Therapie des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms – Eculizumab schützt anhaltend vor komplement-vermittelter thrombotischer Mikroangiopathie

Für die Therapie des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS) steht heute mit Eculizumab, einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen C5, eine effektive und gut verträgliche Therapie zur Verfügung. Umso wichtiger ist die Abgrenzung gegenüber anderen Formen der thrombotischen Mikroangiopathie (TMA), die sich klinisch oft sehr ähnlich darstellen können. Die schnelle Diagnose und Therapie kann hierbei entscheidend für die Prognose der Patienten sein.

Bei der TMA handelt es sich um eine primäre Schädigung der Endothelzellen durch Entzündungen, Infektionen oder die Einwirkung toxischer Substanzen. Nachfolgend kommt es zur mechanischen Hämolyse und Thrombozytenaktivierung mit Thrombenbildung, erläuterte Prof. Michael Wiesener, Erlangen.

Unkontrollierte Komplement-aktivierung bei aHUS im Vordergrund

Ein wichtiger Pathomechanismus kann dabei die unkontrollierte Komplementaktivierung sein, die beim aHUS im Vordergrund steht. Gekennzeichnet ist das aHUS durch die Kombination von mikroangiopathischer hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie und Multiorgankomplikationen. Die Erstmanifestation kann in jedem Lebensalter erfolgen.

Grundsätzlich handelt es sich um ein lebensbedrohliches Krankheitsbild: Schon mit der ersten klinischen Manifestation versterben 33–40 % der aHUS-Patienten oder werden terminal niereninsuffizient [ 1 ]. Die dahinter stehende Komplementkaskade ist heute gut bekannt. Die Aktivierung von C3 zu C3b führt über die C5-Konvertase u. a. zur Bildung des potenziell autoaggressiven Membranangriffkomplexes C5b-9, der zu Hämolyse, Entzündung und Thrombose führt. Bei aHUS findet man verschiedene Mutationen von Faktoren wie Faktor H, I oder MCP, die normalerweise hemmend auf diese Kaskade einwirken. Bei bis zu 50 % der aHUS-Patienten lassen sich bisher noch keine Mutationen nachweisen.

aHUS ist eine Ausschlussdiagnose

Wichtigste Differenzialdiagnosen des aHUS sind die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das durch Shiga-Toxin ausgelöste STEC-HUS. Eine TTP lässt sich durch die verminderte Aktivität von ADAMTS13 diagnostizieren, der Nachweis von Shiga-Toxin im Stuhl belegt STEC-HUS, sagte Wiesener. Weitere Faktoren wie Autoimmunerkrankungen, Medikamente, Infektionen, Schwangerschaft oder Tumorerkrankungen können ein aHUS zudem demaskieren. Hinweisend für eine aHUS-Diagnose können auch familiäre Belastung, erneute TMA-Manifestationen und ein rascher Transplantatverlust nach Nierentransplantation sein.

Frühzeitige Therapie mit Eculizumab verbessert Outcome

Die Differenzialdiagnose ist somit wichtig für die Therapieentscheidungen. Bei aHUS ist nach der notfallmäßigen Plasmapherese bis zum Vorliegen der ADAMTS13-Testergebnisse eine Umstellung auf den seit 2011 für diese Indikation zugelassenen Antikörper Eculizumab (Soliris^®) möglich, der selektiv die C5-Aktivierung hemmt. Dabei korreliert ein früher Einsatz von Eculizumab mit einem besseren Outcome, berichtete PD Nils Heyne, Tübingen.

Belegt wurde die Wirksamkeit von Eculizumab in 2 prospektiven klinischen Studien [ 2 ]. An Studie 1 (C08-002) nahmen 17 Jugendliche und Erwachsene mit progredienter TMA-Manifestation teil, 20 aHUS-Patienten an Studie 2 (C08-003) mit chronischer Nierenkrankheit und lange bestehender Erkrankung. Innerhalb von 26 Wochen zeigte sich in beiden Studien eine weitgehende Normalisierung der hämatologischen Parameter sowie ein Erhalt bzw. eine Verbesserung der Nierenfunktion. Weitere Plasmapheresen waren nicht nötig. Bei den Patienten mit progredientem aHUS wurde deutlich, dass die Patienten von einem möglichst frühen Behandlungsbeginn profitieren.

Lang anhaltender Erfolg unter Langzeit-Therapie

86 % der Patienten beider Studien setzten die Therapie im Rahmen einer offenen Verlängerungsstudie über 2 Jahre fort [ 3 ], [ 4 ]. In beiden Studien zeigte sich, dass die Effektivität in Bezug auf hämatologische Parameter auch über diesen Zeitraum aufrechterhalten werden kann, berichtete Heyne. Darüber hinaus wurde eine deutliche Verbesserung der Nierenfunktion beobachtet, die kontinuierlich über 2 Jahre weiter zunahm. Besonders deutlich wurde dies bei den Patienten mit lange bestehendem aHUS, die bereits eine chronische Niereninsuffizienz aufwiesen und dennoch eine deutliche Zunahme der eGFR über die Zeit zeigten. Innerhalb des zweiten Jahres stieg hier der Anteil von Patienten mit einer Abnahme des Serumkreatinins um mindestens 25 % noch einmal von 35 % auf 55 % an.

Die Langzeitverträglichkeit war sehr gut. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse blieb über die 2-jährige Studiendauer konstant oder nahm ab. Somit steht für Patienten mit aHUS unabhängig vom Mutationsnachweis heute eine sehr gut verträgliche und effektive Langzeittherapie zur Verfügung, sagte Heyne.

Maria Weiß, Berlin

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Alexion Pharma Germany GmbH, München.
Die Beitragsinhalte stammen vom Symposium "Neue Daten und Erfahrungen mit Eculizumab in der aHUS-Therapie", 07.10. 2013, unterstützt von der Alexion Pharma Germany GmbH, München, auf der 5. Jahrestagung der DGfN, Berlin.
Die Autorin ist freie Journalistin.

aHUS-Register

Je seltener eine Erkrankung ist, umso wichtiger ist es, Erfahrungen zu dokumentieren. Diese Möglichkeit bietet das weltweite aHUS-Register: offen für alle aHUS-Patienten – unabhängig von der Therapie, Erhebung von Daten aus dem klinischen Behandlungsalltag.
Weitere Informationen erhalten Sie über [e-mail].

• Literatur

• 1 Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010; 10: 1844-1859
• 2 Legendre CM et al. N Engl J Med 2013; 368: 2169-2181
• 3 Sheerin N et al. Poster MP036; 50^th ERAEDTA Congress 2012, Istanbul (Türkei).
• 4 Haller H et al. Poster MP037; 50^th ERA-EDTA Congress 2012, Istanbul (Türkei).