Einleitung
Das homozygote Alpha-1-Antitrypsinmangelsyndrom vom PiZZ-Genotyp ist eine klinische
Entität der COPD mit häufig schwergradigem progredientem Verlauf. Insbesondere führt
ein fortgesetzter Tabakkonsum zu einer irreversiblen Schädigung der Lunge mit progredientem
Emphysem und Zeichen der chronischen Bronchitis [1]
[2]
[3]
[4]
[5]. Seit Ende der 1980er-Jahre [6] besteht in Deutschland die Möglichkeit, durch intravenöse Substitution von Prolastin
den Krankheitsverlauf positiv zu beeinflussen. Untersuchungen zur Dokumentation prognoserelevanter
Parameter der substituierten Patienten liegen jedoch nur in unzureichender Form vor
[5]
[6]
[7]
[8]. Es fehlen Daten zur Exazerbationshäufigkeit, zur Dauer und Form der Exazerbation
und zur Häufigkeit der nicht elektiven Hospitalisierung. Weiterhin stehen umfangreiche
Analysen zur Lebensqualität der Kohorte aus. Die Therapie erfolgt in der Regel als
i. v. Infusion in Praxen bzw. tagesklinischen Einrichtungen. Durch den Aufwand der
wöchentlichen Anfahrt kann es unter Exazerbationsbedingungen zu Unregelmäßigkeiten
in der Infusionsfrequenz kommen. Weiterhin stellt die Fahrt für Patienten mit fortgeschrittener
Erkrankung und schwerer Luftnot z. T. eine körperliche und logistische Herausforderung
dar. Untersuchungen über die Bedeutung der Einhaltung der regelmäßigen Infusionsfrequenz
liegen nicht vor.
Vor diesem Hintergrund wurde in einer Machbarkeitsanalyse überprüft, welche Auswirkungen
eine i. v. Heimtherapie auf den klinischen Verlauf bei Patienten mit fortgeschrittenem
AAT-Mangel hat. Gegenstand der Verlaufsbeobachtung über 36 Monate war die longitudinale
Erfassung der Veränderungen der Lungenfunktion, die Dokumentation der Exazerbationsprofile
und die Charakterisierung der Lebensqualitätsparameter.
Die Strukturbedingungen der Durchführung einer intravenösen, ambulanten Heimtherapie
wurden ebenso analysiert wie mögliche Komplikationen der Therapie zu Hause.
Material und Methodik
Patienten
In die Untersuchung wurden 7 Patienten einbezogen, bei denen ein homozygoter Alpha-1-PI-Mangel
vorliegt und bei denen aufgrund des reduzierten Serumspiegels (< 80 mg/dl) und der
eingeschränkten Lungenfunktion (FEV1 < 65 % SW) entsprechend den Therapieempfehlungen (ATS/ERS) bereits eine Substitutionstherapie
mit humanem Alpha-1-Antitrypsin erfolgte bzw. mit Beginn der Studie eingeleitet wurde.
Alle Patienten befanden sich zum Zeitpunkt des Beginns in Betreuung durch das Alpha-1-Center
an der Evangelischen Lungenklinik Berlin.
Bei den Patienten handelte es sich ausschließlich um Nicht- bzw. Ex-Raucher. Die Substitutionstherapie
erfolgte bis zum Studienbeginn durch niedergelassene Pneumologen oder Hausärzte. Voraussetzung
für die Aufnahme der Patienten in das Homecare-Programm war eine vorhergehende Absprache
mit dem Arzt, der bisher die Substitutionstherapie durchgeführt hatte und die ambulante
Betreuung des Patienten fortsetzen sollte ([Tab. 1]). Die Teilnahme an dem ambulanten Betreuungsprogramm erfolgte auf freiwilliger Basis
entsprechend einem „Einschreibmodell“, nachdem die Patienten über die Möglichkeit
und die Durchführung des Programmes aufgeklärt worden waren.
Tab. 1
Biometrische Daten der Patienten bei Aufnahme in das Homecare-Programm.
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Alter (Jahre)
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∅ 56,7 ( 40 – 68 Jahre)
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Geschlecht
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(♂/♀ ) 5/ 2
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Therapiedauer (Jahre)
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∅ 8,8 ( 1 – 19 Jahre)
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VCin ( l )
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2,95 ± 0,82
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FEV1 ( l/s )
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1,02 ± 0,61
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SaO2 ( % )
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90,9 ± 4,83
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Neben der kontinuierlichen wöchentlichen Substitutionstherapie (52 Infusionen/Jahr)
mit Prolastin erhielten alle Patienten eine antiobstruktive Therapie mit einem langwirksamen
Anticholinergikum und einem langwirksamen Beta-Sympatomimetikum. Eine permanente Therapie
mit systemischen Steroiden erfolgte in keinem Falle.
Eine schriftliche Einwilligung erfolgte vor der Teilnahme an der Untersuchung. Ein
Ethikkommissionsvotum liegt vor.
Struktur der Heimbetreuung
Voraussetzung für die Durchführung einer Substitutionstherapie unter Homecare-Bedingungen
war der Aufbau eines mobilen ambulanten Pflegedienstes. Zur Umsetzung des ambulanten
Betreuungssystems war die Bereitstellung eines Fahrzeuges erforderlich, das mit den
notwendigen Materialien für die Infusionstherapie sowie den Geräten für die Durchführung
der therapiebegleitenden Diagnostik (Pulsoximeter, Spirometer, Blutgasautomat) ausgerüstet
war.
Die Patienten wurden 1-mal wöchentlich durch eine Pflegekraft besucht. Im Rahmen dieser
Visiten wird die Infusionstherapie (Dosierung 60 mg/kg Körpergewicht) und die therapiebegleitende
Diagnostik durchgeführt. Die Diagnostik umfasste die Dokumentation von klinischen
Angaben und Symptomen sowie von Funktionsparametern entsprechend dem folgenden Schema:
Wöchentlich: Pulsoximetrie, Pulsfrequenz, Blutdruck; Beurteilung des Allgemeinzustandes (Husten,
Auswurf, Dyspnoe).
Monatlich: Pulsoximetrie, Pulsfrequenz, Blutdruck; Beurteilung des Allgemeinzustandes (Husten,
Auswurf, Dyspnoe, Exazerbationen).
Vierteljährlich: Pulsoximetrie, Pulsfrequenz, Blutdruck; Beurteilung des Allgemeinzustandes (Husten,
Auswurf, Dyspnoe, Exazerbationen); Spirometrie, Blutgasanalyse.
Zur Beurteilung des Allgemeinzustandes und der subjektiven Symptome wurde ein vereinfachter
QoL-Score verwendet, aus dem folgende Fragen ausgewertet wurden:
-
Beurteilung des aktuellen Gesundheitszustandes
-
Häufigkeit von Atembeschwerden in den letzten 6 Monaten
-
Häufigkeit von Husten
-
Häufigkeit von Auswurf
-
Häufigkeit von Dyspnoe
-
Häufigkeit von Atemnotanfällen
-
Häufigkeit von Exazerbationen
-
Wieviel „gute“ Tage (wenig Atembeschwerden) hatten Sie in einer durchschnittlichen
Woche?
Exazerbationen waren definiert als eine akute Verschlechterung der Lungenerkrankung
über mehrere Tage, die mit starker Atemnot, vermehrtem oder eitrigem Auswurf einhergeht,
und eine Intensivierung der Dauertherapie ggf. unter Einsatz von systemischen Steroiden
und/oder Antibiotika erforderte.
Die Beurteilung erfolgte anhand einer Skala von 1 (sehr schlecht, an den meisten Tagen
der Woche, kein Tag war „gut“) bis 5 (sehr gut, gar nicht, jeder Tag war „gut“). Es
wurde ein Quotient ermittelt, der sich aus der Ausprägung der Beschwerden und der
Anzahl der Fragen errechnete (maximal 5,0).
In der Spirometrie wurden die postbronchodilatorischen Parameter erfasst.
Komplikationen der intravenösen Therapie wie z. B. Paravasate und allergische Reaktionen
wurden dokumentiert
Nach 36 Monaten Dauer des Homecare-Programmes erfolgt eine erste Auswertung zu den
Ergebnissen und Erfahrungen des Pilotprojektes.
Ergebnisse
Die Substitutionstherapie unter Homecare-Bedingungen zeigte bei den teilnehmenden
Patienten eine sehr gute Akzeptanz. Bei allen Patienten wurde die Therapie im 3-jährigen
Beobachtungszeitraum kontinuierlich und ohne Komplikationen durchgeführt. Ein Patient
verstarb aufgrund einer fortgeschrittenen respiratorischen Insuffizienz und kardialer
biventrikulärer Dekompensation im Jahre 2012 nach insgesamt 20-jähriger Dauer der
Substitutionstherapie.
Zur Beurteilung der Effektivität des Homecare-Programmes hinsichtlich der Veränderungen
der Lungenfunktionsparameter (FEV1 abs., VCin abs.) werden die Befunde der Patienten aus dem Jahre 2006 mit den Daten
aus dem Jahre 2009 (Beginn der Heimtherapie) und aus dem Jahre 2012 (nach 3-jähriger
Dauer der Heimtherapie) verglichen ([Abb. 1]). Es zeigt sich eine deutliche Verlangsamung der funktionellen Verschlechterung
für die beobachteten Parameter (ΔFEV1 0,46 l vs. 0,08 l, ΔVCin 0,62 l vs. 0,08 l).
Abb. 1 Veränderungen der Lungenfunktionsparameter (FEV1 abs., VCin abs.): 2006 vs. 2009 (Beginn der Heimtherapie) vs. 2012 ( nach 3-jähriger
Heimtherapie).
Die individuellen Verläufe für FEV1 und VCin sind in den [Abb. 2] und [Abb. 3] dargestellt. Das FEV1 zeigt nach stärkeren Schwankungen im ersten Beobachtungsjahr im weiteren Verlauf
eine weitgehende Stabilität, wobei sich in Abhängigkeit vom Ausgangswert drei Gruppen
unterscheiden lassen. Die inspiratorische Vitalkapazität zeigt ebenfalls initial stärkere
Schwankungen. Hier zeigen sich zwei Gruppen, von denen die Patienten mit geringer
eingeschränkten Ausgangswerten eine Besserungstendenz erkennen lassen.
Abb. 2 Individueller Verlauf des Atemstoßtestes (FEV1).
Abb. 3 Individueller Verlauf der inspiratorischen Vitalkapazität (VCin).
Im QoL-Score ([Abb. 4]) stellt sich im Verlauf über 3 Jahre keine gerichtete Veränderung dar, insbesondere
aber keine Verschlechterung. Auffällig sind geringere Quotienten im jeweils ersten
Quartal des Jahres als Ausdruck eines verschlechterten subjektiven Befindens. Dieser
Befund korreliert mit der jeweils höheren Exazerbationsfrequenz im 1. Quartal ([Abb. 5]).
Abb. 4 Quality-of-Life-Score.
Abb. 5 Exazerbationsfrequenz.
Diskussion
Die vorliegende Untersuchung beschäftigt sich mit der Durchführbarkeit und Erfassung
klinischer Parameter einer heimbasierten Prolastintherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem
AAT-Mangel. Die Option einer i. v. Substitution besteht in Deutschland seit 25 Jahren,
jedoch liegen nur wenige Analysen zur Machbarkeit einer Homecare-Therapie vor. Der
klinische Verlauf des fortgeschrittenen AAT-Mangels ist sehr heterogen und die vorliegenden
klinischen Studien sind in Bezug auf Wirksamkeit der Prolastintherapie, z. B. Beeinflussung
des Verlustes der Lungenfunktionsparameter, uneinheitlich. Verschiedene Ursachen für
diese Ergebnisse werden diskutiert, insbesondere ist die Notwendigkeit einer kontinuierlichen
Therapie von Bedeutung. Die Regelhaftigkeit der Administration scheint einen Einfluss
auf die Exazerbationshäufigkeit zu haben, andererseits können Exazerbationen des Krankheitsbildes
zu einer Unterbrechung der Therapie und möglicherweise zu einer weiteren Verschlechterung
der Funktionsparameter führen. Flexibilität und Mobilität der Patienten ist notwendig,
um die wöchentlichen Infusionsintervalle in der Ambulanz bzw. Praxis einzuhalten,
eine Aufgabe, die ggf. durch die Hinfälligkeit des Patienten und/oder fehlende Transportmöglichkeiten
(auch jahreszeitlich bedingt) zusätzlich erschwert wird.
Die Vorteile einer Homecare-Therapie hinsichtlich Effektivität der Therapie, Verbesserung
der Lebensqualität und Kostenreduktion im Vergleich zur stationären oder ambulanten
Therapie in Arztpraxen wurden wiederholt untersucht und hervorgehoben [8]
[9]
[10]
[11]
[12]
[13]
[14]
[15]
[16].
Die Ergebnisse belegen, dass im Untersuchungszeitraum von 36 Monaten keine Komplikationen
bei insgesamt mehr als 1000 Infusionen im Rahmen der i. v. Therapie auftraten. Insbesondere
traten keine Paravasate oder allergische Reaktionen auf. In der Literatur werden durchschnittlich
bis zu 10 % „adverse events“ unter der laufenden Therapie dokumentiert [1]
[8]
[19]. Bei den beobachteten 7 Patienten traten keine klinisch relevanten Ereignisse i. S.
von Komplikationen auf. Die Erfassung der obengenannten klinischen Parameter zeigte
eine Stabilisierung der Exazerbationshäufigkeit unter Vermeidung von Hospitalisierungen.
Die Lungenfunktionsparameter wiesen nur eine geringe statistisch signifikante Verschlechterung
auf. Im Vergleich zu dem Beobachtungszeitraum vor der Homecare-Therapie war eine deutliche
Verzögerung der Verschlechterung zu verzeichnen. Diese Befunde gingen mit einer Stabilisierung
der Lebensqualitätsparameter (LQ) im Beobachtungszeitraum einher. Auffällig war, dass
die Patienten zu Beginn der Homecare-Therapie einen instabileren Verlauf aufwiesen,
möglicherweise als Ausdruck der Umstellung der Infusionsbedingungen. Gegen Ende der
36 Monate kam es jedoch zu einer einheitlichen Stabilisierung der Befunde. Im Vergleich
zu anderen Untersuchungen [12] wurde die Stabilisierung der Lebensqualität nicht von einer unzureichenden Vermeidung
von Exazerbationen begleitet.
Auffällig war die jahreszeitliche Periodik der Exazerbation. Bereits zuvor war aufgefallen,
dass Patienten mit AAT-Mangel eine Zunahme über Exazerbationen im Winter, insbesondere
im ersten Quartal des Jahres, berichten. Die vorliegende Untersuchung bestätigt diese
Befunde und belegt, dass trotz einer Optimierung der Infusionsfrequenz und wöchentlicher
ambulanter Visiten eine Zunahme der Exazerbationsfrequenz während der Wintermonate
zu verzeichnen ist. Patienten sind offenbar im ersten Quartal eines Jahres, ähnlich
wie die allgemeine Kohorte der COPD-Patienten, infektanfälliger. Die regelmäßige Homecare-Therapie
führt aber zu einer rechtzeitigen Erkennung und ambulanten Therapie der Exazerbationen,
zur Stabilisierung der QoL-Parameter sowie zu einer Verzögerung der Lungenfunktionsdegradation.
Unter Berücksichtigung dieser Befunde ist die Wertigkeit der Lungenfunktionsparameter
zur kurz- und mittelfristigen Verlaufsbeurteilung – neben einem CT-Score als Prädiktor
der Mortalität [20]
[21] – weiter zu validieren.
Zusammenfassend belegt die prospektive Studie die Effektivität der Homecare-Therapie
mit Prolastin bei Patienten mit schwergradigem AAT-Mangel. Limitationen der Studie
sind die fehlende Plazebokontrolle als Untersuchungsarm sowie die Tatsache, dass eine
regelmäßige Zuwendung auf wöchentlicher Basis vor Ort zur frühzeitigeren Intervention
von betreuender Seite führt. Die Verschlechterung des klinischen Verlaufs wird rechtzeitig
erkannt. Eine Stärke der Untersuchung ist die Beobachtung der heterogenen Verläufe
unter Therapie, um eine individuelle prognostische Abschätzung des Krankheitsbildes
zu erzielen.
Voraussetzung für die Effektivität der Homecare-Therapie ist einerseits die sorgfältige
Auswahl geeigneter Patienten. Hierbei war und ist nicht beabsichtigt, alle zu substituierenden
AAT-Mangel-Patienten in ein Homecare-System einzuschließen. Vielmehr ist zu betonen,
dass die Teilnahme an der Homecare-Therapie auf freiwilliger Basis i. S. eines „Einschreibmodells“
konzipiert ist. Der Impuls zur Teilnahme sollte vom behandelnden Arzt ausgehen, da
er einschätzen kann, ob und in welchem Umfang der jeweilige Patient mobil sein sollte
und kann. Eine weitere Voraussetzung ist der Aufbau eines ambulanten Betreuungssystems,
das die logistischen und personellen Voraussetzungen zur stabilen Gewährleistung der
ambulanten Therapie und insbesondere auch die Schulung der Mitarbeiter hinsichtlich
der Erkennung und Beherrschung von Komplikationen beinhalten muss [16]
[22]
[23]
[24]
[25].
Ebenso sind die rechtlichen Aspekte zu berücksichtigen, die sich aus der persönlichen
Leistungserbringung des Arztes und somit aus den Möglichkeiten und Grenzen der Delegation
ärztlicher Leistungen ergeben (Stellungnahme der BÄK und der KBV vom 29.08.2008).
Hiernach „können intravenöse Injektionen und Infusionen an entsprechend qualifizierte
nichtärztliche Mitarbeiter delegiert werden, wenn sich der Arzt von der durch Ausbildung
und Erfahrung gewonnenen spezifischen Qualifikation in der Punktions- und Injektionstechnik
überzeugt hat und wenn er sich in unmittelbarer Nähe (Rufweite) aufhält“. Bei Verwendung
eines Portsystems ist die Delegation der Applikation von Medikamenten abhängig von
der applizierten Substanz und der Qualifikation und der Erfahrung des damit betrauten
nichtärztlichen Mitarbeiters. In einem Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses
(„Übertragungsrichtlinie“) wird ein „Katalog von ärztlichen Tätigkeiten definiert,
die im Rahmen von Modellvorhaben auf Berufsangehörige der Kranken- und Altenpflege
zur selbständigen Ausübung von Heilkunde übertragen werden können“. Dieser Katalog
sieht u. a. die Durchführung von „i. v.-Injektionen und Injektionen in liegende Infusionssysteme
von Medikamenten (Selektion durch Positivliste) nach Anordnung/Verordnung“ vor (Bundesanzeiger
Nr. 46 S. 1128) vom 21.03.2012).
Hierbei sollte sichergestellt sein, dass ein Arzt im Notfall kurzfristig zur Verfügung
stehen kann (Notfallkette), z. B. könnte der nächstgelegene Notarztstützpunkt über
die Infusionstermine im Voraus informiert werden.
Die Ergebnisse des vorgestellten Modellvorhabens zur Prolastin-Heimtherapie bei ausgewählten
Patienten belegen Effektivität und Sicherheit dieser Therapie. Voraussetzung für die
Durchführung und ggf. Ausweitung des Modells sind der Aufbau und die logistische und
personelle Absicherung entsprechender Betreuungsstrukturen. Diese könnten und sollten
ggf. in ambulante Strukturen i. S. einer „respiratory home care“ eingebunden werden,
die neben der ambulanten Prolastintherapie auch Patienten mit ambulanter Langzeitsauerstofftherapie
(LTOT) und nicht-invasiver Heimbeatmung (NIV) einschließt.
Im Interesse der rechtlichen Absicherung derartiger ambulanter Betreuungssysteme ist
vom Gesetzgeber eine kurzfristige Verabschiedung des Beschlusses des GBA zu wünschen.
