Integration der Genomsequenzierung in die klinische Hämato-Onkologie – Eine Möglichkeit für „personalisierte“ Therapien

Zusammenfassung

Das stetig wachsende Verständnis der molekularen Pathogenese maligner Tumoren – insbesondere die detaillierte Charakterisierung krebstreibender Mutationen und aberrant aktivierter intrazellulärer Signalwege, die sowohl die Entstehung als auch Progression maligner Erkrankungen in erheblichen Maß beeinflussen – führt zur kontinuierlichen Aufdeckung potenzieller Zielstrukturen für diagnostische und therapeutische Interventionen. Dennoch sind bislang nur wenige molekulare Marker wie RAS-Mutationen beim kolorektalen Karzinom, BRAF-Mutationen beim malignen Melanom oder Alterationen im KIT- oder PDGFRA-Gen bei gastrointestinalen Stromatumoren im klinischen Alltag etabliert, wohingegen der Großteil klinischer Entscheidungen weiterhin ausschließlich auf der konventionellen histomorphologischen Diagnose basiert. In einer Reihe von Studien konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass eine umfassende molekulare Untersuchung verschiedener Patienten mittels moderner Verfahren der Genomsequenzierung wichtige Einblicke in die jeweilige Tumorbiologie und damit die Möglichkeit zielgerichteter, „personalisierter“ Therapieentscheidungen geben kann. Allerdings stellt die Integration einer solchen Diagnostik in den klinischen Alltag eine große Herausforderung dar. Das MASTER-Programm (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research) des NCT (Nationales Centrum für Tumorerkrankungen) Heidelberg adressiert als molekular stratifizierte Registerstudie diese Problematik und bietet jüngeren Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen eine umfassende molekulare Diagnostik im klinischen Kontext, um Angriffspunkte für maßgeschneiderte, an der molekularen Anatomie des jeweiligen Tumors orientierte Behandlungen zu identifizieren. Das langfristige Ziel des Programms besteht darin, auf der Basis eines standardisierten Arbeitsablaufs und einer etablierten Infrastruktur, die klinische Tumorgenomsequenzierung flächendeckend anbieten zu können und die Wirksamkeit molekular stratifizierter Therapiestrategien systematisch zu untersuchen.

Abstract

Continuous improvements in our understanding of molecular carcinogenesis, in particular the detailed characterization of cancer-driving mutations and aberrantly activated intracellular signaling pathways, which are critically involved in cancer development and progression, has led to the identification of new potential targets for diagnostic and therapeutic intervention. Thus far, however, only a few molecular markers, such as mutant RAS in colorectal cancer, activating BRAF mutations in melanoma or alterations of the KIT and PDGFRA genes in gastrointestinal stromal tumors, are established in the clinical setting, and most treatment decisions in oncology remain exclusively based on histomorphologic diagnoses. Several studies have highlighted that comprehensive molecular analyses of individual tumors using modern genome sequencing technology can be highly informative regarding the underlying biology and may therefore provide opportunities for molecularly targeted, „personalized“ treatment approaches. However, the integration of comprehensive genomic analyses into clinical routine remains a formidable challenge. The MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research) program at NCT Heidelberg, a molecularly stratified registry trial, addresses this problem and provides comprehensive molecular diagnostics in a clinical setting to identify entry points for tailored therapeutic intervention in younger patients with advanced-stage cancers. Based on a standardized workflow and an established infrastructure, the program aims to offer clinical cancer genome sequencing to adult patients with advanced-stage malignancies and to systematically evaluate the efficacy of molecularly stratified therapeutic interventions.

Key words

molecular diagnostics - next-generation sequencing - NCT MASTER Program - targeted therapy

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