Neuer Endothelin-Rezeptor-Antagonist Macitentan – Deutlicher Fortschritt bei der Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie

Mit dem oralen dualen Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) Macitentan (Opsumit^®) vollzieht sich ein Fortschritt bei der Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH). Der Wirkstoff zeichnet sich gegenüber bisherigen ERAs u. a.durch eine deutlich verbesserte Gewebegängigkeit und eine langanhaltende Rezeptorbindungsfähigkeit aus. Diese Eigenschaften könnten Grund für die verbesserte Wirksamkeit mit signifikanter Reduktion von Morbiditäts-/Mortalitätsereignissen bei zugleich besserer Verträglichkeit sein.

Macitentan ist der erste Wirkstoff, für den eine signifikante Reduktion der Morbidität/Mortalität im kombinierten Endpunkt gegenüber Placebo belegt wurde [ 1 ]. Seine präklinische Wirksamkeit hat Macitentan laut Prof. Marius Hoeper, Hannover, in einem breit angelegten Entwicklungsprogramm unter Beweis gestellt. Dabei wurden gegenüber bisherigen ERAs verbesserte Rezeptorbindungseigenschaften mit erhöhter Affinität und verlängerter Bindungszeit am Endothelin-Rezeptor [ 2 ] dokumentiert. Zudem zeigt Macitentan eine überlegene in-vivo-Wirksamkeit [ 3 ].

Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit

Dass sich diese Eigenschaften in einer verbesserten Wirksamkeit und Verträglichkeit beim Patienten niederschlagen, dokumentiert die SERAPHIN-Studie (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) [ 1 ], wie Hoeper bei einem Pressegespräch in Köln darlegte. Es handelt sich um eine ereignisgesteuerte, Placebo-kontrollierte doppelblinde Multicenterstudie, in der 742 Patienten mit PAH im Stadium II–IV im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und mit 3 mg oder 10 mg Macitentan einmal täglich oder mit Placebo behandelt wurden.

Die klinische Wirksamkeit des ERA wurde laut Prof. Ardeschir Ghofrani, Gießen, mit einem neuartigen robusten kombinierten primären Endpunkt geprüft, der speziell zur Erfassung des Langzeitnutzens von Macitentan konzipiert wurde und den Anforderungen der PH-Weltkonferenz für Studien in der Indikation PAH entsprach. „Primärer Prüfparameter war die Zeit bis zum ersten Morbiditäts-/Mortalitätsereignis“, berichtete Ghofrani in Köln. Konkret galten als Morbiditäts- oder Mortalitätsereignis neben dem Tod des Patienten eine atriale Septostomie, eine Lungentransplantation, der Einsatz von i.v./s.c-Prostanoiden sowie andere robust definierte Hinweise auf eine Verschlechterung der PAH. Sekundäre Endpunkte waren die Veränderung der 6-Minuten-Gehstrecke sowie der WHO-/NYHA-Klasse nach 6 Monaten, die Zeit bis zur Hospitalisierung oder bis zum Tod des Patienten als PAH-Folge und die Gesamtmortalität.

„Die mittlere Behandlungsdauer lieferte bereits Hinweise auf die überlegene Wirksamkeit von Macitentan“, erklärte Ghofrani. So betrug die Therapiedauer und damit die Zeit bis zum Eintritt eines Morbiditäts-/Mortalitätsereignisses unter Placebo 85,3 Wochen, unter 3 mg Macitentan 99,5 Wochen und unter 10 mg Macitentan 103,9 Wochen.

Signifikant reduzierte Rate der Morbiditäts-/Mortalitätsereignisse

Diese Daten übersetzen sich in eine eindeutige Überlegenheit von 10 mg Macitentan gegenüber Placebo mit signifikanter Verlängerung der Zeit bis zum Eintritt des primären Endpunktes. „Die Risikoreduktion betrug 45 %“, so Hoeper. Noch ausgeprägter war das Resultat bei Patienten ohne vorbestehende PAH-Therapie, bei denen sogar eine relative Risikoreduktion um 55 % unter 10 mg des ERA erwirkt wurde. Aber auch bereits stabil auf PAH-spezifische Medikamente, meist PDE-5-Hemmer, eingestellte Patienten profitierten signifikant von der zusätzlichen Gabe von Macitentan (Abb. [ 1 ]). Laut Hoeper ist das eventuell das wichtigste Resultat der SERAPHIN-Studie.

Abb. 1 Auch vorbehandelte PAH-Patienten profitieren von einer zusätzlichen Macitentan-Therapie [ 1 ].

Auch die Ergebnisse bei den sekundären Endpunkten waren überzeugend: Beim Parameter Tod oder Hospitalisierung aufgrund von PAH resultierte unter 10 mg Macitentan eine relative Risikoreduktion um 50 %. Bei 22 % der Behandelten, und damit signifikant häufiger als in der Placebogruppe, wurde eine Besserung der WHO-/NYHA-Klasse sowie eine Besserung der Lebensqualität erwirkt.

Keine Lebertoxizität, keine Ödeme

Für den neuen ERA sprechen nach Hoeper außerdem dessen gute Verträglichkeit und das günstige Sicherheitsprofil. Häufiger als unter Placebo waren vor allem Kopfschmerzen, Nasopharyngitis sowie Anämie, ein Klasseneffekt bei den ERAs. „Allerdings war die Rate schwerer Nebenwirkungen insgesamt sogar geringer als unter Placebo, was durch die Besserung des Krankheitsbildes bedingt sein dürfte“, erläuterte der Mediziner. Er hob hervor, dass zwischen der Verum- und der Placebogruppe kein Unterschied der Häufigkeit von Transaminasenerhöhungen bestand und auch kein Unterschied bezüglich des Auftretens von Ödemen. Es gibt zudem keine Hinweise auf relevante Interaktionen mit anderen PAH-Medikamenten.

Vor dem Hintergrund der stetig sich verbessernden Behandlungsmöglichkeiten muss nach Prof. Stephan Rosenkranz, Köln, alles daran gesetzt werden, die Erkrankung frühzeitig zu diagnostizieren. „Denn eine frühe Intervention ist für die Prognose entscheidend“, betonte der Mediziner. Differentialdiagnostisch ist an eine PAH zu denken, wenn Patienten über Atemnot, Müdigkeit und allgemeine Schwäche klagen.

Christine Vetter, Köln

Quelle: Einführungs-Pressekonferenz „Macitentan (Opsumit^®) – Anlass für einen Perspektivwechsel in der PAH-Therapie“ am 31. Januar 2014 in Köln, Veranstalter: Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH.
Der Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung von Actelion Pharmaceuticals Deutschland GmbH.
Die Autorin ist freie Journalistin.

• Literatur

• 1 Pulido T et al. N Engl J Med 2013; 369: 809-818
• 2 Gatfield J et al. PloS One 2012; 7: e47662
• 3 Iglarz M et al. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: A6445