Effekte einer Tocilizumab-Therapie auf die Knochendichte, Marker des Knochenstoffwechsels und Aktivitätsparameter bei TNF-α vortherapierter aktiver rheumatoider Arthritis

Zusammenfassung

Ziel der 1-jährigen Prospektivstudie war die Analyse einer Therapie mit Tocilizumab (TOZ), einem anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper, auf die Knochendichte, Marker des Knochenstoffwechsels und Aktivitäts-/Funktionsparameter bei TNF-α vortherapierter aktiver rheumatoider Arthritis. Hierzu wurden 37 Patienten eingeschlossen, 15 davon beendeten die Studie vorzeitig (9 × aufgrund von Nebenwirkungen/anhaltenden Infektionen, 1 × bei Schwangerschaftseintritt, 3 × wegen massiver allergischer Reaktionen und 2 × aufgrund von Wohnortwechsel). Somit gingen in die Endauswertung 22 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis ein (16 Frauen, 6 Männer, Durchschnittsalter 62 Jahre, durchschnittliche Krankheitsdauer 11 Jahre). 19 Patienten/Innen erhielten eine Kombinationstherapie von TOZ (8 mg/kg KG alle 4 Wochen) in Kombina­tion mit Methotrexat (durchschnittlich 15 mg/Woche) und 3 Patienten/Innen eine TOZ-Monotherapie aufgrund von MTX-Unverträglichkeit. Alle Pa­tienten hatten zu Studienbeginn≥10 mg Prednisolonäquivalent täglich. Folgende Outcomeparameter wurden zu Beginn und 1 Jahr nach Beginn der TOZ-Therapie erhoben: Knochendichte mittels dualer Photonenabsorptionsmetrie (DXA; am gesamten rechten Schenkelhals und der LWS), Marker des Knochenstoffwechsels (Osteocalcin, N-Terminales Telopeptid des Typ I Kollagens – NTx), C-reaktives Protein und Blutsenkung, Disease Activity Score 28 (DAS28), Health Assessment Questionnaire (HAQ) und Funk­tionsfragebogen Hannover (FFbH). Es zeigte sich bei der axialen Knochendichte eine tendenzielle, nicht signifikante Zunahme, bei konstanten Werten am gesamten rechten Schenkelhals. Bei den Markern war ein signifikanter Anstieg beim Osteocalcin objektivierbar (P<0,021), und eine tendenzielle, nicht signifikante Abnahme beim NTx als Abbaumarker (P<0,054). Die Akut-Phase-Reaktanten (BSG, CRP) zeigten erwartungsgemäß einen Abfall, passend hierzu die signifikante Verbesserung im DAS28 (P<0,0001), bei gleichbleibenden Werten im HAQ und FFbH. Die 1-jährige TOZ-Therapie, z.T. in Kombination mit MTX, resultierte bei aktiver – mit anti-TNF-α vortherapierter – rheumatoider Arthritis in osteoprotektiven Effekten sowie einer signifikanten Abnahme der Krankheitsaktivität.

Abstract

The aim of this study was to analyse the effects of a tocilizumab (TOZ) therapy, an anti-IL-6 receptor antibody, on bone mineral density, markers of bone metabolism, parameters of disease activity and function in active rheumatoid arthritis (RA) with inadequate response to tumour necrosis factor inhibition. 37 patients were included in the study, 15 of them terminated the study prematurely because of side effects/persistent infections (9), pregnancy (1), allergic reaction (3), change of residence (2). Finally, 22 patients with active RA could be evaluated (16 females and 6 males, average age 62 years, average disease duration 11 years). 19 patients received a combination medication with TOZ (8 mg/kg BW every 4 weeks) and methotrexate (average dose 15 mg/week) and 3 patients a monotherapy with TOZ because of MTX intolerance. All patients were on prednisolone≥10 mg/day prior to initiation of the trial. The following outcome parameters were determined at baseline and after 1 year under TOZ therapy: bone mineral density (DXA; right total hip and lumbar spine), markers of bone metabolism (osteocalcin, N-terminal telopeptide of type I collagen – NTx), C-reactive protein und erythrocyte sedimentation rate (ESR), Disease Activity Score 28 (DAS28), Health Assessment Questionnaire (HAQ), and function questionnaire Hannover (FFbH). The bone mineral density of the lumbar spine showed a tendency to increase, whereas the total hip showed constant values. The bone markers showed a significant increase of osteocalcin (P<0.021), and a tendency of decreased NTx as a resorption marker (P<0.054). The acute phase reactants (ESR, CRP) showed the expected decline. Furthermore, there was a significant improvement of the DAS28 (P<0.0001), whereas HAQ and FFbH remained constant. The 1-year TOZ therapy, in mono- as well as in combination therapy with MTX, resulted in osteoprotective effects and a decrease in disease activity in patients with RA and an inadequate response to TNF-α inhibition.

Schlüsselwörter

rheumatoide Arthritis - Knochendichte - Knochenstoffwechsel - Tocilizumab - anti-Interleukin-6 Rezeptor Antikörper

Key words

rheumatoid arthritis - bone mineral density - bone metabolism - tocilizumab - anti-interleukin-6 receptor antibody

• Literatur

• 1 Haugeberg G, Uhlig T, Falch JA et al. Bone mineral density and frequency of osteoporosis in female patients with rheumatoid arthritis: results from 394 patients in the Oslo Count rheumatoid arthritis register. Arthritis Rheum 2000; 43: 522-530
• 2 Lange U, Müller-Ladner U, Pfeilschifter J. Osteoporose. Leitliniengerechte Prophylaxe, Diagnostik und Therapie. Internist 2011; 52: 843-854
• 3 Lange U. Ist der Einsatz von Parathormon bei sekundärer Osteoporose im Rahmen von entzündlich-rheumatischen Erkrankungen sinnvoll?. Akt Rheumatol 2012; 37: 238-242
• 4 Lange U, Teichmann J, Schett G et al. Osteoimmunologie: Wie die Entzündung den Knochenstoffwechsel beeinflusst. Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 1845-1849
• 5 Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical outcomes. Arthritis Rheum 2002; 46 () 1443-1450
• 6 Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy: a randomized, placebo-controlled, 52-week trial. Arthritis Rheum 2004; 50 () 1400-1411
• 7 Lipsky PE, van der Heijde St DM, Clair EW et al. Infliximab and Methotrexate in the Treatment of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2000; 343 () 1594-1602
• 8 Kensuke K, Amano K, Yamada S et al. Tocilizumab monotherapy improves bone mineral density as well as TNF blockers plus methotrexate with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. An Open-lable randomized clinical trial. T-bone Trial. Arthritis Rheum 2011; 63 [10 Supplement]: S147-S148
• 9 Fleischmann RM, Halland AM, Brzosko M et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage and improves physical function in patients with rheumatoid arthritis and inadequate responses to methotrexate: The LITHE Study 2-year results. J Rheumatol 2013; 40: 113-126
• 10 Kume K, Amano K, Yamada S et al. The effect of Tocilizumab on bone mineral density in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2014 doi:
• 11 Axmann R, Böhm C, Krönke G et al. Inhibitino of interleukin-6 receptor directly blocks osteoclast formation in vitro and in vivo. Arthritis Rheum 2009; 60: 2747-2756
• 12 Kanbe K, Nakamura A, Inoue Y et al. Osteoprogeterin expression in bone marrow by treatment with tocilizumab in rhaumatoid arthritis. Rheumatol Int 2012; 32: 2669-2674
• 13 Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, and IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x-ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162-1167
• 14 Le Goff B, Blanchard F, Berthelot JM et al. Role for interleukin-6 in structural joint damage and systemic bone loss in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 2010; 77: 201-205
• 15 Terpos E, Fragiadaki K, Konsta M et al. Early effects of IL-6 receptor inhibition on bone homeostasis: a pilot study in women with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2011; 29: 921-925
• 16 Bay-Jensen AC, Platt A, Byrjalsen I et al. Effect of Tocilizumab combined with methotrexate on circulating biomarkers of synovium, cartilage, and bone in the LITHE study. Semin Arthritis Rheum 2014; 43: 470-478
• 17 Neumann E, Gay S, Müller-Ladner U. The RANK/RANKL/osteoprotegerin system in rheumatoid arthritis: new insights from animal models. Arthritis Rheum 2005; 52: 2960-2967
• 18 Neumann E, Schett G. Knochenstoffwechsel. Z Rheumatol 2007; 66: 286-289
• 19 Schett G, Kiechl S, Weger S et al. High-sensitive C-reactive protein and risk of nontraumatic fractures in the Bruneck study. Arch Intern Med 2006; 166: 2495-2501
• 20 Li P, Schwarz EM, O’Keefe RJ et al. RANK signalling is not required for TNF-alpha-mediated increase in CD11(hi) osteoclast precursors but is essential for mature osteoclast formation in TNF-alpha-mediated inflammatory arthritis. J Bone Miner Res 2004; 19: 207-213
• 21 Catrina AI, af Klint E, Ernestam S et al. Anti-tumor necrosis factor therapy increases synovial osteoprotegerin expression in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: 76-81
• 22 Dischereit G, Tarner IH, Müller-Ladner U et al. Infliximab improves bone metabolism and bone mineral density in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis: a prospective 2-year study. Clin Rheumatol 2013; 32: 377-381
• 23 Lange U, Teichmann J, Müller-Ladner U et al. Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-α antibody: a prospective open-label pilot study. Rheumatol 2005; 44: 1546-1548
• 24 Vis M, Havaardsholm EA, Haugeberg G et al. Evaluation of bone mineral density, bone metabolism, osteoprotegerin and RANKL serum levels during treatment with infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1495-1499
• 25 Smolen JS, Avila JC, Aletaha D. Tocilizumab inhibit progression of joint damage in rheumatoid arthritis irrespective of its anti-inflammatory effects: disassociation of the link between inflammation and destruction. Ann Rheum Dis 2012; 71: 687-693