Kardiovaskuläre Studien-Endpunkte bei Typ-2-Diabetes und die Sulfonylharnstoff-Kontroverse

Zusammenfassung

Sulfonylharnstoffe (SH) sind häufig verwendete glukosesenkende Therapeutika für Patienten mit Typ-2-Diabetes-mellitus (T2DM). In Bezug auf kardiovaskuläre Effekte dieser Substanzen zeigen Beobachtungs- und Registerstudien divergierende und zum Teil widersprüchliche Ergebnisse. Die vorliegende Arbeit analysierte den Einfluss von SH auf kardiovaskuläre Endpunkte in längerfristigen randomisierten Studien mit aktivem Vergleichsarm. Die Auswertung von insgesamt 18 Studien zeigte keinen Anhalt für eine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse unter einer SH-Therapie. Die verfügbaren Daten sind jedoch begrenzt und darüber hinaus herrscht ein Mangel an prospektiv geplanten, wirkstoffkontrollierten Studien mit hinreichender Teststärke für eine vergleichende Bewertung kardiovaskulärer Effekte. Da SH weiterhin als Zweitlinienmedikamente in Kombination mit Metformin und gegebenenfalls als Erstlinientherapie bei Typ-2-Diabetes empfohlen werden, sind konkrete kardiovaskuläre Sicherheitsdaten aus einer prospektiven, randomisierten, kontrollierten Studie dringend benötigt. Die CAROLINA^®-Studie ist bis heute die größte Studie für kardiovaskuläre Endpunkte, die einen SH und einen Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor (DPP-4) direkt vergleicht. Aufgrund ihres Designs und ihrer Teststärke kann CAROLINA^® im Direktvergleich einen detailierten Einblick in die kardiovaskuläre Sicherheit dieser Wirkstoffe geben.

Abstract

Sulphonylureas (SUs) are antidiabetic agents widely used in patients with Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM). Observational retrospective studies have raised concerns regarding the cardiovascular (CV) safety of this class of drugs, and data from observational and registry studies are conflicting. To address the SU controversy, this review looked at longer-term RCTs, where SUs were compared in a head-to-head fashion with active comparators. An analysis of 18 studies did not find any increase in the incidence of CV events with SU therapy. However, the available data are limited and most importantly, there is a lack of prospective, adequately powered, formal head-to-head CV outcome trials. Since SUs are still being used as second-line therapy in combination with metformin and in some cases as first-line treatment of T2DM, there is a definite need for CV safety data from a prospective RCT. The CAROLINA^® study is currently the largest CV outcome study with a direct comparison of an SU and a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor (DPP-4). Based on the study design and statistical power of CAROLINA^®, its results will provide a unique perspective regarding CV outcomes of these 2 commonly used agents.

Schlüsselwörter

Typ-2-Diabetes - kardiovaskuläre Erkrankung - orale glukosesenkende Wirkstoffe - Sulfonylharnstoff - Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor

Keywords

type 2 diabetes - cardiovascular disease - oral antidiabetic agents - sulphonylurea - dipeptidyl peptidase-4 inhibitor

Die meisten verfügbaren Antidiabetika zeigen eine ähnliche glukosesenkende Wirkung [1], unterscheiden sich aber in den Nebenwirkungen [2]. 2008 hat US-amerikanische Arzneimittel-Zulassungsbehörde die Anforderungen für neue Antidiabetika erhöht: Sie dürfen das Herz-Kreislauf-Risiko nicht erhöhen [3]. Die Ergebnisse bisheriger Studien mit kardiovaskulären Endpunkten sind in dieser Hinsicht nicht eindeutig – ein Ansatz für die CAROLINA^®-Studie, die den Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitor Linagliptin mit einem Sulfonylharnstoff vergleicht.

Kardiovaskuläre Wirkung von Antidiabetika? | Kardiovaskuläre Erkrankungen sind häufige Komplikationen bei Typ-2-Diabetes und maßgeblich für die vorzeitige Sterblichkeit verantwortlich. Es gibt nur wenige Studien, in welchen die Diabetes-Therapie auch das kardiovaskuläre Risiko bei Typ-2-Diabetes-Patienten gesenkt hat [4], [5], [6]. Letztendlich ist nicht geklärt, ob die Antidiabetika per se keinen Einfluss auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, oder ob ihre positive Wirkung durch Nebenwirkungen aufgewogen wird.

Legacy-Effekt | Die britische UKPDS-Studie zeigte, dass die Therapie mit Sulfonylharnstoffen (SH) oder Insulin den Blutzucker zwar im Normalbereich hielt, das Risiko für Tod, Schlaganfall, Amputation oder Myokardinfarkt aber nicht signifikant senkte [7]. Erst 10 Jahre nach der Intervention war eine kardiovaskulär-protektive Wirkung – der sogenannte Legacy-Effekt – erkennbar [8].

Eine normnahe Einstellung des Blutzuckers nach Erstdiagnose kann unabhängig vom Medikament langfristig Diabeteskomplikationen vermeiden. Die positiven Effekte stellen sich aber erst über Jahrzehnte ein.

Risikoreduktion | Eine Meta-Analyse gepoolter Daten von ACCORD [9], ADVANCE [10], VADT [11], [12] und UKPDS hat gezeigt, dass intensive Therapie das kardiovaskuläre Risiko geringfügig, aber signifikant reduzieren kann. Allerdings wurde die kardiovaskuläre Mortalität nicht verbessert [13].

Heterogene Patientenpopulationen | Unterschiede zwischen den Ergebnissen dieser Studien gehen möglicherweise auf die heterogenen Patientenpopulationen zurück. Die Patienten in UKPDS waren neu diagnostiziert, wohingegen die Patienten der anderen Studien einen bereits fortgeschrittenen Diabetes hatten. Rund ein Drittel der Patienten in ACCORD, ADVANCE und VADT hatten bereits zu Studienbeginn ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, verglichen mit nur 7,5 % der Patienten in der UKPDS-Studie [14].

Patienten mit Typ-2-Diabetes profitieren besonders von einer intensiven Blutzuckereinstellung, wenn der Diabetes noch nicht fortgeschritten ist, der HbA_1c-Wert nur moderat erhöht ist und die Patienten keine Herz-Kreislauf-Vorerkrankungen haben.

Klinische Studien zu Sulfonylharnstoffen und kardiovaskulären Ereignissen

Sulfonylharnstoff-Kontroverse | Glibenclamid und Glimepirid werden wegen ihrer Wirksamkeit und der geringen Kosten oft als Zweitlinientherapie bevorzugt. Die Ergebnisse einiger klinischer Studien haben jedoch die langfristige Wirksamkeit und kardiovaskuläre Sicherheit dieser Therapeutika in Frage gestellt. Die Kontroverse begann mit der stark kritisierten UGPD-Studie in den 1960 er Jahren [15]. Die Studie hatte einige methodischen Schwächen:

• keine ausreichende Teststärke, um die kardiovaskuläre Sicherheit im Vergleich zu Placebo zu untersuchen

• keine Korrektur der Daten für die höhere Rate kardiovaskulärer Vorerkrankungen in der SH-Gruppe [16]

Trotz der begrenzten Interpretierbarkeit dieser Studie enthält seitdem jedes in den USA zugelassen SH einen Hinweis auf eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität.

Kardiovaskuläres Risiko nicht erhöht | Wir haben 18 randomisiert-kontrollierte klinische Studien ausgewertet, die SH in Kombination mit anderen Wirkstoffen oder als Teil der Behandlungsstrategie einsetzten (sTab. 1, online verfügbar). Die UGPD-Studie wurde wegen der unklaren Relevanz ihrer Ergebnisse für die aktuelle klinische Praxis ausgeschlossen; retrospektive Kohorten- und Beobachtungsstudien haben wir nicht in die Tabelle aufgenommen, werden aber einige davon diskutieren. In der UKPDS waren

• Chlorpropamid,

• Glyburid (= Glibenclamid) und

• Glipizid

nicht mit kardiovaskulären Nebenwirkungen assoziiert [7], [8]. Auch in den anderen 17 randomisierten Langzeitstudien waren SH im direktem Vergleich mit

• Thiazolidinedionen,

• Dipeptidyl-Peptidase-4-Inhibitoren (DPP-4),

• Metformin oder

• GLP-1-Analoga

nicht mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden. Allerdings hatten die Studien, die auf ähnliche Blutzuckereinstellungen in beiden Armen abzielten, keine ausreichende Teststärke, um Unterschiede in der kardiovaskulären Sicherheit zu demonstrieren. Eine neue Meta-Analyse von 40 Studien mit SH fand kein erhöhtes Risiko für makrovaskuläre Ereignisse oder Tod im Vergleich mit anderen oralen Antidiabetika oder Placebo [17].

Limitationen der Studien | Die meisten dieser Studien waren nicht konzipiert, um Unterschiede in kardiovaskulären Ereignissen zu untersuchen. Außerdem erschwerten es

• schlechte Studienqualität,

• unzureichende statistische Power,

• inkonsistente Berichterstattung von Nebenwirkungen und

• Mangel an Langzeitstudien,

Schlussfolgerungen bezüglich des kardiovaskulären Risikos häufig verschriebener Antidiabetika zu ziehen [17].

Die Daten randomisierter Langzeit- und Beobachtungsstudien [18], [19], [20], [21] erlauben keine eindeutige Bewertung der kardiovaskulären Sicherheit von SH.

Methodische Probleme | Die widersprüchlichen Ergebnisse der konzeptionell verschiedener Studien können durch Verzerrungen im Patientenkollektiv zustanden kommen. Bei Beobachtungsstudien könnte die unzureichende Korrektur von Faktoren wie

• Diabetesdauer,

• Nierenfunktion und

• kardiovaskuläre Risikofaktoren

das Ergebnis beeinflussen. Bei randomisierten Studien kann eine starke Selektion der Patienten eine Rolle spielen: Patienten unter Metformin-Monotherapie haben meistens eine relativ kurze Diabetesdauer, während Patienten unter SH-Therapie oft bereits einen fortgeschrittenen Diabetes oder Kontraindikationen gegen Metformin haben.

Weitere Widersprüche | Des Weiteren unterscheiden sich die Ergebnisse neuerer randomisierter klinischer Studien von älteren Daten. Zusätzlich zu der schon erwähnten UGPD-Studie [15] zeigte eine Substudie von UKPDS Probleme bei der SH-Behandlung. Über- und normalgewichtige Patienten, die ihr glykämisches Ziel nicht erreicht hatten, hatten unter der Kombinationstherapie mit Metformin und SH eine höhere diabetesbedingte und allgemeine Sterblichkeit als unter SH-Monotherapie. Diese Ergebnisse sind unvereinbar mit dem UKPDS-Bericht kardiovaskulärer Vorteile in Verbindung mit Metformin-Behandlung [22] und dem Befund dass langfristige SH-Therapie über 10 Jahre nicht mit kardiovaskulären Nebenwirkungen verbunden war [7], [8].

Die Daten zur kardiovaskulären Wirkungen von SH und anderen Antidiabetika sind widersprüchlich. Neue Studien zur Sicherheit und Verträglichkeit dieser Substanzen sind unbedingt erforderlich.

Aktuelle Studien mit DPP-4-Hemmern

Richtlinien für neue Medikamente | Nach den FDA-Richtlinien muss für ein neues Medikament nachgewiesen werden, dass es das kardiovaskuläre Risiko nicht erhöht [3]. Deshalb fordern die Richtlinien, Risikogruppen mit einzuschließen, z. B. Patienten mit

• langfristiger Vorerkrankung,

• Nierenerkrankung oder

• ältere Patienten.

Ähnliche Empfehlungen sind auch von der EMA veröffentlicht worden [23].

DPP-4-Inhibitoren | Inkretine sind kurzlebige gastrointestinale Peptide, die nach Nahrungsaufnahme sezerniert werden. Bei erhöhtem Blutzucker inhibieren sie die Glukagonsekretion und stimulieren die Insulinsekretion. An dieser Stelle greifen die DPP4-Inhibitoren in den Stoffwechsel ein.

DPP-4-Inhibitoren hemmen die Inaktivierung der Inkretinhormone GLP-1 und GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) [24].

Sie verringern das HbA_1c signifikant verglichen mit Placebo und haben zudem ein niedriges Risiko für Hypoglykämien oder Gewichtszunahme [1]. Eine Reihe von kardiovaskulären Vorteilen der DPP-4-Inhibitoren wurde in

• Tierversuchen,

• kleinen Proof-of-Concept Studien und

• Meta-Analysen von klinischen Studien

gezeigt. Insbesondere weisen die Daten von Meta-Analysen daraufhin, dass unter DPP-4-Hemmern kardiovaskuläre Ereignisse seltener auftreten.

DPP-4-Hemmer und kardiovaskuläres Risiko | Eine signifikante Senkung des kardiovaskulären Risikos verglichen mit Placebo wurde für

• Linagliptin (Hazard Ratio = 0,34) [25] und

• Saxaglipin (20 Studien; HR = 0,75) [26]

berichtet. Andererseits konnte für

• Sitagliptin 100 mg [27],

• Vildagliptin 50 und 100 mg [28] und für

• Alogliptin [29]

keine Verringerung des kardiovaskulären Risikos gezeigt werden. Es ist möglich, dass GLP-1-abhängige und GLP-1-unabhängige Wirkungsmechanismen beteiligt sind, die Endothelfunktion, Entzündung und Herzfunktion verbessern, Infarktgröße und Atherosklerose vermindern und post-ischämisches Remodelling beschleunigen [24].

Limitationen der Studien | Die Ergebnisse der Meta-Analysen zu verschiedenen DPP-4-Inhibitoren unterstützen die Hypothese, dass diese Wirkstoffklasse im Vergleich zu anderen Antidiabetika günstige Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte haben kann. Limitierend für all diese Analysen ist die Tatsache, dass hier retrospektiv Studien betrachtet wurden, die nicht zur Evaluation kardiovaskulärer Endpunkte konzipiert waren. Um die kardiovaskulären Effekte von DPP-4-Hemmern im direkten Vergleich mit anderen blutzucker-senkenden Therapien zu testen, sind randomisierte Studien erforderlich, die kardiovaskuläre Endpunkte haben.

Saxagliptin | In der SAVOR-TIMI-53-Studie [30] wurde die kardiovaskuläre Sicherheit von Saxagliptin im Vergleich zur Standardtherapie untersucht. An der randomisierten Studie nahmen Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem kardiovaskulären Risiko teil. Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus

• nicht-tödlichem Myokardinfarkt,

• nicht-tödlichem Schlaganfall und

• Tod mit kardiovaskulärer Ursache.

Nach 24 Monaten zeigte die Studie kardiovaskuläre Sicherheit von Saxagliptin. Allerdings konnte die Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen nicht reduziert werden. Überraschenderweise wurden Patienten der Saxagliptin-Gruppe häufiger aufgrund von Herzinsuffizienz hospitalisiert – ein Befund, der bislang noch unerklärt ist.

Alogliptin | Die EXAMINE-Studie [29] untersuchte den Effekt von Alogliptin auf kardiovaskuläre Endpunkte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und akutem Koronarsydrom. Die Patienten erhielten zusätzlich zur Standardtherapie Alogliptin (n = 2701) oder Placebo (n = 2679). Der primäre Endpunkt war die gleiche Kombination wie in der SAVOR-TIMI-53-Studie. Nach einer mittleren Behandlungsdauer von 18 Monaten zeigte die Studie kardiovaskuläre Sicherheit für Alogliptin. Aber wie in der SAVOR-TIMI-53-Studie war die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse unverändert.

Möglicherweise fallen die Ergebnisse dieser beiden Studien moderat aus, weil Interventionen, die kardiovaskuläre Ereignisse beeinflussen, effektiver sind, wenn sie in früheren Stadien der kardiovaskulären Erkrankung und des Typ-2-Diabetes eingesetzt werden.

Vorteile in frühen Stadien? | SAVOR-TIMI-53 und EXAMINE rekrutierten Patienten in einem späten Stadium der Erkrankung. Ferner handelte es sich bei den Arbeiten um Sicherheitsstudien mit einem Nicht-Unterlegenheits-Design, so dass signifikante kardiovaskuläre Vorteile nicht zu erwarten waren. Die Frage, ob die Therapie mit DPP-4-Inhibitoren über einen längeren Zeitraum in einem früheren Stadium des Typ-2-Diabetes kardiovaskuläre Vorteile hat, wird möglicherweise mit den aktuell laufenden Studien mit kardiovaskulären Endpunkten beantwortet werden. (sTab. 2).

Sitagliptin | Die TECOS-Studie (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin; NCT 00790205) [31] untersucht die kardiovaskulären Effekte von Sitagliptin im Vergleich zu Placebo bei 14 000 Typ-2-Diabetikern, die schon eine koronare Herzerkrankung aufweisen. Die Studie wird voraussichtlich 4–5 Jahre dauern und wird im Juni 2015 Ergebnisse zeigen.

Linagliptin | Die CARMELINA^®-Studie (NCT 01897532) wurde konzipiert, um den Einfluss von Linagliptin im Vergleich zur Placebo auf kardiovaskuläre und renale Ereignisse zu untersuchen. In diese Studie werden 8300 Patienten mit Typ-2-Diabetes, chronischer Nierenerkrankung und erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen eingeschlossen.

Bedarf an aktiv kontrollierten Studien | Ein Nachteil der genannten kardiovaskulären Endpunktstudien ist, dass es sich nur um Placebo-kontrollierte Studien handelt. Eine neue 2-jährige Studie verglich nun den DPP-4-Hemmer Linagliptin mit dem SH Glimepirid bei 1519 Patienten mit Typ-2-Diabetes. Die Autoren fanden für Linagliptin ein reduziertes relatives Risiko (0,46 [95 %-KI 0,23–0,91] für einen zusammengesetzten kardiovaskulären Endpunkt. Während die kardiovaskulären Ereignisse prospektiv adjudiziert (d. h. als sekundäre Endpunkte vordefiniert) wurden, war die Teststärke dieser Studie unzureichend, da nur 38 Patienten einen kardiovaskulären Endpunkt erreichten [32] .

CAROLINA^®-Studie

Erstmals ausreichende Teststärke | Die CAROLINA®-Studie ist die erste Arbeit mit einem aktiven Vergleich eines DPP-4-Inhibitors und eines SH, die eine ausreichende Teststärke aufweist, um Unterschiede in kardiovaskulären Endpunkten zwischen den zwei Therapeutika bestimmen zu können (Abb.  [ 1 ]).

Abb. 1 Rationale für die Durchführung der CAROLINA®-Studie mit kardiovaskulären Endpunkten* Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall oder kardiovaskuläre Hospitalisierung. KI = Konfidenzintervall; RR = Relatives Risiko mit 95 %-Konfidenzintervall; SH = Sulfonylharnstoff

Design | CAROLINA^® (Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes; NCT 1243424) begann im November 2010. An der Studie nahmen insgesamt 6000 Patienten mit Typ-2-Diabetes teil, die eine kardiovaskuläre Vorerkrankung oder ein hohes Risiko für solche hatten. Die Patienten erhielten zusätzlich zu Metformin randomisiert entweder Linagliptin oder Glimepirid. Dem Studiendesign liegen 3 Hypothesen zugrunde:

1. Möglicherweise hat Linagliptin vorteilhafte kardiovaskuläre Wirkungen [33], [34], [35].

2. Die Ergebnisse der UKPDS deuten darauf hin, dass SH und Insulin nach 10 Jahren kardioneutral sind [13]. Diese Hypothese wird jetzt durch CAROLINA^® überprüft.

3. Möglicherweise haben SH negative kardiovaskuläre Auswirkungen durch

   • eine direkte (KirSUR) oder indirekte Beeinträchtigung der Herz-Kreislauf-Funktion [16],

   • ein erhöhtes Risiko für Hypoglykämien und

   • Gewichtszunahme [36], [37].

Patientencharakteristika | Eingeschlossen wurden Patienten mit relativ frühem Typ-2-Diabetes (66 % mit oralen Antidiabetika, 0 % mit Insulintherapie) und niedrigem HbA_1c zu Studienbeginn. Zusätzlich wurden auch Patienten mit chronischer Nieren- und Herzkrankheit rekrutiert, z. B. mit

• vorheriger kardiovaskuläre Erkrankung (34 %),

• mikrovaskulären Komplikationen (8 %),

• Alter > 70 Jahre (20 %) beziehungsweise mit

• mindestens 2 traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren (8,5 %).

Trotz des substanziellen Anteils von Studienteilnehmern mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko, hatten Patienten in CAROLINA^® zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses eine geringere Prävalenz manifester kardiovaskulärer Komplikationen als Patienten in SAVOR-TIMI-53 oder EXAMINE. Kardiovaskuläre Vorerkrankungen hatten:

• 38 % der Patienten in CAROLINA^®

• 78 % in SAVOR-TIMI 53 und

• fast 100 % in EXAMINE.

Einen vorherigen Myokardinfarkt hatten:

• 14 % der Patienten in CAROLINA^®

• 38 % in SAVOR-TIMI 53 und

• 88 % in EXAMINE.

In dieser „frühen“ Diabetes-Population erwarten wir daher, durch stringente antidiabetische Therapie mit Vermeiden von Hypoglykämien und Gewichtszunahme den Effekt von Antidiabetika auf kardiovaskuläre Ereignisse am ehesten sehen zu können.

Prof. Dr. med. Baptist Gallwitz

ist Stellv. Direktor der Medizinischen Klinik IV, Universitätsklinikum Tübingen
[e-mail]

Dr. rer. nat. Sandra Thiemann

ist Leiterin von Global Medical Affairs – Linagliptin bei Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co, KG
[e-mail]

Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Wörle

ist medizinischer Leiter für das Therapiegebiet Diabetes und Stoffwechselerkrankungen bei Boehringer-Ingelheim
[e-mail]

Prof. Dr. med. Nikolaus Marx

ist Direktor der Medizinischen Klinik I am Universitätsklinikum Aachen
[e-mail]

Interessenkonflikte

BG ist Mitglied in Advisory Boards für AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Boehringer lngelheim, Eli Lilly, Novartis, Novo Nordisk, Merck, Roche, Sanofi und Takeda. Ferner hat er Vortragshonorare von diesen Firmen erhalten.
ST und HJW sind Mitarbeiter von Boehringer lngelheim.
NM ist Sprecher / Berater von Amgen, Astrazeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, Boehringer lngelheim, Cordis, Genfit, GlaxoSmithKline, Lilly, MSD, Novartis, NovoNordisk, Pfizer, Roche, Sanofi-Aventis. Ferner hat er Forschungsförderung von Boehringer lngelheim erhalten und an gesponserten klinischen Studien teilgenommen.
Linda Merkel (Dr. rer. nat., CMPP) und Roland Tacke (Dr. rer. nat., CMPP), Angestellte von Envision Scientific Solutions, assistierten beim Schreiben dieses Artikels, mit Finanzierung von Boehringer Ingelheim.

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