Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoen – ein wachsendes Problem – Bewährte Therapie mit oralem Vancomycin

Als Krankheitserreger hat Clostridium difficile mittlerweile höchste Priorität: Erkrankungen durch diesen Keim haben in den letzten Jahren erheblich zugenommen [ 1 ], [ 2 ]. Problematisch ist auch das vermehrte Auftreten hypervirulenter Stämme [ 2 ]. Nach Angaben der aktuellen Leitlinie der European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) gilt Vancomycin bei schweren und komplizierten CDAD-Fällen sowie bei Rezidiven als First-Line-Therapeutikum. Bei schweren und komplizierten CDAD-Formen vergibt die Gesellschaft für orales Vancomycin sogar den höchsten Empfehlungsgrad auf Basis höchster Evidenz, womit orales Vancomycin der Substanz Fidaxomicin vorzuziehen ist [ 3 ]. Orales Vancomycin hat sich darüber hinaus auch bei leichten Schweregraden der CDAD durch eine hohe Wirksamkeit bewährt [ 4 ].

Inzidenz schwer verlaufender Durchfallerkrankungen ist gestiegen

Die Inzidenz schwer verlaufender und therapiebedürftiger Durchfallerkrankungen ist in jüngster Zeit dramatisch gestiegen: Laut einer aktuellen Untersuchung hat sich die Zahl stationärer Einweisungen wegen schwerster infektiöser Durchfallerkrankungen von 2000 bis 2011 mehr als verdoppelt [ 5 ]. Besonders auffällig ist dieser Anstieg bei Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoen. So stieg die Zahl der CDAD-Entlassungsdiagnosen bei Klinikpatienten nach Angaben des Robert-Koch-Instituts (RKI) von 1,3 Fällen pro 100 000 zwischen 2000 und 2006 auf mittlerweile 97,5 Fälle pro 100 000 dramatisch an [ 6 ]. Rund 40 % dieser Infektionen werden laut epidemiologischen Daten des CDAD-KISS (Krankenhaus-Infektionen-Survillance-System) ambulant erworben, in knapp 60 % der Fälle handelt es sich um nosokomiale Infektionen [ 1 ].

Mehr Infektionen durch hypervirulente Stämme

Beunruhigend ist nach Angaben verschiedener Publikationen weiterhin das vermehrte Auftreten besonders schwer verlaufender Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoen mit hoher Letalität, die durch einen extrem aggressiven hypervirulenten Erregerstamm (Ribotyp 027) ausgelöst werden [ 7 ], [ 8 ]. Charakteristisch für Ribotyp 027 ist die vermehrte Produktion der beiden C. difficile-Toxine A und B sowie die Synthese eines dritten Toxins mit bislang ungeklärter pathogenetischer Bedeutung.

Anders als die meisten mit der Nahrung aufgenommenen Keime überleben die Sporen von C. difficile im sauren Milieu des Magens. So erreichen sie unbeschadet den Darm, keimen bei günstigen Bedingungen wie z. B. einer gestörten Darmflora aus und heften sich dann an das Darmepithel (Abb. [ 1 ]). Die Freisetzung der Toxine A und B bewirkt eine Glukosylierung und damit die Inaktivierung von Rho-GTPasen in der Wirtszelle. Die Folge ist eine Beeinträchtigung des Aktin-Zytoskeletts mit anschließender Apoptose der Darmepithelzellen. Zudem wirken die Toxine – u. a. durch Rekrutierung von Immunzellen – proinflammatorisch [ 9 ], [ 10 ]. Durch die Schädigung des Darmepithels wird die intestinale Barriere erheblich gestört, sodass es zu einer sekretorischen Diarrhoe kommt. Bei schweren Verlaufsformen kann sich eine pseudomembranöse Kolitis entwickeln.

Abb. 1 Infektionsverlauf Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhoe.

Grundsätzlich ist der CDAD-Verlauf schwer abzuschätzen. Er kann sich von einer leichten und passageren Durchfallerkrankung ohne starke Allgemeinsymptomatik rasch zu einer schweren Kolitis mit vital bedrohlichem Verlauf entwickeln. Durch derartige Komplikationen sind insbesondere immunkompromittierte Patienten und Patienten mit chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen gefährdet. Um schwere CDAD-Verläufe zu verhindern, sollte frühzeitig eine effektive antibiotische Therapie eingeleitet werden.

Leitlinienkonforme First-Line-Therapie

Orales Vancomycin hat sich bei allen CDAD-Formen bewährt. „Es gilt als sichere Therapieoption, mit der sich bei frühzeitigem Einsatz komplizierte Verläufe vermeiden lassen“, erklärt Prof. George Micklefield, Gastroenterologe aus Münster. Resistenzen von C. difficile gegenüber Vancomycin sind bisher nicht dokumentiert. Das Antibiotikum ist in Form von Vancomycin ENTEROCAPS^® 250 mg seit Anfang 2012 für die Behandlung aller Schweregrade der CDAD zugelassen [ 11 ].

Metronidazol: Therapierefraktäre Verläufe werden häufiger

„Die CDAD-Therapie mit Metronidazol sollte aus meiner Sicht heute auch bei leichtem Verlauf kritisch betrachtet werden“, berichtet Micklefield. In verschiedenen Studien wurden vermehrt Rezidive und eine erhöhte Therapieversagerrate unter Metronidazol beobachtet [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ].

„Hierfür werden etwa Gründe wie eine verringerte Sensitivität der C. difficile-Stämme mit erhöhter Toxinproduktion sowie die nachteilige Pharmakokinetik gegenüber Vancomycin diskutiert“, erklärt Micklefield. Eine doppelblinde Vergleichsstudie zeigt, dass mit oralem Vancomycin bei schwerem Verlauf eine deutlich höhere Heilungsrate als mit Metronidazol zu erreichen ist (97 % vs. 76 %) [ 4 ].

Hohe Wirkstoffkonzentration im Darm

Neben der hohen Heilungsrate weist orales Vancomycin weitere Vorteile auf: So steht mit Vancomycin ENTEROCAPS^® 250 mg eine speziell für die CDAD-Therapie entwickelte Darreichungsform zur Verfügung, bei der der Wirkstoff im Vergleich zu herkömmlichen Vancomycin-Präparaten verzögert aus der Polyethylenglycol-Matrix freigesetzt wird. Daraus resultiert eine hohe Konzentration im Darmlumen, d. h. direkt am Ort der Infektion. „Zudem wird orales Vancomycin nur geringfügig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Relevante Konzentrationen im Blut sind daher nicht zu erwarten, systemische Nebenwirkungen entsprechend unwahrscheinlich“, so Micklefield. Orales Vancomycin wird in einer Dosis von 4 x 250 mg über einen Zeitraum von 10 Tagen eingenommen. Auch für spezielle Patientengruppen wie Schwangere und Kinder unter 10 Jahren ist die Therapie mit oralem Vancomycin gut geeignet [ 2 ].

Im Gegensatz zu dem seit langem etablierten Vancomycin sind die Erfahrungen mit dem 2013 eingeführten Fidaxomicin noch begrenzt. Auch zeigten klinische Vergleichsstudien versus Vancomycin keine Überlegenheit bei den Heilungsraten [ 15 ], [ 16 ].

Dr. Katharina Arnheim, Freiburg

Der Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung von RIEMSER Pharma GmbH, Greifswald.
Die Autorin ist freie Journalistin.

Interview – CDAD frühzeitig erkennen und gezielt behandeln

Prof. Dr. George Micklefield, Münster

Die Inzidenz von Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhoen (CDAD) ist im ambulanten und klinischen Bereich in den letzten Jahren erheblich angestiegen. Wir befragten Prof. George Micklefield, Gastroenterologe aus Münster, zu Verlaufsformen und Therapie.

? Wie macht sich eine schwere CDAD-Verlaufsform bemerkbar?

Prof. Micklefield: Grundsätzlich ist eine CDAD durch einen abrupt beginnenden wässrigen Durchfall mit unangenehm fauligem Geruch charakterisiert. Typisch sind außerdem Krämpfe und Schmerzen im Abdomen und eine Hypoalbuminämie, da der Körper vermehrt Wasser und Eiweiß ausscheidet. Bei einem schweren Verlauf treten außerdem systemische Symptome wie Fieber und Schüttelfrost, Erbrechen oder Kreislaufinstabilität auf. Auch Zeichen für eine Peritonitis oder einen Ileus, Leukozytose, Linksverschiebung des Blutbilds und Nierenbeteiligung mit erhöhtem Kreatinin sind sehr ernst zu nehmen. Um die Progression zu einem schweren Verlauf, eventuell mit Entwicklung einer pseudomembranösen Kolitis zu verhindern, sollte der Arzt bereits erste Hinweise auf das Vorliegen einer CDAD sehr ernst nehmen. Bei älteren Patienten > 65 Jahre, intensivmedizinisch betreuten Patienten sowie Patienten mit Immunsuppression oder Komorbiditäten ist à priori immer von einem schweren Verlauf auszugehen.
Übrigens sind schwere Verläufe mit Nachweis des Ribotyps 027, rezidivierende Verläufe mit stationärer Aufnahme, Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Versorgung, Entwicklung von Megakolon, Perforation oder refraktärer Kolitis mit Notwendigkeit einer Kolektomie sowie letale Verläufe innerhalb von 30 Tagen nach CDAD-Diagnose laut § 6 Absatz 1 Nr. 5a des Infektionsschutzgesetzes meldepflichtig.

? Was empfehlen Sie für die Therapie einer CDAD?

Prof. Micklefield: Die Behandlung dieser Infektion umfasst zunächst Basismaßnahmen wie Substitution von Wasser und Elektrolyten sowie gegebenenfalls das Absetzen des auslösenden Antibiotikums. Außerdem ist eine gezielte Therapie indiziert. Orales Vancomycin gilt hier meiner Meinung nach als fester Standard zur Behandlung aller CDAD-Formen. Mit Heilungsraten von 98 % bei leichten und 97 % bei schweren CDAD-Formen überzeugt das Antibiotikum nicht nur in der Praxis und Klinik, sondern auch im Rahmen von Studien. Den immer noch häufigen Einsatz von Metronidazol sehe ich kritisch. Zu dem im letzten Jahr eingeführten Fidaxomicin müssen wir sicherlich zunächst einmal mehr Erfahrungen sammeln. Aus meiner Sicht sollte es mit Blick auf die empfohlenen Strategien zum rationalen Einsatz von Antiinfektiva (Antibiotic Stewardship, ABS) als Reserveantibiotikum eingesetzt werden.

! Herr Professor Micklefield, vielen Dank für das Gespräch!

Das Interview führte Dr. Katharina Arnheim, Freiburg.

Pflichtangaben gem. § 4 HWG
Vancomycin ENTEROCAPS^® 250 mg Wirkstoff: Vancomycinhydrochlorid Zusammensetzung: 1 Hartkapsel enthält 250 mg Vancomycinhydrochlorid (entsprechend mindestens 262.500 I.E. Vancomycin). Sonst. Bestandt.: Macrogol 6000, Gelatine, Titandioxid (E 171), Indigocarmin (E 132), Eisenoxid (E 172), Schellack, Propylenglykol, Kaliumhydroxid, konzentrierte Ammoniaklösung. Anwendungsgebiete: Vancomycin ENTEROCAPS^® 250 mg sind zur Behandlung von Enterokolitiden hervorgerufen durch: - Clostridium difficile (Clostridium difficile assoziierte Diarrhö und Enterokolitis) - Staphylokokken (Staphylokokken-Enterokolitis) geeignet. Bei anderen Infektionen ist Vancomycin, wenn es oral angewendet wird, nicht wirksam, da es aus dem Magen-Darm-Trakt nicht nennenswert resorbiert wird. Gegenanzeigen: Wenn Sie allergisch gegen Vancomycin oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind. Nebenwirkungen: Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: Selten kann Übelkeit auftreten. Da Vancomycin nach Einnahme im Allgemeinen nicht in wirksamen Mengen aus dem Magen-Darm-Trakt in das Blut übergeht, sind Nebenwirkungen, wie sie nach intravenöser Anwendung berichtet wurden, nach Einnahme der Hartkapseln im Allgemeinen nicht zu erwarten. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass gelegentlich bei Patienten mit Entzündung der Darmschleimhaut nach wiederholter Einnahme wirksame Vancomycin-Konzentrationen im Blut auftreten, vor allem wenn gleichzeitig die Nierenfunktion eingeschränkt ist. Bei längerer Einnahme von Vancomycin kann es zu einem vermehrten Wachstum von Krankheitserregern kommen, gegen die Vancomycin nicht wirksam ist. Daher sollte der behandelnde Arzt auf Anzeichen einer erneuten Infektion achten. Nach intravenöser Gabe von Vancomycin wurden folgende Nebenwirkungen berichtet: Infektionen: Häufig wurden orale Candidosen beobachtet. Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Verminderung der Zahl bestimmter weißer Blutkörperchen (Neutropenie und Einzelfälle von Leukopenien) oder der Blutplättchen (Thrombozytopenie), Anstieg bestimmter weißer Blutkörperchen (Eosinophilie). Leber- und Gallenerkrankungen: In Einzelfällen sind erhöhte Leberenzyme, Hepatitis und Ikterus aufgetreten. Erkrankungen des Nervensystems: Schwindel kann auftreten. Es wurden Einzelfälle von Taubheitsgefühl (Parästhesien), Schläfrigkeit (Somnolenz), Krämpfe (Konvulsionen), Kopfschmerzen und Zittern (Tremor) beobachtet. Erkrankungen der Niere und Harnwege: Nierenversagen, hauptsächlich erkennbar an erhöhten Serumkreatinin- oder Blutharnstoffstickstoffkonzentrationen, Nierenentzündung (interstitielle Nephritis). Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths: Hörverlust, Ohrenklingen. Überempfindlichkeitsreaktionen: schwere Überempfindlichkeitsreaktionen mit Kreislaufbeteiligung, Hautausschlag, einschl. schwerer Formen von Hautentzündung (exfoliative Dermatitis, lineare (bullöse) IgA Dermatose, Stevens-Johnson-Syndrom), Arzneimittelfieber, Schüttelfrost und Eosinophilie (Anstieg bestimmter weißer Blutkörperchen), in Einzelfällen Gefäßentzündung. Während oder kurz nach rascher intravenöser Infusion von Vancomycin können Überempfindlichkeitsreaktionen einschl. Blutdruckabfall, Atemnot, Nesselfieber oder Juckreiz auftreten. Es kann auch zu Hautrötung am Oberkörper („red neck“) oder Schmerzen und Krämpfen der Brust- und Rückenmuskulatur kommen. In einem Fall wurde eine solche Reaktion auch nach der Einnahme von Vancomycin berichtet. Warnhinweise: Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Verschreibungspflichtig. Stand der Information: April 2014. Pharmazeutischer Unternehmer: RIEMSER Pharma GmbH, An der Wiek 7, 17493 Greifswald-Insel Riems, Deutschland

• Literatur

• 1 NRZ Referenzdaten. CDAD KISS, 2007–2013
• 2 RKI. Epidemiologisches Bulletin 2009; 24: 233-242
• 3 Debast SB et al. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 1-26
• 4 Zar FA et al. Clin Infect Dis 2007; 45: 302-307
• 5 Jansen PL et al. Z Gastroenterol 2014; 52: 549-557
• 6 RKI. Epidemiologisches Bulletin 2008; 15: 117-122
• 7 Kuijper EJ et al. Clin Microbiol Infect 2006; 12 (Suppl. 06) 2-18
• 8 Kleinkauf N et al. Euro Surveill 2007; 12: E071115
• 9 Aktories K, Barbieri JT. Nature Reviews Microbiology 2005; 3: 397-410
• 10 Nusrat A et al. JCO 2013; 31: 2189-2204
• 11 Fachinformation Vancomycin ENTEROCAPS^® 250 mg, Stand April 2014
• 12 Pepin J et al. Clin Infect Dis 2005; 40: 1591-1597
• 13 Kuijper EJ et al. Clin Infect Dis 2008; 47: 63-65
• 14 Al-Nassir WN et al. Clin Infect Dis 2008; 47: 56-62
• 15 Louie TJ et al. N Engl J Med 2011; 364: 422-431
• 16 Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 2012; 12: 281-289