Pulmonal (arterielle) Hypertonie

Pulmonal (arterielle) Hypertonie

Die schwere pulmonale Hypertonie ist eine Erkrankung, welche die körperliche Leistungsfähigkeit erheblich reduziert und außerdem die Lebenserwartung stark einschränkt. Nachdem die Pathomechanismen über primäre Vasokonstriktion, primäre Proliferation, primäre Thromboembolie, primäre endotheliale Dysfunktion oder eine Kombination aus diesen Faktoren zu einer manifesten pulmonalen Hypertonie geführt haben, unterhält die pulmonale Hypertonie selbst diese Vorgänge und führt über einen Circulus vitiosus zu einem Fortschreiten der Erkrankung.

Definition der pulmonalen Hypertonie (PH)

Der Mittelwert für den pulmonal arteriellen Mitteldruck (PAPm) beträgt 14,0 ± 3,3 mmHg im Gesunden, die Obergrenze des PAPm (definiert als Mittelwert + 2 SD) beträgt somit 20,6 mmHg [1]. Nach den aktuellen Leitlinien wird eine pulmonale Hypertonie aber durch einen pulmonal arteriellen Druck (PAP) ≥ 25 mmHg definiert [2]. Ein pulmonal arterieller Wedgedruck (PAWP) > 15 mmHg definiert eine linksventrikuläre Funktionsstörung. Im Zusammenhang mit PH definiert dieser Befund eine „postkapilläre PH“. Dagegen ist die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) als präkapilläre PH definiert, die einen erhöhten pulmonal vaskulären Widerstand (PVR > 3 WU) haben muss.

Klassifikation der pulmonalen Hypertonie

Bereits bei der WHO-Konferenz im französischen Evian wurde 1998 die Klassifikation der pulmonalen Hypertonie in 5 Gruppen festgelegt. Diese wurde während der nachfolgenden PH Weltsymposien zur pulmonalen Hypertonie (Venedig 2003, Dana Point 2008, Nizza 2013) in einigen Details modifiziert, im Wesentlichen aber beibehalten. [Tab. 1] gibt die aktuelle Klassifikation wieder [2].

Tab. 1 Klassifikation der pulmonalen Hypertonie.

1 Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)

idiopathische PAH

hereditäre PAH BMPR2-Mutationen ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3-Mutationen unbekannte Mutationen

durch Medikamente oder Toxine verursacht

assoziiert mit: Bindegewebserkrankungen HIV-Infektion portaler Hypertension angeborenen Herzfehlern Schistosomiasis

Pulmonale veno-occlusive Erkrankung (PVOD) und/oder pulmonale capilläre Hämangiomatose (PCH)

Persistierende pulmonale Hypertonie des Neugeborenen

2 Pulmonale Hypertonie infolge Linksherzerkrankung

systolische Dysfunktion

diastolische Dysfunktion

valvuläre Erkrankungen

kongenitale/erworbene Obstruktion des Einfluss- oder Ausflusstraktes des linken Herzens und kongenitale Kardiomyopathien

3 Pulmonale Hypertonie infolge Lungenerkrankungen und/oder Hypoxie

chronisch obstruktive Lungenerkrankungen

interstitielle Lungenkrankheiten

andere Lungenerkrankungen mit gemischt restriktiv/obstruktivem Muster

schlafbezogene Atemstörungen

alveoläre Hypoventilationssyndrome

chronischer Aufenthalt in großer Höhe

Fehlentwicklungen

4 Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie (CTEPH)

5 Pulmonale Hypertonie mit unklarem oder multifaktoriellem Mechanismus

hämatologische Erkrankungen: chronisch hämolytische Anämie, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie

systemische Erkrankungen, Sarkoidose, pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose, Lymphangioleiomyomatose

metabolische Störungen: Glycogen-Speicherkrankheiten, Morbus Gaucher, Schilddrüsenerkrankungen

andere: Tumorobstruktion, fibrosierende Mediastinitis, chronisches Nierenversagen, segmentale PH

Das klinische Bild

Klinisch fallen in der Regel eine Dyspnoe bei stärkerer Belastung und eine mehr oder weniger ausgeprägte Einschränkung der aeroben Kapazität im Belastungstest auf. Unter den Patienten mit einer leichten pulmonalen Hypertonie, die vielleicht nur unter Belastung relevant wird (früher latente PH), gibt es relativ viele mit Erkrankungen am Herz und an den Lungen, alles Erkrankungen, die auch über andere Mechanismen zur Luftnot führen können.

Bei der manifesten pulmonalen Hypertonie liegt der PAP bereits in Ruhe bei ≥ 25 mmHg. Klinisch weisen diese Patienten Dyspnoe bei leichterer Belastung und eine deutlich niedrigere aerobe Leistung auf. Die überwiegende Zahl der Patienten, die diesem Schweregrad zugeordnet werden, leidet ursächlich an einer Herz- oder Lungenkrankheit.

Die schwere pulmonale Hypertonie ist dadurch charakterisiert, dass schon in Ruhe das Herzminutenvolumen reduziert ist und unter Belastung nur noch wenig ansteigen kann. Die Patienten sind kaum noch beschwerdefrei belastbar (NYHA III-IV), und bereits in Ruhe findet sich manchmal eine zentralvenöse Sauerstoffsättigung < 60 %. Bei diesem Schweregrad ist die Lebenserwartung sehr stark eingeschränkt. Leider werden ca. 80 % der PAH-Patienten erst diagnostiziert, wenn sie in der WHO-funktionellen Klasse III oder IV sind.

Neue pathophysiologische Konzepte

Das pathophysiologische Hauptmerkmal der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) ist ein Gefäßumbau von kleinen pulmonal arteriellen Gefäßen, der zu einer Verringerung des Lumens bis hin zur Okklusion führt ([Abb. 1]). Dieser Gefäßumbau ist hauptsächlich durch eine signifikante Verdickung der Intima, gefolgt von einem Umbau der Media und einer teilweisen Umbildung der Adventitia, gekennzeichnet [3]. Diese Umbauprozesse finden nicht nur bei Patienten mit idiopathischer PAH (IPAH) statt, sondern auch bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie (PH) in Folge von Lungenerkrankungen wie zum Beispiel bei der chronisch obstruktiven pulmonalen Erkrankung (COPD) und der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) [4]. Auslöser für den Gefäßumbau können unter anderem Gefäßverletzungen, Entzündungen, vermehrte Expression von Wachstumsfaktoren und/oder Hypoxieexposition sein. In der Folge kommt es zur Proliferation der glatten Muskelzellen und Fibroblasten sowie zur Akkumulation von Entzündungszellen [5].

Abb. 1 Pulmonal vaskuläres Remodelling bei PAH. A+B: schematische Abbildungen im Querschnitt. (a) eine gesunde Pulmonalarterie mit dünner Endothel- und glatter Muskelzellschicht und (b) eine PAH Pulmonalarterie mit Neointimabildung innerhalb der Lamina elastica interna bestehend aus glatten Muskelzellen und Kollagenfasern. c + d repräsentative Bilder von Massonʼs Trichrome Färbungen zur Kollagenvisualisierung (blau). (c) dünnwandige, gesunde und (d) umgebaute PAH Pulmonalarterie. Maßstableiste: 50 µm.

Darüber hinaus wurden Störungen in der Produktion, Deposition und Komposition von Faktoren der extrazellulären Matrix (ECM) beobachtet [6]. Diese Veränderungen der ECM können den Gefäßumbau auf drei verschiedenen Ebenen beeinflussen: 1. durch die Entstehung von Fragmenten aus ECM-Komponenten, welche die Proliferation, Migration und Proteaseaktivierung direkt regulieren, 2. durch übermäßige Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der ECM und 3. durch die Freilegung von funktionell wichtigen reaktiven Stellen von Kollagenen, Lamininen, Elastinen oder Fibronektin [7]. Quantitative Analysen zeigten verschiedene Grade von Kollagendeposition mit der höchsten Akkumulation in der Intima der Lungengefäße von IPAH-Patienten im Vergleich zu gesunden Gefäßen [3]. Diese erhöhte Kollagenakkumulation trägt maßgeblich zur Verdickung der Intima bei und erhöht die arterielle Versteifung [8]. Neben der veränderten Kollagenexpression wurde eine Verdickung der Lamina elastica in PAH-Pulmonalarterien gemessen [9]. Zusätzlich findet sich eine Fragmentierung der elastischen Fasern. Dieser Umbau der elastic laminae trägt ebenfalls zur Steifheit der proximalen Pulmonalarterien bei [10]. Das Ungleichgewicht von Kollagen, Elastinen und weiteren ECM-Faktoren wie Tenascin C [11], Matrixmetalloproteinasen (MMPs) [12] und Lysyloxidasen (LOX) [13] führt zu einer vermehrten Durchlässigkeit der Gefäßwände. Diese wiederum ermöglicht die Infiltration durch inflammatorische und strukturelle Zellen sowie Wachstumsfaktoren, was erneut die Zellproliferation verstärkt und den Gefäßumbau weiter vorantreibt. Kollagenakkumulation trägt also zur vaskulären Versteifung bei. Außerdem wurden Kollagenabbauprodukte wie Endostatin (von Kollagen XVIII stammend) als mögliche Biomarker in stark erhöhten Konzentrationen im Plasma von IPAH-Patienten gefunden und korrelierten mit prognostischen Markern wie Brain Natriuretic Peptides (BNP) [3] und sind mit einer verringerten Lebenserwartung assoziiert [14]. Ein weiterer möglicher Biomarker ist das N-terminal pro-peptide of type III procollagen (PIIINP), das mit einer Verschlechterung der WHO-Klassifikation der IPAH-Patienten assoziiert ist [15]. Somit könnte das Wiederherstellen eines angemessenen Gleichgewichts zwischen ECM-Synthese und Abbau eine therapeutische Option darstellen, um den pulmonal vaskulären Gefäßumbau aufzuhalten.

Neben einem strukturellen Umbau der Lungengefäße durch eine veränderte ECM-Zusammensetzung und Anordnung trägt das Auftreten von inflammatorischen Zellen entscheidend zum Gefäßumbau bei; Korrelationen zwischen durchschnittlicher perivaskulärer Zahl von Entzündungszellen mit Gefäßwanddicke sowie mit hämodynamischen Parametern waren signifikant.. Diese entzündlichen Infiltrate befinden sich im Wesentlichen in Gefäßläsionen, perivaskulär und im Interstitium und bestehen aus Makrophagen, Mastzellen, Lymphozyten und Plasmazellen [16]. Bei PAH-Patienten wurde außerdem eine erhöhte Menge an zirkulierenden Zytokinen und Chemokinen nachgewiesen [17]. Die spezifische Rolle einzelner Immunzellpopulationen bei der Entstehung und/oder Erhaltung obstruktiver pulmonal arterieller Läsionen ist allerdings noch weitgehend ungeklärt. Eine mögliche Erklärung liefert das enge Zusammenspiel zwischen Entzündung und Metabolismus. In diesem Zusammenhang wird vermutet, dass das zytokinähnliche Hormon Leptin an der Immunpathologie der IPAH beteiligt ist, indem es die Funktion der zirkulierenden regulatorischen T-Zellen (Tregs) steuert [18].

Entzündungsprozesse in Kombination mit einer genetischen Prädisposition können den Krankheitsverlauf für PAH-Patienten verschlechtern. Eine kürzlich erschienene Studie zeigte, dass eine Mutation im BMP-Rezeptor-2 (BMPR2-) Gen zusammen mit einem proinflammatorischen Stimulus zu vaskulärem Gefäßumbau führt und damit solche Patienten besonders anfällig für die Entstehung einer PAH macht [19]. Diese Mutation, die im Jahr 2000 identifiziert wurde [20], ist die häufigste Mutation bei PAH-Patienten. Die Folge ist ein ungehemmtes Zellwachstum von pulmonal arteriellen glatten Muskelzellen, da wachstumshemmendes BMP keinen Signalweg mehr aktivieren kann [21]. Umgekehrt führt diese Mutation an pulmonal arteriellen Endothelzellen zu Apoptose und Wachstumshemmung und trägt so ebenfalls zum Remodelling bei. Eine selektive Verstärkung des endothelialen BMPR2-Signalweges durch therapeutische Gabe von BMP9 zeigte in vivo das therapeutische Potenzial dieses Ansatzes [22]. In den vergangenen Jahren wurden neben Mutationen im BMPR2-Gen auch Mutationen im KCNK3-Gen gefunden, welches für die Funktion eines Kaliumkanals, TASK-1, zuständig ist [23]. TASK-1 reguliert das Membranpotenzial der glatten Muskelzellen und steuert dadurch den Vasotonus. Eine Mutation im TASK-1-Gen hat Vasokonstriktion zur Folge, wodurch es zur Entstehung einer PH kommen kann [24]. Die genannten Mutationen müssen nicht direkt zur Erkrankung führen, sondern können die Prädisposition des Trägers für eine PAH-Erkrankung erhöhen. Deshalb könnten diese oder andere neu identifizierte Mutationen in Zukunft bei der Behandlung von Patienten von großer Bedeutung sein. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) können zu einer Stratifizierung von Patienten führen und somit eine personalisierte Medizin ermöglichen.

Pathohistologie des Lungenhochdrucks

Die Histologie spielt im Diagnosealgorithmus der pulmonalen Hypertonie eine untergeordnete Rolle. Dennoch haben Studien, die die mit Lungenhochdruck einhergehenden morphologisch fassbaren Veränderungen an humanem Gewebe charakterisiert haben, erheblich zu unserem Verständnis dieser heterogenen Erkrankung beigetragen.

Die erste umfassende Beschreibung histologisch fassbarer Gefäßveränderungen wurde von Heath & Edwards verfasst; die darin vorgeschlagene Klassifikation ist nach wie vor bei der histopathologischen Befunderstellung gebräuchlich [25]. Auch nachfolgende Studien [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] [33] [34] basierten hauptsächlich auf Autopsiematerial und wurden vor der Ära der heutigen Medikamente durchgeführt. Im Gegensatz dazu basieren die Ergebnisse der aktuellsten Studie auf morphometrischen Untersuchungen an der bisher größten Serie (n = 62) an Explantatlungen und Kontrollen [16]. Die histologisch fassbaren Veränderungen des Lungenhochdrucks betreffen sämtliche Kompartimente der Gefäßwand (Intima, Media und Adventitia) ([Abb. 2]). Die vorrangigsten Veränderungen zeigt die Intima, sie sind besonders prominent bei idiopathischem Lungenhochdruck ausgeprägt und können zu einer vollständigen Okklusion des Lumens führen. Zu den Intimaveränderungen zählen die plexiformen Läsionen, die an Glomerula der Nieren erinnern. Die Mediaverdickung mit einer Betonung kleinkalibriger präkapillärer Arterien steht vor allem bei Patienten mit Herz- oder Lungenerkrankungen im Vordergrund. Die Verdickung der Adventitia ist meist unregelmäßig vorhanden und kommt durch eine Akkumulation verschiedener Kollagene zustande [35]. Auffallend häufig zeigen sich entzündliche Infiltrate, die perivaskulär und im Interstitium zu finden sind und vorwiegend aus Lymphozyten, Plasmazellen, Mastzellen und Makrophagen bestehen. Die qualitative Natur der Läsionen verändert sich im Zeitalter der modernen Therapeutika im Vergleich zu älteren Studien nicht. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass bei PH eine bemerkenswerte inter- und intraindividuelle Heterogenität der morphologischen Veränderungen auffällt. Die Existenz von Fällen ohne Mediaremodelling, aber mit plexiformen Läsionen in variabler Anzahl spricht gegen den von Heath & Edwards postulierten stadienhaften Verlauf der PH. Es erscheint somit sinnvoll, von dieser Klassifikation Abstand zu nehmen und anstelle dessen lediglich eine beschreibende Diagnose mit Diskussion der möglichen zugrundeliegenden Ätiologien zu erstellen.

Abb. 2 Merkmale des Gefäßumbaus bei IPAH. a Deutliche Verbreiterung der Intima (*), Media (>) und Adventitia (➙) einer Arterie bei IPAH. b Konzentrische Verbreiterung von Intima und Media mit ausgeprägter Einengung des Lumens. c Dilatationsläsion (*) in Nachbarschaft einer plexiformen Läsion (>). d Plexiforme Läsion mit proliferierten Endothelzellen (Insert). Der Balken entspricht 100 µm.

Neue Studien im Bereich der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH)

Die PAH war in den letzten beiden Jahrzehnten eines der meistbeforschten Gebiete der Pneumologie, und es ist als großer Erfolg zu werten, dass wir für eine Erkrankung, welche vor zwanzig Jahren keine spezifische medikamentöse Therapie hatte, in der aktuellen Leitlinie zwölf verschiedene Medikamente zur Verfügung haben [36]. Die Erkrankung bleibt jedoch trotz deutlicher Fortschritte weiterhin unheilbar und wird aktiv beforscht [37] [38] [39] [40]. Auch heute laufen mehrere Dutzend Phase-I- und Phase-II-Studien, bei welchen vielversprechende neue Substanzen geprüft werden. Wir stellen hier einige der wichtigsten neuen Therapieoptionen dar:

Endothelial NO Synthase Couplers

Das endotheliale NO spielt eine wichtige Rolle in der Regulation des Gefäßtonus und seine Produktion ist von der endothelialen NO-Synthase abhängig. Um NO herstellen zu können, muss die NO-Synthase ein Dimer bilden. Für diese Dimerisierung ist Sapropterin Dihydrochlorid verantwortlich, dessen therapeutische Gabe in einer Pilotstudie untersucht wurde [41]. Obwohl das NO sich während der Studie nicht signifikant änderte, ist die 6 Minuten Gehstrecke angestiegen. Weitere Studien sollten entscheiden, ob dieser Ansatz als therapeutische Option in Frage kommt.

Rho-Kinase-Inhibitoren

Die Inhibition von Rho-Kinasen adressiert zwei Komponenten der PAH, Vasokonstriktion und endotheliale Dysfunktion. Der Rho-Kinase-Inhibitor Fasudil wurde in einer japanischen Pilotstudie bei 15 Patienten mit PAH geprüft und zeigte einen akuten Abfall des pulmonalen Druckes und Widerstands [42]. Das wurde in einer weiteren Studie bestätigt, wobei die Effekte mit inhalativem Iloprost vergleichbar waren [43]. In einer weiteren Studie war unter einer dreimal täglichen Kurzinfusion die Krankenhausmortalität bei Patienten mit schwerer PH und Rechtsherzdekompensation vermindert [44]. Eine andere Studie zeigte eine hämodynamische Besserung nach drei Monaten Therapie mit Fasudil [45]. Laufende Langzeitstudien sollen die chronischen Effekte und die Verträglichkeit dieser Substanzgruppe prüfen.

Serotonin-Rezeptorantagonisten

Serotonin bewirkt in den pulmonal arteriellen glatten Muskelzellen Konstriktion und Proliferation. Präklinische Daten zeigen ermutigende Effekte bei pulmonaler Hypertonie. Eine klinische Studie fand mit dem Serotonin-Rezeptorantagonisten Terguride nach sechzehn Wochen bei 78 PAH-Patienten keine signifikanten Effekte auf die Endpunkte (PVR, 6 MWD, Hämodynamik bis zur ersten klinischen Verschlechterung), aber eine signifikante Senkung des pulmonalen Gefäßwiderstandes bei Patienten, die gleichzeitig mit Endothelin-Rezeptorantagonisten behandelt wurden [46]. Diese Ergebnisse könnten auf eine Interaktion zwischen diesen Substanzgruppen hinweisen. Eine weitere Substanz dieser Medikamentengruppe ist Fluoxetine, welches in einer Phase-II-Studie bei einer kleinen Zahl von PAH-Patienten untersucht wurde (NCT00942708). Die Ergebnisse wurden noch nicht veröffentlicht.

Apelin

Apelin zeigte in präklinischen Studien eine pulmonale Vasodilatation sowie einen Effekt auf Apoptose und Proliferation von Endothel- und glatten Muskelzellen und die NO-Synthase. Wie eine rezente Pilotstudie zeigte, konnte mit Apelin bei 20 Patienten mit PAH ein akuter Anstieg des Herzzeitvolumens erreicht werden [47].

Cicletanine

Cicletanine wird zur Behandlung der systemischen Hypertonie verwendet. Es blockiert die Proteinkinase C, welche die intrazellulären Effekte von Endothelin-1 vermittelt. Eine Studie bei 162 Patienten zeigte allerdings keine Besserung der Belastbarkeit, der Symptome oder der Hämodynamik, wenn das Medikament zur bestehenden PAH-Therapie hinzugefügt wurde [48].

Immunsuppressive Medikamente

Seit Längerem wird eine Verbindung zwischen PAH und Autoimmunerkrankungen vermutet und immunsuppressive Medikamente als mögliche Therapie der Erkrankung in Erwägung gezogen. Tocilizumab, ein Anti IL-6 Antikörper, der im Bereich der rheumatoiden Arthritis und Castleman-Erkrankung verwendet wird, wurde in einzelnen Fällen bei der PAH eingesetzt und könnte eine mögliche Therapieoption für die PAH sein [49]. Der CD-20 Antikörper Rituximab wurde ebenfalls in kleineren Studien bei Sklerodermie bzw. bei mit Sklerodermie assoziierten Lungenerkrankungen eingesetzt und wird aktuell in einer prospektiven, multizentrischen Plazebo kontrollierten Phase-II-Studie bei Patienten mit Sklerodermie assoziierter PAH geprüft (NCT01086540). Der primäre Endpunkt ist die Änderung des pulmonalen Gefäßwiderstandes nach 24 Wochen. Interleukin-1-Rezeptorantagonisten wurden ebenfalls als eine mögliche neue Therapieoption für PAH in Betracht gezogen. Die aktuelle Studie musste wegen schlechter Rekrutierung jedoch frühzeitig beendet werden (NCT01479010). Tacrolimus wird als selektives Immunsuppressivum gegen Abstoßungsreaktionen bei der Organtransplantation sowie als Alternative zu den Glucocorticoiden beim atopischen Ekzem verwendet. Das Mittel ist ein starker Aktivator des BMP (Bone Morphogenetic Protein) Signalling, welches in präklinischen Studien die Funktion der Endothelzellen wiederherstellen konnte und die Entwicklung einer PH verhinderte. Eine Phase-II-Studie wurde vor kurzem initiiert (NCT01647945), um die Effekte von Tacrolimus bei PAH-Patienten zu erfassen. Obwohl die aktuelle Studie wegen schlechter Rekrutierung frühzeitig beendet werden musste, sind weitere multizentrische Studien zur Untersuchung des Medikamentes geplant, und das Medikament wurde bereits in Expertenzentren bei Patienten mit Rechtsherzversagen eingesetzt [50].

Zelltherapie

Endotheliale Progenitor Zellen (EPC) könnten eine Rolle bei der Entwicklung der PAH spielen [51] und als potenzielle Therapie in Frage kommen. Die intravenöse Gabe von EPCs wurde im Rahmen einer kleinen Studie evaluiert, welche die Besserung der Belastbarkeit und der pulmonalen Hämodynamik zeigte [52]. Allerdings wurde diese Therapiemöglichkeit seither in keiner großen Studie geprüft. Die Transfusion von eNOS überexprimierenden Endothelzellen wurde bei 7 Patienten durchgeführt und zeigte keine anhaltende Verbesserung der Hämodynamik. Lediglich die 6-Minuten-Gehstrecke besserte sich [53].

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Die Tyrosinkinase PDGF ist erheblich am Gefäßumbau beteiligt. Inhibitoren von PDGF wurden in Tiermodellen und am Menschen in der Indikation PAH geprüft. Einer dieser Inhibitoren ist Imatinib. Es wurde in einer Phase-II- [54] und in einer Phase-III-Studie [55] bei Patienten mit einer schweren PAH geprüft. Obwohl mit dem Medikament eine signifikante Verbesserung der Hämodynamik und der Gehstrecke erreicht wurde, hat der Sponsor den Zulassungsantrag zurückgezogen, weil die erhöhte Abbruchrate der Patienten unter dem Medikament und die erhöhte Zahl von subduralen Hämatomen in der Langzeitbeobachtung nicht hinreichend erklärt werden konnten. Ein weiterer Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, Sorafenib, wurde in einer Phase-Ib-Studie bei zwölf Patienten mit schwerer PAH untersucht [56]. PAH-Patienten tolerierten nur kleine Dosen, die keine überzeugenden hämodynamischen Effekte hatten. Ein dritter Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, Nilotinib, wurde ebenfalls in einer Phase-II-Studie bei PAH-Patienten geprüft. Die Studie musste aber frühzeitig wegen schwerer Nebenwirkungen des Medikaments abgebrochen werden (NCT01179737).

Betablocker

Betablocker werden seit längerer Zeit bei Linksherzinsuffizienz eingesetzt. Wegen der negativen Inotropie wird derzeit eine Betablockertherapie bei PAH nicht empfohlen. Neuere Daten aus retrospektiven klinischen und präklinischen Studien weisen jedoch darauf hin, dass Betablocker bei PAH-Patienten sicher sind [57] und sogar günstige Effekte auf die rechtsventrikuläre Funktion haben könnten. Deswegen laufen derzeit mehrere Studien (NCT02507011, NCT01246037) mit unterschiedlichen Betablockern (Carvedilol, Bisoprolol), welche die Effekte der Medikamente auf die rechtsventrikuläre Funktion sowie auf die pulmonale Hämodynamik bei PAH prospektiv untersuchen.

Eisensubstitution

In den letzten Jahren erschienen mehrere Analysen, die eine Assoziation von Eisenmangel bei Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie mit einer schlechten Prognose beschreiben. Es ist naheliegend, dass die Eisensubstitution als Therapie bei der idiopathischen PAH untersucht wird (NCT01447628). In der aktuellen Studie wird primär die Änderung der Hämodynamik nach Eisensubstitution untersucht.

Trimetazidine

Trimetazidine wird aktuell für die Behandlung der Angina pectoris verwendet. Durch die Hemmung der Fettsäureoxydation könnte das Medikament auch positiv auf die mitochondriale Funktion in den pulmonalen glatten Muskelzellen wirken und somit zur Behandlung einer PAH beitragen. In einer aktuellen Pilotstudie wird diese Wirkung von Trimetazidine untersucht (NCT02102672).

Bardoxolone

Bardoxolone ist ein Triterpenoid und könnte die PH-Pathophysiologie an mehreren Stellen beeinflussen. Es zielt nicht nur auf die glatten Muskelzellen, sondern auch auf Endothelzellen und Makrophagen [58] und wurde bei chronischen Nierenerkrankungen und onkologischen Erkrankungen geprüft. Bardoxolone supprimiert proentzündliche Mediatoren, erhöht die Bioverfügbarkeit des endothelialen NO und hemmt die Proliferation. In einer aktuellen Pilotstudie wird das Medikament bei PAH getestet (NCT02036970).

Anastrozole

Es wird schon lange vermutet, dass weibliche Geschlechtshormone eine PAH auslösen können [59]. Entsprechende Therapieversuche mit Östrogenen beim Tier waren aber bisher nicht sehr erfolgreich. In einer aktuellen Studie wird geprüft, ob Anastrozole den Estradiol-Spiegel und die rechtsventrikuläre Funktion bei Patienten mit PAH günstig beeinflusst (NCT01545336).

Renale Denervation

Die renale Denervation wurde für die systemisch arterielle Hypertonie als vielversprechende neue Therapieoption angesehen, aber prospektive, kontrollierte Studien konnten leider diese frühen Hoffnungen nicht bestätigen [60]. Im Bereich PAH wird die Methode derzeit für die Pulmonalarterien entwickelt [61]. Die ersten Erfahrungen zeigen einen Abfall des pulmonalen Drucks sowie die Besserung der Belastbarkeit und der rechtsventrikulären Funktion [61].

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