. Für die Analyse wurden die vorhandenen Daten der Bodyplethysmografie (Masterscreen Body/Diff^® CareFusion, Germany), der Echokardiografie (Vivid7^®, GE Medical Systems, Solingen, Germany) und aus der Rechtsherzkatheteruntersuchung (Swan-Ganz-Catheter, Smith Medical, Grasbrunn, Germany, IntelliVue MP70 (M8007A)^®, Philipps Medizinsysteme, Böblingen, Germany) berücksichtigt. Die Bodyplethysmografie wurde gemäß des ERS-Statements [27] durchgeführt. Wir analysierten die Vitalkapazität (VC), die forcierte Einsekundenkapazität (FEV₁), den Tiffeneau-Index, die totale Lungenkapazität (TLC), das intrathorakale Gasvolumen (ITGV), das Residualvolumen (RV) sowie den Transferfaktor für Kohlenmonoxid (DLCO). Die Erfassung der funktionellen Kapazität mittels 6-Minuten-Gehtest war gemäß des ATS-Statements erfolgt [28].

Eine Echokardiografie war bei klinischem Verdacht auf pulmonale Hypertonie erfolgt. Nach nicht-invasiven echokardiografischen Kriterien wurde von einer pulmonalen Hypertonie ausgegangen, wenn der systolische rechtsventrikuläre Druck (RVSP) >/= 35 mmHg über ZVD war. Bei einigen Patienten war nach klinischem Ermessen bei Verdacht auf pulmonale Hypertonie aufgrund der vorher durchgeführten Echokardiografie und/oder des klinischen Verdachts eine Rechtsherzkatheteruntersuchung (RHK) durchgeführt worden.

Wir verglichen bei Patienten mit einem RVSP einerseits >/= 35 mmHg und andererseits < 35 mmHg die Daten der Bodyplethysmografie und Blutgasanalyse.

Die statistische Analyse erfolgte mittels t-Test für zwei unabhängige, normalverteilte Stichproben unter Verwendung des Programms Microsoft^® Office Excel 2003. Dieses Verfahren wurde zum Vergleich der Mittelwerte der erfassten Parameter von Patienten mit RVSP > und </= 35 mmHg angewandt. Zur Untersuchung der Verteilung zweier Merkmale zwischen diesen beiden Gruppen wurde der Fisher’s exact Test unter Verwendung des Programms Statistica, Version 9 (Lizenzschlüssel: JKK1027735025AR-X, ©StatSoft, Inc.1984 – 2010), herangezogen. Bei beiden Testverfahren galt ein p-Wert < 0,05 als statistisch signifikant. Die Korrelation wurde nach Spearman berechnet. Ein Einverständnis der lokalen Ethikkommission wurde eingeholt.

Ergebnisse

[Tab. 1] zeigt die anthropometrischen Daten sowie das Befallsmuster der Patienten mit Sarkoidose. Das durchschnittliche Erkrankungsalter lag bei 47 ± 13 Jahren. Das Alter bei Primärdiagnose der pulmonalen Hypertonie lag bei 61,6 ± 13,5 Jahren. Eine geschlechtsspezifische Häufung der Erkrankung lag nicht vor (50,4 % weiblich). 59,4 % der Patienten wiesen einen Befall des Lungenparenchyms auf. Bei 40,6 % der Patienten fand sich kein fassbarer Parenchymbefall. 41,5 % aller Patienten hatten einen Lymphknotenbefall, 7 Patienten hatten einen Befall des Auges, je ein Patient litt unter einer Herz- und Hirnbeteiligung. VC, FEV₁, TLC, ITGV und TLCO-VA waren in den Gruppen mit und ohne Lungenparenchymbefall nicht signifikant unterschiedlich ([Tab. 2]).

Tab. 1 Charakteristika der Patienten mit Sarkoidose ( n = 123). PD = Primärdiagnose.

Geschlecht n (%)	61/62 (49,6/50,4 %)
Alter (Jahre)	MW ± SD
Alter bei PD Sarkoidose	47,3 ±13,3
Alter bei PD pulmonale Hypertonie	61,6 ± 13,5
Manifestationen	n	%
Lunge	73	59,4
Lymphknoten	51	41,5
Auge	7	5,7
Haut	3	2,4
Hirn	1	0,8
Herz	1	0,8

Tab. 2 Lungenfunktion in Abhängigkeit vom Vorhandensein eines Lungenparenchymbefalls.

Parameter (Einheit)		Mit Lungenparenchymbefall		Ohne Lungenparenchymbefall
	N	MW ± SD	N	MW ± SD	P
VC (% v. Soll)	65	91 ± 17	35	88 ± 20	0,49
FEV1 (% v.Soll)	64	87 ± 19	35	80 ± 23	0,08
FEV1/VC (% v. Soll)	62	97 ± 10	35	90 ± 13	0,002
ITGV (% v. Soll)	60	92 ± 22	32	91 ± 19	0,77
RV (% v. Soll)	62	94 ± 30	32	99 ± 32	0,44
TLC (% v. Soll)	63	90 ± 15	35	91 ± 15	0,95
DLCO-VA(% v. Soll)	50	94 ± 17	26	93 ± 19	0,76

Nach echokardiografischen Kriterien ergab sich für das Sarkoidose-Kollektiv eine PH-Prävalenz von 5,7 %. Das Alter bei Diagnose der PH lag bei 61,6 ± 13,5 Jahren. Die männlichen Patienten, die in der Folge eine PH entwickelten, waren bei Diagnose der Sarkoidose mit 66,8 ± 11.5 signifikant älter (p < 0,05) als die männlichen Patienten, die keine PH entwickelten (47,1 ± 13,8). Für die weiblichen Patienten mit PH (46,6 ± 12,4) und ohne PH (45,4 ± 13,3) (p 0,86) lag bei Primärdiagnose der Sarkoidose kein signifikanter Altersunterschied vor.

Die Höhe des RVSP (MW ± SD) unterschied sich in den Gruppen mit (RVSP = 26 ± 9) und ohne Lungenparenchymmanifestation (RVSP = 35 ± 21) nicht signifikant voneinander (p = 0,2). Bei den Patienten mit RVSP > 35 mmHg, war der RVSP in der Gruppe der Patienten ohne Lungenparenchymbefall (RVSP = 65 ± 19) signifikant höher als in der Gruppe mit Lungenparenchymbefall (RVSP = 38 ± 1) (p = 0,03) .

Die Patienten mit PH hatten signifikant niedrigere Werte für die Vitalkapazität, FEV₁, Tiffeneau-Index und den Transferfaktor als die Patienten ohne PH ([Tab. 3]). Totale Lungenkapaziät, Residualvolumen und intrathorakales Gasvolumen unterschieden sich nicht signifikant.

Tab. 3 Bodyplethysmografie der Patienten mit Sarkoidose in Abhängigkeit vom RVSP.

Parameter (Einheit)		RVSP < 35 mmHg		RVSP >/= 35 mmHg
	N	MW ± SD	N	MW ± SD	P
VC (% v. Soll)	94	91 ± 17	6	62 ± 18	< 0,001
FEV1 (% v.Soll)	93	87 ± 19	5	54 ± 20	< 0,001
FEV1/VC (% v. Soll)	92	96 ± 11	5	82 ± 21	0,01
ITGV (% v. Soll)	88	91 ± 17	4	86 ± 15	0,68
RV (% v. Soll)	90	95 ± 26	4	106 ± 15	0,40
TLC (% v. Soll)	93	91 ± 14	5	78 ± 7	0,05
DLCO-VA(% v. Soll)	72	97 ± 15	4	74 ± 27	< 0,01

Ein Sechs-Minuten-Gehtest war bei 19 Patienten mit Sarkoidose durchgeführt worden. Während die Gehstrecke bei den Patienten mit pulmonaler Hypertonie nur im Trend niedriger war ([Tab. 4]), so zeigten die Patienten mit PH dagegen signifikant niedrigere Werte für den Sauerstoffpartialdruck (in Ruhe) und die Sauerstoffsättigung (Ruhe und Belastung) ([Tab. 4]). VC, FEV₁, Transferfaktor sowie pO₂ unter Belastung und SO₂ unter Belastung korrelierten signifikant negativ mit der Höhe des RVSP ([Abb. 1 – 2]).

Abb. 1 Korrelation von rechtsventrikulärem systolischem Druck RVSP mit Parametern der Lungenfunktion. a Korrelation von rechtsventrikulärem systolischem Druck (RVSP) (mmHg) mit Vitalkapazität (VC) % v. Soll). b Korrelation von rechtsventrikulärem systolischem Druck (RVSP) (mmHg) mit forciertem Einsekunden-Volumen (FEV₁) % v. Soll). c Korrelation von rechtsventrikulärem systolischem Druck (RVSP) (mmHg) mit Transferfaktor (DLCO-VA) % v. Soll).

Abb. 2 Korrelation von rechtsventrikulärem systolischem Druck RVSP mit Blutgasen unter Belastung. a Korrelation von rechtsventrikulärem systolischen Druck (RVSP) (mmHg) mit Sauerstoffpartialdruck (pO₂ unter Belastung) (mmHg). b Korrelation von rechtsventrikulärem systolischen Druck (RVSP) (mmHg) Sauerstoffsättigung unter Belastung (SO₂ unter Belastung) (%).

Tab. 4 Gehstrecke und Blutgase bei Patienten mit Sarkoidose.

Parameter (Einheit)		RVSP < 35 mmHg		RVSP >/= 35 mmHg
	N	MW ± SD	N	MW ± SD	p
Gehstrecke (m)	17	490 ± 81	2	423 ± 251	n.s.
PO2 Ruhe (mmHg)	15	84 ± 12	2	65 ± 7	0,04
pCO2 Ruhe (mmHg)	13	36 ± 2	2	41 ± 16	0,26
SO2 Ruhe (%)	17	96 ± 1	2	93 ± 3	< 0,01
pO2 Belastung (mmHg)	16	83 ± 11	1	54 ± 0	–
pCO2 Belastung (mmHg)	13	37 ± 3	1	49 ± 0	–
SO2 Belastung (%)	17	96 ± 1	2	83 ±3	< 0,001

Von den 123 Patienten waren 70 Echokardiografien zur Auswertung verfügbar. [Tab. 5] zeigt die Echokardiografie-Daten. Die Patienten mit PH hatten mit 29 ± 4 cm² eine signifikant (p < 0,05) größere rechtsatriale Fläche als die Patienten ohne PH (17 ± 5 cm²). Die systolische linksventrikuläre Funktion war normal und unterschied sich nicht zwischen den Patienten mit und ohne rechtsventrikuläre Druckerhöhung. Die Werte des transmitralen-Einstromprofils (E/A) (p = 0,68) sowie der Quotient (E/E‘) (p = 0,54) aus frühem transmitralem Einstrom (E) und dem frühen Anteil der mittels Gewebedoppler erfassten Geschwindigkeit des Mitralklappenrings (E‘) unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Patienten mit und ohne PH.

Tab. 5 Echokardiografie bei Patienten mit Sarkoidose (n = 70). Anmerkung: Bei 46 Patienten war keine Tricuspidalklappeninsuffizienz nachweisbar und somit der RVSP nicht abschätzbar. Das Fehlen einer Tricuspidalklappeninsuffizienz macht das Vorliegen einer PH unwahrscheinlich, schließt diese jedoch nicht aus.

Parameter (Einheit)		RVSP < 35 mm Hg		RVSP >/= 35 mm Hg
Trikuspidalklappeninsuffizienz ja/nein	17 /46		7 /0
	N	MW ± SD	N	MW ± SD	p
RVSP (mmHg)	17	23 ± 6	7	50 ± 18	< 0,001
RA-Fläche	4	17 ± 5	3	29 ± 4	< 0,05
TAPSE (mm)	20	24 ± 3	3	20 ± 5	0,09
RVOT AccT	34	120 ± 23	4	78 ± 34	< 0,01
E/A)	7	1,1 ± 0,4	3	1,0 ± 0,4	0,68
E/E‘ LV	47	8,2 ± 3,8	2	6,5 ± 1,4	0,54
LVEF (%)	34	63 ± 10	4	64 ±6	0,89

Bei sechs Patienten, welche echokardiografisch einen RVSP ≥/= 35 mmHg aufwiesen, wurde eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung durchgeführt ([Tab. 6]). Vier Patienten wiesen einen mPAP > 25 mmHg auf, ein Patient von 23 mmHg (Borderline-PH). Durchschnittlich lag der mPAP bei 36,5 ± 16,5 mmHg. Der pulmonale Gefäßwiderstand (PVR) sowie der zentrale Venendruck (ZVD) waren bei diesen Patienten mit 396 ± 235 dyn × s × cm^–5 bzw. 12 ± 3 mm Hg erhöht, Herzzeitvolumen (HZV) und Herzindex (CI) waren mit 4,6 ± 1,1 l/min bzw. 2,4 ± 0,4 l/min/m² leicht reduziert ([Tab. 6]).

Tab. 6 Daten der Rechtsherzkatheteruntersuchung bei Patienten mit Sarkoidose, bei denen aufgrund der vorausgehenden Echokardiografie oder des klinischen Verdachts auf pulmonale Hypertonie eine Rechtsherzkatheteruntersuchung erfolgte.

Parameter (Einheit)	keine PH		PH
	N	MW ± SD	N	MW ± SD
mPAP (mmHg)	1	20	6	37 ± 16
PCWP (mmHg)	0	–	6	12,5 ± 3
PVR (dyn x sec x cm-5)	0	–	6	396 ± 235
Herzindex (l/min/m2)	0	–	6	2,4 ± 0,4
ZVD (mmHg)	1	6 ± 0	6	12 ± 3

 [Tab. 7] zeigt Laborwerte der Patienten mit Sarkoidose.

Tab. 7 Laborparameter bei Patienten mit Sarkoidose.

Parameter (Einheit)		RVSP < 35 mmHg		RVSP >/= 35 mmHg
	N	MW ± SD	N	MW ± SD	p
nT-pro-BNP (pg/ml)	1	45 ± 0	5	1210 ± 877	–
Calcium (mmol/l)	98	2,4 ± 0,1	4	2,5 ± 0,1	0,34
Löslicher Interleukin-2-Rezeptor (kU/l)	30	928 ± 365	3	1156 ±1034	0,40
ACE (IU/l)	65	54 ± 28	3	53 ± 69	0,99
Kreatinin (mg/dl)	100	0,79 ± 0,18	4	0,88 ± 0,25	0,35
TSH (mIU/l)	76	1,62 ± 1,02	1	1,84 ± 0	–

Diskussion

Bei der Sarkoidose finden wir eine vergleichbare Häufigkeit der pulmonalen Hypertonie und des Erkrankungsalters wie bei einem publizierten japanischen Kollektiv [4], jedoch ein selteneres Vorkommen als in einem überwiegend afroamerikanischen Kollektiv [5]. Dies könnte Folge des unterschiedlichen genetischen Hintergrunds sein. In den USA wurde eine Häufung von Erkrankungsfällen beim weiblichen Geschlecht [5] [25], in Japan ein ausgeglichenes Verhältnis mit eher einem überwiegenden Befall beim männlichen Geschlecht festgestellt [4]. In der vorliegenden Untersuchung konnte dies nicht beobachtet werden. Dies unterstreicht die Bedeutung des für die klinische Präsentation der Sarkoidose relevanten ethnischen und möglicherweise genetischen Hintergrundes.

Die Abschätzung der Prävalenz der pulmonalen Hypertonie in diesem Kollektiv ist, bedingt durch die Einschränkungen, die der retrospektive Ansatz der Analyse mit sich bringt, ungenau. Die Durchführung einer Echokardiografie war nicht bei jedem Patienten, sondern bei klinischem Verdacht vorgesehen und somit bei 70 von 123 Individuen erfolgt. Der alleinigen echokardiografischen Evaluierung kann die pulmonale Hypertonie unter Umständen entgehen [5] [10] [29]. Nicht bei allen Patienten, sondern bei 6 von 7 mit einem echokardiografisch ermittelten rechtsventrikulären systolischen Druck >/= 35 mmHg war eine Rechtsherzkatheter-Untersuchung erfolgt. Die invasive Messung bestätigte in 4 Fällen eine manifeste PH mit mPAP ≥ 25 mmHg, in einem Fall zeigte sich eine Borderline-PH mit einem mPAP 23 mmHg.

Hämodynamisch war die pulmonale Hypertonie bei Sarkoidose leicht- bis schwergradig. Es fand sich ein eingeschränkter Herzindex und echokardiografisch im Vergleich zu den Patienten ohne PH eine signifikante Vergrößerung des rechten Vorhofes. Möglicherweise ist der unterschiedliche Schweregrad auf unterschiedliche zugrunde liegende pathophysiologische Manifestationstypen zurückzuführen [3] [25] [30] [31]. Hämodynamisch wurde sowohl über eine prä- als auch postkapilläre pulmonale Hypertonie berichtet [10]. Die systolische linksventrikuläre Funktion der hier untersuchten Patienten war normal und unterschied sich nicht in den Gruppen mit und ohne pulmonal-arterielle Druckerhöhung. Das höhere Alter bei PH-Manifestation könnte durchaus ein Hinweis auf die mögliche Rolle einer diastolischen linksventrikulären Dysfunktion sein. Interessanterweise waren die männlichen Patienten, die eine PH entwickelten, bei Primärdiagnose der Sarkoidose bereits signifikant älter als männliche Patienten, die später keine PH entwickelten. Für die weiblichen Patienten traf dies hingegen nicht zu. Die echokardiografischen Parameter zur Beurteilung der diastolischen Funktion aus dem transmitralen Flussprofil sowie der Gewebedoppleruntersuchung des Mitralklappenringes, E/A und E/E‘, unterschieden sich in den Gruppen mit und ohne PH nicht signifikant. Bei einem Patienten lag der in der Rechtsherzkatheteruntersuchung gemessene pulmonal-kapilläre Verschlussdruck (PAWP) > 15 mmHg. Eine diastolische linksventrikuläre Dysfunktion sollte im Einzelfall auch bei Sarkoidose als Ursache einer pulmonalen Hypertonie in Betracht gezogen und ggf. ausgeschlossen werden. Die Daten des hier untersuchten Kollektivs lassen es jedoch nicht zu, die PH bei der Mehrzahl der Patienten auf eine diastolische Dysfunktion zurückzuführen.

Als Ursachen für eine PH bei Sarkoidose wurde bislang eine Beeinträchtigung des Kapillarbettes [31] [32], eine lokale selektive Vasokonstriktion [31], eine Gefäßkompression [3] [33], eine portale Hypertension [34], PVOD [35], aber auch eine spezifische Vaskulopathie arterieller und venöser Gefäße diskutiert [3] [36]. Darüber hinaus wurden vaskulitische Phänomene und thromboembolische Veränderungen berichtet [37]. Die Beziehung von hämodynamischer Beeinträchtigung und lungenfunktioneller Einschränkung wurde bislang widersprüchlich diskutiert. So wurden neben einer PH, deren hämodynamisches Ausmaß mit dem Schweregrad einer Einschränkung spirometrisch erfasster Parameter wie FEV₁ und VC assoziiert ist [25], auch Formen beschrieben, bei denen die PH nicht mit dem Ausmaß radiologischer Veränderungen [25] und dem Schweregrad der Ventilationsstörung korreliert [3]. In einer kürzlich publizierten Arbeit berichteten Pabst et al. von Patienten mit pulmonaler Hypertonie und Sarkoidose und untersuchten den Zusammenhang von Hämodynamik und radiologischem Befall, nicht aber den Zusammenhang von pulmonaler Hypertonie und Ventilationsstörung [26]. Zudem besteht auch zwischen dem Ausmaß radiologischer Veränderungen und der Einschränkung der Lungenvolumina keine enge Korrelation [38]. In anderen Arbeiten wurden nur spirometrische Größen, nicht aber Bodyplethysmografie-Parameter wie intrathorakales Gasvolumen (ITGV) und TLC analysiert. In dem hier untersuchten Kollektiv unterschieden sich bei Patienten mit und ohne Lungenparenchymmanifestation FEV₁/VC, nicht aber VC, FEV₁, TLC, ITGV oder RV. Da die Höhe des RVSP aller Patienten mit Sarkoidose in beiden Gruppen nicht signifikant verschieden war, andererseits aber bei den Patienten mit RVSP >/= 35 mm Hg der RVSP bei Patienten ohne Lungenparenchymbefall signifikant höher war als bei den Patienten mit RVSP >/= 35 mmHg mit Lungenparenchymbefall, schließen wir, dass das Auftreten einer pulmonalen Hypertonie nicht an eine Lungenparenchymmanifestation der Sarkoidose gekoppelt sein muss.

In dem hier untersuchten Kollektiv fanden sich beim Vorliegen einer pulmonalen Hypertonie bei Sarkoidose signifikant niedrigere Werte für die Vitalkapazität, FEV₁, den Tiffeneau-Index und den Transferfaktor. Die totale Lungenkapazität war bei den Patienten mit PH im Trend, nicht aber signifikant niedriger. Für Patienten mit idiopathischer pulmonal-arterieller Hypertonie wurde eine Reduktion der Atemmuskelkraft beschrieben [39]. Da in der hier untersuchten Kohorte die Patienten mit PH zwar signifikant niederigere Werte für die Vitalkapazität und die FEV₁ zeigten und die totale Lungenkapazität aber nur im Trend niedriger und geringgradig eingeschränkt war, stellt sich die Frage, ob bei den Patienten mit Sarkoidose und PH auch eine Einschränkung der muskulären Kraft der Atempumpe zu einer Einschränkung der Vitalkapazität und der FEV₁ beitragen kann. Da zu wenige Daten aus der Mundverschlussdruckmessung vorlagen, kann die Funktion der Atempumpe an unserem Kollektiv nicht ausreichend charakterisiert werden. Dies sollte prospektiv untersucht werden.

Bei Sarkoidose mit PH ist bisher trotz an anderer Stelle beschriebener Assoziation mit radiologisch höhergradiger Lungenparenchymschädigung und höherer Sauerstoffsupplementationsdosis kein eindeutiger Zusammenhang der pulmonalen Hypertonie mit einer Hypoxämie belegt worden [31] [40]. Die Korrelation der pulmonalen Hämodynamik mit den Blutgasen war auch von anderen Autoren als schwach beschrieben [32], und es wurde daher diskutiert, ob es sich bei der Sarkoidose-assoziierten PH um die Folge einer anatomischen Beeinträchtigung des Kapillarbettes handeln könnte. Der Sauerstoffpartialdruck und die Sauerstoffsättigung in Ruhe und noch deutlicher die belastungsassoziierte Sauerstoffsättigung waren bei unseren Patienten mit pulmonaler Hypertonie signifikant niedriger als bei den Patienten mit einem RVSP < 35 mm Hg. Eine signifikante Korrelation der RVSP-Höhe mit dem Sauerstoffpartialdruck und der Sauerstoffsättigung fand sich jedoch nur unter Belastungsbedingungen.

Die gezeigten Laborwerte sind aufgrund der geringen Fallzahl nicht statistisch signifikant verschieden. Die Serum-Spiegel für NT-proBNP sowie des löslichen Interleukin-2-Rezeptors waren bei den Patienten mit pulmonaler Hypertonie im Trend, aber nicht signifikant höher als bei den Patienten ohne PH. Die ACE-Spiegel unterschieden sich nicht in den Gruppen mit und ohne PH ([Tab. 7]). Auch der Serum-Kreatinin war bei den PH-Patienten im Trend höher, die Serum-Kalzium-Spiegel unterschieden sich nicht.

Therapeutisch ist wegen berichteter Kortikosteroidresponsivität der PH eine Steroidtherapie erwogen worden [41]. Ob bei ausgeprägter Vasculopathie eine spezifische Lungenhochdrucktherapie sinnvoll sein kann, ist ungeklärt. Bisherige Berichte über Therapie-Versuche mit vasoaktiven Medikamenten sind jedoch uneinheitlich. Dies könnte durch eine nicht optimale Patientenselektion und somit eine Therapie heterogener Kollektive bedingt sein. Für Patienten mit vorwiegend milder pulmonaler Hypertonie und ausgeprägter Ventilationsstörung und Hypoxämie steht auch weiterhin die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund. Für Patienten mit schwerer PH ohne eindeutigen Bezug zur Lungenfunktions- und Oxygenierungsstörung sollte die Therapie mit vasoaktiven PH-Therapeutika prospektiv mit gut charakterisierten Patientenkollektiven untersucht werden, nachdem Fallserien hier Erfolge berichteten [14] [15] [16] [17] [18] [19] [21] [22] [23] [24].

Interessenkonflikt

M. Held hat Honorare für Beratung und Vorträge von Actelion, Bayer Healthcare, Boehringer Ingelheim, Glaxo Smith Kline, Janssen, Lilly, Novartis, Pfizer, Nycomed, Roche and Servier erhalten.
B. Jany hat Honorare für Vorträge und Kongressteilnahme von Actelion, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, GSK, Intermune and Novartis erhalten.
D. Jonas-Klemm gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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