Die Lungenarterienembolie bei onkologischen Erkrankungen: Häufigkeit, Ursachen und Wahrnehmung^[*]

Ein Zusammenhang zwischen akuter Lungenarterienembolie (LAE) und Malignomenerkrankungen ist schon länger bekannt. Die Häufigkeit bei onkologischen Patienten beträgt 1,1 – 7,3 %. Wie groß das Risiko einer Embolie ist, hängt auch vom Tumor ab. Deshalb sollte man bei Krebserkrankungen mit hoher LAE-Assoziation und bei metastasierten Tumorstadien besonders aufmerksam sein.

Häufigkeit der Lungenarterienembolie

Inzidenz. Die akute Lungenarterienembolie (LAE) ist mit einer jährlichen Inzidenz von 60 – 70/100 000 eine häufige Erkrankung [1] [2]. Die Sterblichkeit der LAE liegt weltweit [3], aber auch aktuell in Deutschland immer noch bei knapp 11 % [4]. Damit ist die LAE eine der Hauptursachen für Sterblichkeit im Krankenhaus.

LAE bei onkologischen Erkrankungen. Eine Assoziation zwischen venöser Thromboembolie und Malignomen wurde erstmals im Jahr 1865 beschrieben [1] und seitdem in vielen Studien belegt [2] [3] [5] [6]. Die Prognose von LAE ist bei onkologischen Patienten besonders ungünstig [2] [3] [5] [6] [7]. Obwohl diese Assoziation lange bekannt ist und eine hohe klinische Relevanz besitzt, existieren widersprüchliche Angaben zur Häufigkeit von LAE bei onkologischen Erkrankungen. Die Ursache dafür ist, dass in verschiedenen Studien sehr unterschiedliche Patientenkollektive betrachtet werden.

Weiterhin tritt ein hoher Anteil von LAE als Zufallsbefund auf. Es hat einen erheblichen Einfluss, ob diese Zufallsbefunde berücksichtigt werden oder nicht.

Vom Patientenkollektiv abhängig. Es lassen sich erhebliche Unterschiede in der Häufigkeit von Lungenembolien beobachten, je nachdem ob man

• ambulante oder stationäre Patienten,

• Patienten in der Notaufnahme,

• operierte oder intensivpflichtige Patienten,

• ältere oder jüngere Patienten oder

• verschiedene Erkrankungen und Schweregrade betrachtet.

Diese unterschiedliche Häufigkeit ist auch bei der Wahl der Vergleichsgruppe entscheidend. In einer Vergleichsgruppe älterer, kranker Menschen treten häufiger LAE auf als in einer Vergleichsgruppe junger, gesunder Menschen.

Symptome. Kardinalsymptome einer LAE sind Dyspnoe, Tachykardie und thorakale Schmerzen. Diese Symptome sind unspezifisch, können plötzlich und massiv auftreten oder auch vollständig fehlen.

Begriffsdefinitionen. Je nachdem treten in der Wahrnehmung der LAE unterschiedliche Szenarien auf. Daher ist es hilfreich, Begriffsdefinitionen für unerwartete, inzidentelle, initial übersehene und unentdeckte LAE festzulegen:

• unerwartete/asymptomatische LAE: Bei einem Patienten ohne klinischen Verdacht auf eine LAE wird bei einer CT-Untersuchung zufällig eine LAE nachgewiesen ([Abb. 1]).

• inzidentelle LAE: Untergruppe der unerwarteten LAE. Sie wird vom initial befundenden Radiologen beschrieben.

• initial übersehene LAE: Unerwartete LAE, die bei der initialen Befundung übersehen werden. Diese übersehenen LAE sind im Rahmen von Studien auffindbar, wenn CT-Bilder erneut betrachtet werden.

• unentdeckte LAE: LAE, die auch bei erneuter Befundung nicht erfasst werden. Es ist davon auszugehen, dass ein großer Teil von asymptomatischen LAE überhaupt nicht dargestellt wird, weil es nicht zu einer Bildgebung kommt.

Abb. 1 Bei einer 55-jährigen Patientin mit Ovarialkarzinom wurde bei einer Staging-Untersuchung zufällig ein Verschluss der linken Unterlappenarterie nachgewiesen (Pfeil). Der Befund wird als unerwartete, genauer als inzidentelle Lungenembolie bezeichnet.

Einen Überblick über die beschriebenen Arten der LAE und ihre Erfassbarkeit in Studien gibt [Abb. 2]. Die tatsächliche Häufigkeit von LAE ist nicht zu ermitteln.

Abb. 2 Wahre Häufigkeit von Lungenarterienembolien und ihre Wahrnehmung in Studien.

Häufigkeit der symptomatischen LAE. Studien mit hohen Patientenzahlen bauen auf Registerdaten auf und schließen nur symptomatische LAE ein [2]. Dabei wird bei etwa 1,1 % von etwa 1 Million onkologischer Patienten eine LAE diagnostiziert. Zwei Meta-Analysen zur Häufigkeit unerwarteter LAE basieren auf den Daten von 10 751 [3] bzw. 35 990 [8] Patienten. Die in den Meta-Analysen ermittelte Häufigkeit unerwarteter LAE lag bei 1,8 % [8] bzw. bei 2,6 % [3]. Allerdings wurde nicht zwischen inzidentellen und initial übersehenen LAE differenziert. Vorsicht ist außerdem geboten, da in einer Reihe der eingeschlossenen Studien [9] [10] [11] [12] unter dem Begriff der unerwarteten LAE lediglich inzidentelle LAE verstanden wurden.

Übersehenen LAE. Um übersehene LAE zu identifizieren, müssen CT-Datensätze neu befundet werden (Image Review). Da dies aufwendig ist, ist die Patientenzahl derartiger Studien begrenzt [11] [13] [14] [15] [16] [17] [18]. Die größte Einzelstudie, die auch inzidentelle und initial übersehene LAE integriert, umfasst 3270 Patienten [15].

Häufigkeit ist tumorspezifisch. Die Häufigkeit von LAE ist bei verschiedenen Malignomerkrankungen sehr unterschiedlich [2] [15]. Am häufigsten werden LAE bei Patienten mit Malignomen des Ovars, des Pankreas, des Gehirns und des Uterus sowie beim multiplen Myelom nachgewiesen. [Tab. 1] zeigt Detailangaben, angelehnt an eine aktuelle Studie [15], auch unter Berücksichtigung übersehener LAE. Bei Neoplasien der Leber und der Gallenwege, der Harnblase, beim Melanom, bei Leukämien, bei Lymphomen und bei Patienten mit Hodentumoren werden deutlich seltener LAE nachgewiesen als bei nicht-onkologischen Patienten ([Tab. 2]).

Tab. 1 Onkologische Erkrankungen, bei denen häufig eine LAE auftritt. Berücksichtigt sind sowohl symptomatische als auch unerwartete LAE. LAE = Lungenarterienembolie.

Malignom[1]	Patienten	LAE[2]	LAE [%]	Odds ratio	p-Wert[3]
Ovar und Plazenta (C56 – C58)	55	14	25,5	4,06	< 0,001
Pankreas (C25, C26)	39	7	17,9	2,60	0,020
Hirn und Meningen (C70 – C72)	34	6	17,6	2,55	0,041
Korpus uteri (C54, C55)	25	4	16,0	2,26	0,142
Multiples Myelom (C88, C90)	46	6	13,0	1,78	0,190
Lunge, Trachea (C33 – C34)	244	27	11,1	1,48	0,071
Zervix uteri (C53)	38	4	10,5	1,4	0,531
Kolorektal, Anus (C18 – C21)	126	12	9,5	1,25	0,473
Niere und Harnleiter (C64 – C66)	170	16	9,4	1,23	0,432
Mediastinum, Pleura (C37 – C39)	11	1	9,1	1,19	0,871
Prostata (C61)	102	9	8,8	1,15	0,692
Dünndarm (C15 – C17)	141	11	7,8	1,01	0,990
CUP (C77 – C79)	154	12	7,8	1,00	0,991
keine onkologische Erkrankung (Referenzgruppe)[4]	3968	309	7,8	–	–

¹ sortiert in absteigender Häufigkeit von gefundenen LAE.

² bei jedem Patienten wurden nur die erste gefundene LAE gewertet.

³ bezogen auf den Unterschied zur Referenzgruppe.

⁴ Patienten mit allen nicht-onkologischen Krankheitsbildern im identischen Untersuchungszeitraum. Die CT-Indikationen umfassen die Abklärung von Gefäßpathologie, von akuten und chronischen Lungenerkrankungen, prä- und postoperative Bildgebung sowie Kardio-CT.

Tab. 2 Onkologische Erkrankungen, bei denen selten eine LAE auftritt. Berücksichtigt sind sowohl symptomatische als auch unerwartete LAE. LAE = Lungenarterienembolie, NNH = Nasennebenhöhlen, N/A = nicht berechenbar.

Malignom[1]	Patienten	LAE[2]	LAE [%]	Odds ratio	p-Wert[3]
keine onkologische Erkrankung (Referenzgruppe)[4]	3968	309	7,8	–	–
Brust (C50)	196	15	7,7	0,98	0,961
Multiple onkologische Erkrank.	685	51	7,4	0,96	0,771
Knochen, Knorpel (C40, C41)	30	2	6,7	0,85	0,821
Non-Hodgkin-Lymphom (C82 – C85)	147	10	6,8	0,87	0,672
Leber und Gallenwege (C22 – C24)	68	4	5,9	0,74	0,573
Harnblase (C67, C68)	96	5	5,2	0,65	0,362
Melanom (C43)	173	8	4,6	0,58	0,131
Mesothel (C45 – C49)	49	2	4,1	0,51	0,350
unspez. Lokalisation (C76, C80)	55	2	3,6	0,45	0,270
Mittelohr, NNH, Larynx (C30 – C32)	67	2	3,0	0,37	0,161
Haut außer Melanom (C44)	74	2	2,7	0,33	0,122
Leukämie (C91 – C95)	75	2	2,7	0,33	0,122
Hodgkin-Lymphom (C81)	38	1	2,6	0,32	0,261
Lippe, Mundh., Larynx (C00 – C14)	136	3	2,2	0,27	0,032
(Neben)Schilddrüse (C73 – C75)	55	1	1,8	0,22	0,132
Hoden (C62)	118	1	0,8	0,10	0,020
Vulva, Vagina (C51, C52)	8	0	0,0	N/A	N/A
Penis (C60, C63)	10	0	0,0	N/A	N/A
Auge (C69)	5	0	0,0	N/A	N/A

¹ sortiert in absteigender Häufigkeit von gefundenen LAE.

² bei jedem Patienten wurden nur die erste gefundene LAE gewertet.

³ bezogen auf den Unterschied zur Referenzgruppe.

⁴ Patienten mit allen nicht-onkologischen Krankheitsbildern im identischen Untersuchungszeitraum. Die CT-Indikationen umfassen die Abklärung von Gefäßpathologie und akuten und chronischen Lungenerkrankungen, prä- und postoperative Bildgebung sowie Kardio-CT.

LAE bei onkologischen Erkrankungen nicht pauschal häufiger. In einer aktuellen Studie [15] wurde eine LAE bei 240 von 3270 onkologischen Patienten gefunden, entsprechend einer Häufigkeit von 7,3 %. Bemerkenswert ist, dass in der Gruppe der nicht-onkologischen Patienten bei 309 von 3968 (7,5 %) Patienten eine LAE gefunden wurde. Der Unterschied der Häufigkeiten beider Gruppen ist nicht signifikant. Damit ist die eingangs angeführte pauschale Assoziation von LAE und Malignomenerkrankungen [2] [3] [5] [6] [7] in Frage gestellt. [Abb. 3] zeigt eine grafische Darstellung der Häufigkeiten von LAE bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen und zum Vergleich bei nicht-onkologischen Patienten.

Abb. 3 Häufigkeit von Lungenarterienembolien (LAE) bei onkologischen Erkrankungen. * p < 0,05; *** p < 0,001. Berücksichtigt sind sowohl symptomatische als auch unerwartete LAE.

Ursachen

Aktueller Stand der Forschung. Von einem gehäuften Auftreten von LAE bei onkologischen Patienten wird bereits seit dem 19. Jahrhundert bis heute immer wieder berichtet [2] [3] [5] [6] [7]. Jüngere Studien liefern ein differenziertes Bild [15] [19] [20]. Im Folgenden werden vier Argumente diskutiert, die für das gehäufte Auftreten von LAE bei onkologischen Patienten angeführt werden:

1. Häufige Staging-Untersuchungen decken unerwartete LAE auf. Onkologische Patienten erhalten häufig im Rahmen von Staging-Untersuchungen eine Bildgebung des Thorax, die die Detektion auch unerwarteter LAE ermöglicht [3] [21]. Das Argument wird durch aktuelle Daten in jeder Hinsicht gestützt. Onkologische Patienten erhalten im Mittel 2,1 CT-Untersuchungen des Thorax, nicht-onkologische Patienten im Mittel lediglich 1,2 CT-Untersuchungen [22]. Tatsächlich ist der Anteil an inzidentellen, aber auch an initial übersehenen LAE bei onkologischen Patienten signifikant höher als bei nicht-onkologischen Patienten [15] [20].

2. Multimorbidität onkologischer Patienten begünstigt LAE. Viele Risikofaktoren einer LAE wie hohes Alter, Immobilität, Herzerkrankungen und Lungenerkrankungen sind bei onkologischen Patienten häufig [23]. Dieses Argument mag man anführen, wenn man onkologische Patienten mit einer Gruppe gesunder junger Menschen vergleicht. Der Vergleich belegt jedoch keine tumorspezifische Kausalität. Schließlich bestehen die genannten Risikofaktoren auch bei älteren, nicht-onkologischen Patienten [15].

3. Therapiemaßnahmen mit thrombogenem Potenzial. Therapeutische Maßnahmen wie die Anlage von ZVK und Ports, örtliche Bestrahlung und Chemotherapie sind Risikofaktoren für eine LAE [2] [7] [24] [25]. Follow-Up-Stagings werden oft nach abgeschlossenen Chemotherapie-Zyklen durchgeführt, sodass die Entdeckung auch klinisch stummer LAE wahrscheinlich ist. Allerdings erhalten auch nicht-onkologische Patienten diese Maßnahmen (ZVK, Operationen).

4. Assoziation zwischen fortschreitendem Tumorstadium und Thrombogenität. Onkologische Erkrankungen befördern thrombophile Gerinnungseigenschaften [23] [26]. Dem hämostatischen System wird eine große Bedeutung bei der Angiogenese und Metastasierung zugesprochen [6] [23]. Tumorzellen interagieren über verschiedene Mediatoren mit dem Gefäßendothel und Plättchen [6]. Eine erhöhte Gerinnung soll das Tumorwachstum und Metastasierung begünstigen [23] [26] [27]. Bei etwa 50 % aller onkologischen Patienten werden pathologische Gerinnungsparameter beschrieben [23]. In fortgeschrittenem Tumorstadium soll der Anteil von Patienten mit pathologischen Gerinnungsparametern sogar auf 90 % steigen [2] [25] [28].

Abhängigkeit vom Tumorstadium. Belege für eine Häufung von LAE mit fortschreitendem Tumorstadium sind durch jüngere Daten gegeben. So werden in Follow-Up-Staging-Untersuchungen häufiger LAE gefunden als in Initial-Stagings [15]. Wenn man annimmt, dass in Follow-Up-Stagings im Durchschnitt ein fortgeschritteneres Stadium vorliegt als im Initial-Staging, so ist dieser Befund als Beleg für die obige These zu sehen. Weiterhin wurde gezeigt, dass bei Patienten mit Metastasen signifikant häufiger eine LAE nachgewiesen wurde als bei Patienten ohne Metastasen [14] [15].

Ob im Umkehrschluss gilt, dass bei Patienten in Remission das Thromboserisiko wieder sinkt, ist nicht eindeutig geklärt. Hierzu sind weitere Studien erforderlich.

Ausnahmen. Die deutlich unterschiedliche Häufigkeit von LAE bei verschiedenen onkologischen Erkrankungen zeigt, dass die oben genannten vier Argumente für das vermeintlich häufigere Auftreten von LAE bei onkologischen Patienten nicht Allgemeingültigkeit für alle onkologischen Erkrankungen besitzen.

Vielmehr existieren eine ganze Reihe von onkologischen Erkrankungen, bei denen LAE signifikant seltener auftreten als bei nicht-onkologischen Patienten.

Es ist anzunehmen, dass dabei andere LAE-Risikofaktoren den Einfluss der onkologischen Erkrankung überlagern. Als Beispiele seien das Hodgkin-Lymphom und Hodentumoren angeführt: Erkrankungen, die häufig jüngere Patienten betreffen. Bei beiden Erkrankungen treten LAE seltener auf als in der Gruppe der deutlich älteren, nicht-onkologischen Patienten [15].

Wahrnehmung

Aktueller Stand der Forschung. Publikationen aus den letzten Jahren [3] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [21] [29] [30] dokumentieren eine gestiegene Häufigkeit klinisch nicht erwarteteter LAE. Ursächlich wird dies auf eine zunehmende Verbreitung leistungsfähiger CT-Detektoren [3] [9] [10] [11] [12] [13] sowie ein wachsendes Bewusstsein für Zufallsbefunde bei Radiologen und Klinikern [3] zurückgeführt.

Einfluss der Bildqualität. Technische Bildparameter wie Schichtdicke und Signal-Rausch-Verhältnis spielen eine entscheidende Rolle bei der Wahrnehmung und Auswertung medizinischer Bilder [31]. Eine schlechte Bildqualität kann die Detektion kleiner Emboli verhindern. Bewegungsartefakte entstehen durch die Atemexkursionen des Patienten oder durch Gefäßpulsationen. Sternalzerklagen oder ein Kunstherz können Bildbereiche überstrahlen. Kleine arteriosklerotische Plaques in kleinen Gefäßen oder Gefäßgabeln können Emboli vortäuschen. Es ist anzunehmen, dass eine Reihe von kleinen LAE auch in der zweiten Befundung im Rahmen einer Studie aufgrund von Artefakten übersehen werden. Hinzu kommt, dass die nicht zur Detektion von LAE optimierten Protokolle den Nachweis von Thromben in sehr kleinen segmentalen und subsegmentalen Ästen deutlich erschweren. Die tatsächliche Anzahl übersehener LAE dürfte daher höher sein, als die in Studien ermittelten Daten zeigen.

Kontrast in den Pulmonalarterien. Die beschriebenen Artefakte sind allerdings schlecht zu objektivieren und einer systematischen Auswertung kaum zugängig. Ein objektiv messbarer Qualitätsparameter ist der Kontrast in den Pulmonalarterien. Ein ausreichender Kontrast in den Pulmonalarterien wird als Voraussetzung für die Wahrnehmung von Thromben angesehen. Die gegenwärtig routinemäßig eingesetzten CT-Angiografie-Protokolle mit Bolus-Timing sind auf eine Optimierung des Kontrastes in den Pulmonalarterien ausgelegt.

Im Gegensatz zu diesem Paradigma wurde gezeigt, dass bereits ein sehr geringer Kontrast zur Detektion von LAE ausreichend ist. Eine Zunahme des Kontrastes in der Pulmonalarterie ist nicht mit einer zunehmenden Detektion von LAE assoziiert [20].

Bildauswertung abhängig von Aufmerksamkeit. Im Rahmen einer Studie werden die CT-Bilder unter der spezifischen Maßgabe untersucht, LAE zu finden. Das darf man nicht außer Acht lassen, wenn man die erneute Bildauswertung bei der Studie mit der initialen Bildbefundung in der klinischen Routinesituation vergleicht. Weiterhin besteht bei der Studienauswertung kein Zeitdruck.

Falsch negative Befunde. Bei einer übersehenen LAE handelt es sich um einen falsch negativen Befund. Falsch negative Befunde können einer von drei Kategorien zugeordnet werden [31] [32]:

• Suchfehler: Der Befund wird vom Untersucher nicht wahrgenommen (nicht gesehen).

• Erkennungsfehler: Der Befund wird gesehen, jedoch ohne längeres Überlegen fälschlicherweise als normal eingestuft (nicht erkannt).

• Entscheidungsfehler: Der Befund wird gesehen und nach längerem Überlegen fälschlicherweise als normal eingestuft (falsch eingeschätzt).

Um eine Zuordnung zu diesen Kategorien herzustellen, wurden die Augen des Betrachters während der Bildanalyse mit einer Kamera verfolgt.

Suchfehler bei initial übersehener LAE. Laut jüngeren Untersuchungen [20] gibt es eine Reihe von Argumenten, die dafür sprechen, dass es sich bei initial übersehenen LAE um Suchfehler handelt:

• Im Studienzeitraum wurden keine symptomatischen LAE übersehen. Initial übersehene LAE existieren nur unter den unerwarteten LAE.

• Die Häufigkeit initial übersehener LAE korrelliert negativ mit der Thrombuslast.

• Erfahrung der Betrachter war in klinischer Routine und Studie nicht systematisch verschieden.

• Die Betrachtung der CT in der Studie erfolgte unter der Maßgabe, nach LAE zu suchen.

• In der klinischen Routine ist der Zeitdruck, unter dem eine Befundung gemacht werden muss, größer als im Rahmen der Studie.

• Die Kontrastierung des Truncus pulmonalis hatte keinen systematischen Einfluss auf die Häufigkeit initial übersehener LAE.

• Ein Thrombus bietet einen relativ eindeutigen Bildeindruck, sodass ein Entscheidungsfehler unwahrscheinlich ist.

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