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Gastroenterologie up2date 2017; 13(03): 223-245
DOI: 10.1055/s-0043-104462
Leber/Galle/Pankreas
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

IgG4-assoziierte Erkrankungen und Autoimmunpankreatitis

Johanna Backhus
,
Thomas Seufferlein
,
Alexander Kleger
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Publication Date:
08 September 2017 (online)

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Zusammenfassung

Der Begriff IgG4-assoziierte Erkrankung bezeichnet eine chronisch inflammatorische Systemerkrankung, die aufgrund ihres variablen klinischen Verlaufs über viele Jahre hinweg einzelnen Organsystemen zugeschrieben wurde. Die Autoimmunpankreatitis stellt die am besten charakterisierte Organmanifestation einer IgG4-assoziierten Erkrankung dar. Makroskopisch zeichnet sich die facettenreiche Erkrankung entweder durch eine diffuse Organschwellung oder durch Ausbildung pseudotumoröser Raumforderungen aus. Das histopathologische Korrelat ist ein lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit IgG4+-Plasmazellen, das über einen komplexen autoimmunvermittelten Prozess letztlich zu den histologischen Stigmata storiforme Fibrose und obliterierende Phlebitis führt. Die Pathogenese der IgG4-assoziierten Erkrankung ist noch nicht vollständig geklärt, eine zentrale Rolle der IgG4+-Plasmazellen zeichnet sich ab. Als Therapie der Wahl zur Remissionsinduktion, aber auch zur Erhaltungstherapie haben sich Glukokortikoide etabliert. Biologika wie der Anti-CD20-Antikörper Rituximab rücken vor allem bei steroidrefraktären Verläufen und steroidassoziierten Nebenwirkung immer mehr in den Mittelpunkt. Eine unzureichende Therapie kann beim Fortschreiten der Erkrankung zum Funktionsverlust der betroffenen Organe führen.

Die IgG4-assoziierte Erkrankung ist eine seltene Entität, die in zahlreichen Organen auftritt und im Verlauf zu deren Funktionsverlust führen kann. Ihre Symptome und Befunde sind oft eher unspezifisch oder aber malignomsuspekt – weshalb sie eine diagnostische Herausforderung ist. Dieser Beitrag schildert ausführlich den derzeitigen Wissensstand zu Pathophysiologie, Diagnostik, Organmanifestationen und therapeutischen Ansätzen.
Kernaussagen

  • IgG4-assoziierte Erkrankungen können alle Organe betreffen und durch die chronisch fibrosierend verlaufende Entzündung zum Organfunktionsverlust führen.

  • Die Diagnose wird über klinisches Bild, Serologie, Histologie und Bildgebung gestellt.

  • In der Histologie kann die Trias aus lymphoplasmazellulärem Infiltrat mit IgG4+-Plasmazellen, storiformer Fibrose und obliterierender Phlebitis nachweisbar sein. Regelhaft kommt es aber vor, dass nicht alle 3 Kriterien gleichzeitig vorhanden sind.

  • Plasmablasten korrelieren gut mit der Diagnose und der Krankheitsaktivität und werden zukünftig eine größere Rolle spielen.

  • Einzelne Organsysteme haben ihre eigenen Diagnosekriterien.

  • Die IgG4-assoziierte Nephropathie und die Aortitis sind ein klinischer Notfall.

  • Steroide stellen die Primärtherapie dar, bei Komplikationen oder Rezidiven stehen neben den klassischen Immunmodulatoren wie Azathioprin auch Biologicals (Rituximab) zur Verfügung.

Schlüsselwörter

IgG4-assoziierte Erkrankung - Autoimmunpankreatitis - Plasmablasten - Rituximab
 

  • Literatur

  • 1 Sarles H, Sarles JC, Muratore R. et al. Chronic inflammatory sclerosis of the pancreas – an autonomous pancreatic disease?. Am J Dig Dis 1961; 6: 688-698
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 2 Umehara H, Okazaki K, Masaki Y. et al. A novel clinical entity, IgG4-related disease (IgG4RD): general concept and details. Mod Rheumatol 2012; 22: 1-14 doi:10.1007/s10165-011-0508-6
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 3 Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V. et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum 2012; 64: 3061-3067 doi:10.1002/art.34593
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 4 Nirula A, Glaser SM, Kalled SL. et al. What is IgG4? A review of the biology of a unique immunoglobulin subtype. Curr Opin Rheumatol 2011; 23: 119-124 doi:10.1097/BOR.0b013e3283412fd4
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 5 Brito-Zeron P, Ramos-Casals M, Bosch X. et al. The clinical spectrum of IgG4-related disease. Autoimmun Rev 2014; 13: 1203-1210 doi:10.1016/j.autrev.2014.08.013
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 6 Inoue D, Yoshida K, Yoneda N. et al. IgG4-related disease: dataset of 235 consecutive patients. Medicine (Baltimore) 2015; 94: e680 doi:10.1097/MD.0000000000000680
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 7 Kleger A, Seufferlein T. [IgG4-associated diseases: State of the art]. Radiologe 2016; 56: 1035-1042 doi:10.1007/s00117-016-0163-1
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 8 Kleger A, Seufferlein T, Wagner M. et al. IgG4-related autoimmune diseases: Polymorphous presentation complicates diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 2015; 112: 128-135 doi:10.3238/arztebl.2015.0128
    PubMedGoogle Scholar
  • 9 Bozzalla Cassione E, Stone JH. IgG4-related disease. Curr Opin Rheumatol 2017; 29: 223-227 doi:10.1097/BOR.0000000000000383
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 10 Culver EL, Smit WL, Evans C. et al. No evidence to support a role for Helicobacter pylori infection and plasminogen binding protein in autoimmune pancreatitis and IgG4-related disease in a UK cohort. Pancreatology 2017; 17: 395-402 doi:10.1016/j.pan.2017.04.002
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 11 Wynn TA. Fibrotic disease and the T(H)1/T(H)2 paradigm. Nat Rev Immunol 2004; 4: 583-594 doi:10.1038/nri1412
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 12 Mattoo H, Mahajan VS, Della-Torre E. et al. De novo oligoclonal expansions of circulating plasmablasts in active and relapsing IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol 2014; 134: 679-687 doi:10.1016/j.jaci.2014.03.034
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 13 Mattoo H, Mahajan VS, Maehara T. et al. Clonal expansion of CD4(+) cytotoxic T lymphocytes in patients with IgG4-related disease. J Allergy Clin Immunol 2016; 138: 825-838 doi:10.1016/j.jaci.2015.12.1330
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 14 Akiyama M, Yasuoka H, Yamaoka K. et al. Enhanced IgG4 production by follicular helper 2 T cells and the involvement of follicular helper 1 T cells in the pathogenesis of IgG4-related disease. Arthritis Res Ther 2016; 18: 167 doi:10.1186/s13075-016-1064-4
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 15 Okazaki K, Umehara H. Are Classification Criteria for IgG4-RD Now Possible? The Concept of IgG4-Related Disease and Proposal of Comprehensive Diagnostic Criteria in Japan. Int J Rheumatol 2012; 2012: 357071 doi:10.1155/2012/357071
    PubMedGoogle Scholar
  • 16 Shimosegawa T, Chari ST, Frulloni L. et al. International consensus diagnostic criteria for autoimmune pancreatitis: guidelines of the International Association of Pancreatology. Pancreas 2011; 40: 352-358 doi:10.1097/MPA.0b013e3182142fd2
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 17 Ohara H, Okazaki K, Tsubouchi H. et al. Clinical diagnostic criteria of IgG4-related sclerosing cholangitis 2012. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2012; 19: 536-542 doi:10.1007/s00534-012-0521-y
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 18 Masaki Y, Sugai S, Umehara H. IgG4-related diseases including Mikuliczʼs disease and sclerosing pancreatitis: diagnostic insights. J Rheumatol 2010; 37: 1380-1385 doi:10.3899/jrheum.091153
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 19 Kawano M, Saeki T, Nakashima H. et al. Proposal for diagnostic criteria for IgG4-related kidney disease. Clin Exp Nephrol 2011; 15: 615-626 doi:10.1007/s10157-011-0521-2
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 20 Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL. et al. International Consensus Guidance Statement on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 2015; 67: 1688-1699 doi:10.1002/art.39132
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 21 Kubota K, Iida H, Fujisawa T. et al. Clinical significance of swollen duodenal papilla in autoimmune pancreatitis. Pancreas 2007; 35: e51-e60 doi:10.1097/mpa.0b013e31812575b4
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 22 Akiyama M, Kaneko Y, Yamaoka K. et al. Subclinical labial salivary gland involvement in IgG4-related disease affected with vital organs. Clin Exp Rheumatol 2015; 33: 949-950
    PubMedGoogle Scholar
  • 23 Hao M, Liu M, Fan G. et al. Diagnostic value of serum IgG4 for IgG4-related disease: a PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2016; 95: e3785 doi:10.1097/MD.0000000000003785
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 24 Carruthers MN, Khosroshahi A, Augustin T. et al. The diagnostic utility of serum IgG4 concentrations in IgG4-related disease. Ann Rheum Dis 2015; 74: 14-18 doi:10.1136/annrheumdis-2013-204907
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 25 Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M. et al. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4 concentrations. Ann Rheum Dis 2015; 74: 190-195 doi:10.1136/annrheumdis-2014-205233
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 26 Brito-Zeron P, Bosch X, Ramos-Casals M. et al. IgG4-related disease: Advances in the diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol 2016; 30: 261-278 doi:10.1016/j.berh.2016.07.003
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 27 Okazaki K, Uchida K, Ohana M. et al. Autoimmune-related pancreatitis is associated with autoantibodies and a Th1/Th2-type cellular immune response. Gastroenterology 2000; 118: 573-581
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 28 Löhr JM, Faissner R, Koczan D. et al. Autoantibodies against the exocrine pancreas in autoimmune pancreatitis: gene and protein expression profiling and immunoassays identify pancreatic enzymes as a major target of the inflammatory process. Am J Gastroenterol 2010; 105: 2060-2071 doi:10.1038/ajg.2010.141
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 29 Majumder S, Takahashi N, Chari ST. Autoimmune Pancreatitis. Dig Dis Sci 2017; 62: 1762-1769 doi:10.1007/s10620-017-4541-y
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 30 Chang MC, Liang PC, Jan S. et al. Increase diagnostic accuracy in differentiating focal type autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer with combined serum IgG4 and CA19-9 levels. Pancreatology 2014; 14: 366-372 doi:10.1016/j.pan.2014.07.010
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 31 van Heerde MJ, Biermann K, Zondervan PE. et al. Prevalence of autoimmune pancreatitis and other benign disorders in pancreatoduodenectomy for presumed malignancy of the pancreatic head. Dig Dis Sci 2012; 57: 2458-2465 doi:10.1007/s10620-012-2191-7
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 32 Chari ST, Takahashi N, Levy MJ. et al. A diagnostic strategy to distinguish autoimmune pancreatitis from pancreatic cancer. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 1097-1103 doi:10.1016/j.cgh.2009.04.020
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 33 Schneider A, Michaely H, Rückert F. et al. Diagnosing autoimmune pancreatitis with the Unifying-Autoimmune-Pancreatitis-Criteria. Pancreatology 2017; 17: 381-394 doi:10.1016/j.pan.2017.03.005
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 34 Hubers LM, Beuers U. How to diagnose immunoglobulin G4-associated cholangitis: the jack-of-all-trades in the biliary tract. Viszeralmedizin 2015; 31: 185-188 doi:10.1159/000431028
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 35 Moon SH, Kim MH, Lee JK. et al. Development of a scoring system for differentiating IgG4-related sclerosing cholangitis from primary sclerosing cholangitis. J Gastroenterol 2017; 52: 483-493 doi:10.1007/s00535-016-1246-5
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 36 Akram S, Pardi DS, Schaffner JA. et al. Sclerosing mesenteritis: clinical features, treatment, and outcome in ninety-two patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 589-596 doi:10.1016/j.cgh.2007.02.032
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 37 Mahajan VS, Mattoo H, Deshpande V. et al. IgG4-related disease. Annu Rev Pathol 2014; 9: 315-347 doi:10.1146/annurev-pathol-012513-104708
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 38 Kasashima S, Zen Y, Kawashima A. et al. A new clinicopathological entity of IgG4-related inflammatory abdominal aortic aneurysm. J Vasc Surg 2009; 49: 1264-1271 doi:10.1016/j.jvs.2008.11.072
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 39 Yabusaki S, Oyama-Manabe N, Manabe O. et al. Characteristics of immunoglobulin G4-related aortitis/periaortitis and periarteritis on fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography co-registered with contrast-enhanced computed tomography. EJNMMI Res 2017; 7: 20 doi:10.1186/s13550-017-0268-1
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 40 Campbell SN, Rubio E, Loschner AL. Clinical review of pulmonary manifestations of IgG4-related disease. Ann Am Thorac Soc 2014; 11: 1466-1475 doi:10.1513/AnnalsATS.201403-128FR
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 41 Cornell LD. IgG4-related kidney disease. Semin Diagn Pathol 2012; 29: 245-250 doi:10.1053/j.semdp.2012.07.004
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 42 Alexander MP, Larsen CP, Gibson IW. et al. Membranous glomerulonephritis is a manifestation of IgG4-related disease. Kidney Int 2013; 83: 455-462 doi:10.1038/ki.2012.382
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 43 Masaki Y, Matsui S, Saeki T. et al. A multicenter phase II prospective clinical trial of glucocorticoid for patients with untreated IgG4-related disease. Mod Rheumatol 2016; 15: 1-6 doi:10.1080/14397595.2016.1259602
    PubMedGoogle Scholar
  • 44 Masamune A, Nishimori I, Kikuta K. et al. Randomised controlled trial of long-term maintenance corticosteroid therapy in patients with autoimmune pancreatitis. Gut 2017; 66: 487-494 doi:10.1136/gutjnl-2016-312049
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 45 Hart PA, Topazian MD, Witzig TE. et al. Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic experience. Gut 2013; 62: 1607-1615 doi:10.1136/gutjnl-2012-302886
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 46 de Pretis N, Amodio A, Bernardoni L. et al. Azathioprine Maintenance Therapy to Prevent Relapses in Autoimmune Pancreatitis. Clin Transl Gastroenterol 2017; 8: e90 doi:10.1038/ctg.2017.17
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 47 Huggett MT, Culver EL, Kumar M. et al. Type 1 autoimmune pancreatitis and IgG4-related sclerosing cholangitis is associated with extrapancreatic organ failure, malignancy, and mortality in a prospective UK cohort. Am J Gastroenterol 2014; 109: 1675-1683 doi:10.1038/ajg.2014.223
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 48 Maillette de Buy Wenniger LJ, Doorenspleet ME, Klarenbeek PL. et al. Immunoglobulin G4+ clones identified by next-generation sequencing dominate the B cell receptor repertoire in immunoglobulin G4 associated cholangitis. Hepatology 2013; 57: 2390-2398 doi:10.1002/hep.26232
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 49 Carruthers MN, Topazian MD, Khosroshahi A. et al. Rituximab for IgG4-related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1171-1177 doi:10.1136/annrheumdis-2014-206605
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 50 Yamamoto M, Takahashi H, Takano K. et al. Efficacy of abatacept for IgG4-related disease over 8 months. Ann Rheum Dis 2016; 75: 1576-1578 doi:10.1136/annrheumdis-2016-209368
    CrossrefPubMedGoogle Scholar
  • 51 Buijs J, Cahen DL, van Heerde MJ. et al. The Long-Term Impact of Autoimmune Pancreatitis on Pancreatic Function, Quality of Life, and Life Expectancy. Pancreas 2015; 44: 1065-1071 doi:10.1097/MPA.0000000000000451
    CrossrefPubMedGoogle Scholar