Hintergrund:
Der Prostaglandin EP3 Rezeptor ist ein unabhängiger negativer Prognostikator für das
Überleben von Zervixkarzinompatientinnen. Das Plasminogen Aktivator System spielt
eine große Rolle bei der Induktion der Tumor-assoziierten Proteolyse, der Degradation
der extrazellulären Matrix und der Tumorzellinvasion. Das Ziel der vorliegenden Studie
war die Analyse des EP3 Signaltransduktionsweges in Abhängigkeit zum Plasminogen-Aktivator-System.
Methods:
Die beiden humanen Zervixkarzinomzelllinien CaSki und Hela wurden als Modelsystem
für die Untersuchung der EP3-Signaltransduktionskaskade in Tumorzellen genutzt. Die
Proliferation der Zellen wurde mit dem 5-bromo-2'-deoxy-uridine (BrdU)-Test analysiert
und die Migration der Zellen wurde mithilfe eines „wound healing assay“ untersucht.
Die Hauptproteine des EP3 Signalweges und des Plasminogen-Aktivator Systems wurden
mithilfe von Western Blots und mit ELISA analysiert. Die Expression des Urokinase-Typ-Plasminogen-Aktivator-Rezeptor
(uPAR) in 250 Zervixkarzinomfällen wurde mithilfe der Immunohistochemie analysiert.
Ergebnisse:
Der EP3 Agonist (Sulproston) erhöht die Proliferation und Migration von CaSki und
von Hela Zellen in vitro. Die Expression von pERK1/2 wurde ebenfalls durch Sulproston hochreguliert und durch
den EP3 Antagonisten (L-798,106) inhibiert. ERK1/2 ist ein Faktor für die Genexpression
des Plasminogen-Aktivator-Inhibitor Typ 1 (PAI-1). Sulproston erhöht PAI-1 im Zellkulturmedium
von CaSki und Hela Zellen. Die Expression von uPAR war durch L-798,106 in CaSki Zellen
inhibiert. In Patienten mit FIGO III und IV Stadien und geringer Expression von uPAR
war das Überleben signifikant verbessert.
Schlussfolgerung:
Der EP3 Rezeptor reguliert die Zellproliferation und Migration durch die Modulation
des Pasminogen-Aktivierungsweges in humanen Zervixkarzinomzellen. Die Überexpression
von uPAR in Zervixkarzinompatientinnen mit fortgeschrittenem Staging (FIGO III/IV)
ist mit einem schlechten Gesamtüberleben verbunden. Der EP3 Antagonist L-798,106 könnte
ein interessantes Agens für die Behandlung von Zervixkarzinompatientinnen darstellen.
*gleichberechtigte Co-Letztautoren für diese Studie.
