Primäre Immundefekte: Antikörpermangelerkrankungen in der Pneumologie

Unter dem Sammelbegriff der primären Immundefekte (PID) werden Erkrankungen zusammengefasst, die durch eine fehlende oder unzureichende Immunantwort auf schädliche Einflüsse wie Krankheitserreger gekennzeichnet sind; sie können sich jedoch auch über eine Immundysregulation manifestieren. Es ist eine herausfordernde Aufgabe des Pneumologen, bei Erkrankungen der Atmungsorgane den Immundefekt als prädisponierende Systemerkrankung zu erkennen.

Abstract

Clinical manifestations of primary immunodeficiency are heterogeneous, and early diagnosis is challenging. Leading symptoms are recurrent upper and lower respiratory tract infections. Response to antibiotic therapy is often reduced. Beside infectious complications autoimmunity, autoinflammation and malignant diseases occur frequently. About 50 % of all PID patients are diagnosed after childhood, and the main group are patients with primary antibody deficiencies. Treatment of choice is the immunoglobulin substitution and the prophylactic or therapeutic use of antibiotics. In patients presenting with immunodysregulation, immunosuppression is additionally indicated. Especially due to recurrent lower airway infection and/or interstitial lung diseases PID patients have a decreased live expectancy. Hence, both early diagnosis and sufficient therapy are mandatory.

Schlüsselwörter

Immunodeficiency - PID - CVID - GLILD

Keywords

Immundefekt - Immunglobulinmangel - PID - CVID - GLILD

Einleitung

Unter dem Überbegriff „Immunsystem“ werden die komplexe Funktion und Regulation von unterschiedlichen körpereigenen Strukturen zur Abwehr von Krankheitserregern einerseits sowie als Reparaturmechanismen an pathologisch verändertem körpereigenem Gewebe andererseits zusammengefasst. Immundefekte bezeichnen dabei einen quantitativen oder qualitativen Defekt einzelner oder mehrerer Komponenten des Immunsystems, z. B. der Immunglobuline oder Komplementfaktoren.

Demgegenüber stehen Dysfunktionen, die sich aus einer fehlgeleiteten Funktion dieser Komponenten ergeben. Die Fehlfunktionen umfassen u. a. pathologische Antworten auf primär nichtpathogene Substanzen oder Antigene, wie bei allergischen Reaktionen, sowie die pathologischen Immunreaktionen auf eigentlich gesundes körpereigenes Gewebe, wie bei Autoimmunerkrankungen, und die dysfunktionelle Aktivierung von Immunreaktionen im Rahmen von Autoinflammation.

Unter dem Sammelbegriff der primären Immundefekte (PID) werden insbesondere Erkrankungen, die sich durch eine fehlende oder unzureichende Immunantwort auf schädliche Einflüsse, wie insbesondere auf Krankheitserreger, kennzeichnen, zusammengefasst, sie können sich jedoch auch zusätzlich oder ausschließlich über eine Immundysregulation manifestieren. Etwa die Hälfte aller PID werden nicht in der frühen Kindheit, sondern nach dem 20. Lebensjahr erstdiagnostiziert. Sowohl die infektiologischen Komplikationen als auch Begleiterkrankungen und Folgeerkrankungen betreffen häufig unmittelbar das Fachgebiet der Pneumologie.

Tab. 1 Immunglobulinklassen mit Konzentrationsangaben für Erwachsene und physiologische Funktion (modifiziert nach [22]).

Immunglobulin		Normwert	Funktion
Klasse	Subklasse
A	–	0,7 – 3,8 g/l	immunologischer Schleimhautschutz
M	–	0,4 – 2,8 g/l	Antikörper der frühen erworbenen Immunantwort
G	–	7 – 16 g/l	Antikörper der späten erworbenen Immunantwort (Bildung nach Klassenwechsel)
	1	2,8 – 8,0 g/l	Antikörper gegen virale und bakterielle Antigene
	2	1,15 – 5,70 g/l	Antikörper gegen kapseltragende Bakterien (z. B. Pneumokokken)
	3	0,24 – 1,25 g/l	Antikörper gegen Viren der Herpesfamilie und Hepatitis B, Korynebakterien
	4	0,05 – 1,25 g/l	Antikörper u. a. gegen Filarien (sonstige Funktionen weitestgehend unbekannt)
E	–	bis 0,24 g/l	Antikörper gegen Parasiten
D	–	bis 0,4 g/l	stimuliert Basophile und Mastzellen

Im Gegensatz zum angeborenen Immunsystem ist das erworbene Immunsystem lernfähig, was ein wesentlicher Grund dafür ist, dass mit zunehmendem Kontakt zu Krankheitserregern die Infektanfälligkeit abnimmt. Impfungen und/oder durchgemachte Kinderkrankheiten sind Musterbeispiele für die Lernfähigkeit des adaptiven Immunsystems. Physiologisch steckt hinter diesem Lernprozess insbesondere die Bildung von spezifischen Antikörpern nach einem Antigenkontakt.

Ein gutes Beispiel sind die Polysaccharid-Impfungen (PCV) gegen Pneumokokkeninfektionen. Die Impfstoffe enthalten komplexe Eiweiße der Pneumokokkenpolysacharidkapsel. Nach der Impfung befinden sich diese im Blut und kommen in Kontakt mit antigenpräsentierenden Zellen. Diese erkennen die Eiweißstrukturen als nicht körpereigen. Über Zellinteraktionen erfolgt letztendlich in Plasmazellen die Bildung von Antikörpern gegenüber der initial erkannten Eiweißstruktur, und hierüber wird in der Folge Immunität gegenüber dem Erreger erzeugt. Die Antikörper-produzierenden Zellen persistieren im Blut und können bei erneutem Kontakt mit dem Antigen eine Reinfektion verhindern.

Die PCV-induzierten Antikörper gehören zur Subklasse IgG2 und haben eine Halbwertzeit von ca. 3 Wochen. Um dauerhaften Schutz zu gewährleisten, müssen sie kontinuierlich nachgebildet werden. Hierfür persistieren sogenannte Gedächtniszellen („Memory-B-Zellen“), die sich bei erneutem Antigenkontakt in Plasmazellen umwandeln können und dann Antikörper produzieren. Insbesondere für die Diagnosedefinition eines CVID ist ein Mangel an diesen Memory-B-Zellen ein Kriterium.

Leitsymptome primärer Immundefekte

Die klinischen Manifestationen primärer Immundefekte sind heterogen, und nicht selten wird die Erstdiagnose erst nach längerer Latenzzeit gestellt [1] [2]. Häufigstes Leitsymptom sind rezidivierende Atemwegsinfektionen und ein schlechtes Ansprechen auf eine antibiotische Therapie. Mittel- bis langfristig entwickelt ein großer Teil dieser Patienten Defektzustände (z. B. Bronchiektasien) [2] [3].

Bronchiektasien können, neben der unzureichenden intrinsischen Immunabwehr und der Möglichkeit der Selektionierung resistenter Erreger, wesentlicher Grund für das beschriebene schlechte Ansprechen auf die antibiotische Therapie sein. Störungen der Immunregulation – Autoimmunität und Autoinflammation – sind sowohl in Verbindung mit einer erhöhten Infektneigung als auch isoliert mit PID assoziiert. So tritt z. B. die granulomatöse lymphomatoide interstitielle Lungenerkrankung (GLILD) als häufigstes Phänomen der Immundysregulation bei ca. 15 % der Patienten mit Antikörpermangelerkrankungen auf.

Im Weiteren manifestieren sich auch seltene interstitielle Lungenerkrankungen gehäuft bei Patienten mit Immundefekten, hier insbesondere die lymphoide interstitielle Pneumonie (LIP) [2] [3] [4]. Neben den genannten gutartigen Erkrankungen besteht auch ein deutlich erhöhtes Malignomrisiko, insbesondere für Malignome des oberen Gastrointestinaltrakts sowie für Lymphomerkrankungen. Eine mögliche pulmonale Manifestation wäre hier das Marginalzonenlymphom der Atemwege, das sog. Bronchus Associated Lymphoid Tissue Lymphoma (BALT-Lymphom) [4].

Leitsymptome und diagnostischer Algorithmus zur „Diagnostik von primären Immundefekten“ sind in der S2k-Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft Pädiatrische Immunologie (API) in Zusammenarbeit mit der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) und weiteren pädiatrischen Fachverbänden (September 2011) zusammengefasst [5].

Epidemiologie

Derzeit sind mehr als 300 verschiedene primäre Immundefekte definiert [6]. Ein großer Teil dieser Immundefekte wird bereits im frühen Kindesalter diagnostiziert. Die heterogene Gruppe der Antikörpermangelerkrankungen (Primary Antibody Disorders, PAD) fasst die häufigsten Immundefekte zusammen und weist einen zweiten Altersgipfel nach dem 20. Lebensjahr auf [1].

Die wichtigsten definierten primären Antikörpermangelerkrankungen sind der „variable Immundefekt“ (Common Variable Immunodeficiency Disorder, CVID) mit einer Prävalenz von 1:25 000 und der Immunglobulin-G-Subklassendefekt mit IgA-Mangel sowie der isolierte Immunglobulinsubklassenmangel (zusammen ca. 1:10 000). Deutlich häufiger sind der isolierte IgA-Mangel mit einer Prävalenz von 1:600 und der isolierte IgM-Mangel mit einer Prävalenz von ca. 1:2000, wobei hier bisher noch keine sichere Datenbasis erhoben wurde [7] [8]. Insbesondere beim IgA-Mangel ist die Abgrenzung zwischen klinisch relevantem Immundefekt und einer subklinischen Normwertabweichung häufig schwierig. Wichtig ist in diesem Kollektiv, dass ein IgG-Subklassenmangel sicher ausgeschlossen wird.

Neben den Antikörpermangelerkrankungen stellen Defekte des Komplementsystems die zweithäufigste Gruppe aller im Erwachsenenalter diagnostizierten Immundefekte dar [9].

Warnzeichen und Diagnoselatenz

Definierte Warnzeichen von PID zielen auf die Infektneigung oder die Immundysregulation ab. Die S3-Leitlinie nennt hier die Akronyme „ELVIS“ für die infektiologischen Warnzeichen und „GARFIELD“ für Zeichen der Immundysregulation [5]:

• Erreger → ungewöhnliche Erreger?

• Lokalistion → ungewöhnliche Infektmanifestation?

• Verlauf → zögerliches Ansprechen auf die Therapie?

• Intensität → mehr als zwei ungewöhnlich schwere Infekte?

• Summe → mehr als viermal pro Jahr antibiotische Therapie? Mehr als zwei Pneumonien in drei Jahren?

• Granulome

• Autoimmunität

• Rezidivierendes Fieber

• Ekzeme

• Lymphoproliferation

• Darmentzündung

Bei Auftreten dieser Warnzeichen sollte eine gezielte Diagnostik im Hinblick auf einen möglichen Immundefekt veranlasst werden. Bedauerlicherweise zeigt sich im Alltag, dass eine Vielzahl von Patienten ein oder mehrere Warnzeichen zeigt, ohne dass eine entsprechende Diagnostik eingeleitet wird. Das deutsche PID-Register ermittelte z. B. eine mediane Diagnoselatenz von ca. 3 – 4 Jahren für die CVID-Patienten [1].

In unserem eigenen Kollektiv findet sich eine mittlere Latenz von 12,5 Jahren [2]. Einige der Patienten berichten nahezu monatlich und kumulativ mehr als 100-mal antibiotische Therapien verordnet bekommen zu haben, wobei zu erwarten ist, dass eine Dunkelziffer an Betroffenen ohne gesicherte Diagnose verstirbt. Aufgrund der familiären Häufung gelten auch Familienmitglieder von Betroffenen immer als potenziell betroffene Immundefektpatienten [5].

Die Leitlinie hebt hervor, dass auch ohne eine deutliche Infektneigung ein Immundefekt vorliegen kann, der sich dann in der Regel klinisch in erster Linie über Zeichen der Immundysregulation manifestiert [5]. Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass nach unserer Einschätzung z. B. jeder Patient mit der Diagnose einer Sarkoidose auf das Vorliegen eines CVID hin untersucht werden sollte (s. Fallbeispiel 1).

Merke

Bei Patienten mit rezidivierenden Atemwegsinfektionen sollte frühzeitig das Vorliegen einer Antikörpermangelerkrankung abgeklärt werden.

Diagnostik und PID-Definitionen

Liegt ein Verdachtsfall für einen PID vor, sollte eine strukturierte Diagnostik eingeleitet werden. Hierfür bietet sich z. B. das folgende Stufenschema an (modifiziert nach [5]):

• 1. Stufe:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung

  • Blutbild und Differenzialblutbild

  • Entzündungszeichen (CRP, BSG) mit Frage nach Immundysregulation

  • Eiweißelektrophorese mit Immunfixation und quantitativem Immunglobulinstatus (IgA, IgM, IgG, IgE)

• 2. Stufe:

  • Immunglobulinsubklassen (IgG-Subklassen)

  • zellulärer Immunstatus (Lymphozyten-Subpopulationen)

  • Impfantikörper (Tetanus und Diphterie)

  • Impfantwort auf Pneumokokken-Polysaccharidimpfstoff

  • Komplementuntersuchungen (CH50, C3, C4)

• 3. Stufe:

  • ggf. erweiterter zellulärer Immunstatus (CD27-Switch-Memory-B-Zellen)

  • T-zelluläre Funktion (Proliferation)

  • ggf. Neutrophilen-Funktionstest (Bildung von reaktiven Sauerstoffradikalen, Phagozytose, CD62L-Shedding)

  • ggf. humangenetische Untersuchungen

  • Sonstiges

Insbesondere für Nichtimmunologen hat die European Society of Immunodeficiency (ESID) zuletzt 2011 eine umfassende Empfehlung zur Diagnostik von Patienten herausgegeben. Hier wird in Abhängigkeit vom Symptombild des Patienten eine differenzierte diagnostische Empfehlung gegeben [12]. In ca. 20 % der CVID-Fälle lässt sich ein ursächlicher primärer Gendefekt nachweisen. In etwa 9 % der Fälle finden sich auch zusätzlich betroffene Patienten. Der mit 10 % häufigste Gendefekt ist eine Mutation des Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor (TACI) [13].

In Abhängigkeit von der erfolgten strukturierten Diagnostik empfiehlt die ESID die Verwendung einheitlicher Kriterien zur definitiven diagnostischen Klassifikation der Immundefekte [11]. In Einzelfällen lässt sich dennoch immer noch keine definitive Zuordnung treffen. In diesen Fällen kann eine Zuordnung zur sog. Gruppe „unklassifizierter Antikörpermangel“ oder auch „unklassifizierter Immundefekte“ erfolgen [12].

Von großer Bedeutung ist an dieser Stelle die Abgrenzung zu sekundären Immundefekten und damit die systematische Erkennung möglicher primärer Ursachen eines Immundefekts. Dies umfasst insbesondere die ausführliche Medikamentenanamnese. Wichtig ist zudem, dass keineswegs nur Immunsuppressiva zu verminderten Gammaglobulin-Werten führen können, sondern auch eine Vielzahl weiterer Präparate wie z. B. Carbamazepin. Schwere Grunderkrankungen, die zu einer Hypogammaglobulinämie führen können, sind insbesondere maligne hämatologische Erkrankungen, Infektionserkrankungen, wie EBV, CMV und HIV, sowie Erkrankungen, die zu einem erhöhten Eiweißverlust führen können [9].

Im Folgenden sind die häufigsten, klinisch relevanten, definierbaren primären Antikörpermangelerkrankungen aufgeführt.

Variabler Immundefekt (CVID)

Unter CVID wird eine heterogene Gruppe von Antikörpermangelerkrankungen zusammengefasst, die folgende, von der ESID definierte Kriterien erfüllt:

• klinisch (ein Kriterium erforderlich):

  • erhöhte Infektneigung

  • Autoimmunerkrankung

  • granulomatöse Erkrankung

  • polyklonale Lymphoproliferation unklarer Genese

  • betroffenes Familienmitglied

• laboranalytisch (alle Kriterien erforderlich):

  • Verminderung des Gesamt-IgG und des IgA mit oder ohne Verminderung des IgM (mindestens 2 × gemessen; < 2 SD unter altersgenormtem Wert)

  • eines der folgenden Kriterien:
    – verminderte Impfantwort (fehlender Impfschutz trotz Impfung und oder fehlende Isohämagglutinine)
    – Verminderung der CD27 + Switch-Memory-B-Zellen < 70 % des Normwerts

  • sekundäre Ursachen einer Hypogammglobulinämie sind ausgeschlossen

  • Diagnosestellung nach dem 4. Lebensjahr

  • Ausschluss eines schwergradigen T-Zell-Defekts:
    – CD4 +Lymhozyten/µl: 2 – 6 Jahre < 300; 6 – 12 Jahre < 250, > 12 Jahre < 200
    – % naive CD4: 2 – 6 Jahre < 25 %, 6 – 16 Jahre < 20 %, > 16 Jahre < 10 %
    – fehlende T-Zell-Proliferation

Granulomatöse lymphomatoide interstitielle Lungenerkrankungen (GLILD)

Die Differenzialdiagnose granulomatöser Erkrankungen ist sehr breit und umfasst aus dem pneumologischen Fachgebiet insbesondere infektiöse Erkrankungen wie die Tuberkulose sowie Erkrankungen mit Immundysregulation wie die Sarkoidose. Die Sarkoidose kann mit einem sehr heterogenen Erscheinungsbild einhergehen und gilt als Ausschlussdiagnose, bei der das Bild epitheloidzelliger Granulome ohne nachgewiesene infektiöse Erkrankung oder immunologische Erkrankung oder berufsbedingte Erkrankung, wie etwa der Berylliose, vorliegt [23]. Patienten mit humoralen Immundefekten weisen zu ca. 15 % das Bild einer granulomatösen Lungenerkrankung auf, welches nicht primär von einer Sarkoidose zu unterscheiden ist. Das Vorliegen nichtnekrotisierender granulomatöser Veränderungen mit oder ohne polyklonale lymphozytäre Infiltrate im Kontext mit humoralen Immundefekten wird als GLILD beschrieben.

Merke

– Wenige Patienten mit selektivem IgA-Mangel entwickeln erst im Verlauf das Vollbild eines CVID [7].

– Epitheloidzellige granulomatöse Entzündungen können Hinweis auf eine Antikörpermangelerkrankung sein.

– Die immunsuppressive Therapie der GLILD sollte auch bei Patienten mit Immundefekt nie vernachlässigt werden ([Abb. 3]).

Abb. 3 Unbehandelte GLILD bei einer 39-jährigen CVID-Patientin in der Bildgebung. CT Thorax: Mit freundlicher Genehmigung der Klinikum Region Hannover GmbH Diagnostische und Interventionelle Radiologie (Chefarzt Dr. med Rosenthal).

Immundefekt, COPD und α₁-Antitrypsin-Mangel

Rezidivierende Exazerbationen sind in der Krankengeschichte von COPD-Patienten das prognostisch führende Problem. Eine Reduktion der Exazerbationsfrequenz muss daher immer übergeordnetes Ziel in der Therapie von COPD-Patienten sein. Das wichtigste Warnzeichen eines PID, das häufige Auftreten antibiotikapflichtiger Atemwegsinfektionen, ist in diesem Patientenkollektiv über die Atemwegserkrankung gut erklärt, dennoch stellt auch hier ein Antikörpermangel einen zusätzlichen Risikofaktor dar. So haben McCullagh et al. in einem Kollektiv von 41 COPD-Patienten mit häufigen Exazerbationen acht Patienten mit CVID identifizieren können [13]. In unserem Kollektiv mit 68 PID-Patienten finden sich zwei Personen, die zusätzlich zu ihrem primären Antikörpermangel auch noch einen homozygoten α₁-AT-Mangel (Typ ZZ) aufweisen [2].

Merke

Auch bei Patienten mit bekannter Atemwegserkrankung, die rezidivierende Exazerbationen eigentlich erklärt, sollte ein möglicher Immundefekt in Betracht gezogen werden.

Thymusneoplasie und Hypogammaglobulinämie – Good-Syndrom

Die Assoziation von Hypogammaglobulinämie und Thymom wurde erstmal 1954 diagnostiziert und wird nach dem Erstbeschreiber als „Good-Syndrom“ benannt. Die pathophysiologischen Ursachen der Erkrankung sind bisher unbekannt. Neben bakteriellen Erkrankungen treten auch gehäuft virale Infektionen, insbesondere CMV-Erkrankungen, auf. Das Good-Syndrom ist bisher ausschließlich bei Erwachsenen beschrieben worden [17] [18].

Merke

Bei Patienten mit Thymusneoplasie sollte eine mögliche Hypogammaglobulinämie abgeklärt werden, auch wenn die Assoziation mit einem humoralen Immundefekt (Good-Syndrom) nur selten vorkommt.

Bronchus-assoziiertes Marginalzonenlymphom („BALT-Lymphom”)

Extranodale Marginalzonenlymphome der Lunge werden synonym als Bronchus-assoziierte Lymphome (BALT-Lymphome) bezeichnet, stellen aber keine eigene Entität dar. Sie zählen zu den indolenten Lymphomen, und die Prognose ist günstig. Pathophysiologisch spielen chronische Entzündungsprozesse mit Aktivierung von lymphatischem Gewebe eine Rolle bei der Entstehung [21]. Die Abgrenzung von der beim CVID häufig auftretenden lymphomatoiden interstitiellen Pneumonie (LIP) gelingt nur durch den Nachweis von Monoklonalität der B-Lymphozyten. Erschwerend ist, dass insbesondere die LIP ursächlich für die Entstehung eines BALT-Lymphoms sein kann. Änderungen der Krankheitscharakteristika bei Patienten mit CVID und LIP, z. B. eine zunehmende Gasaustauschstörung, zunehmender Bedarf an Immunsuppression oder eine neu aufgetretene B-Symptomatik, sollten daher immer bis zur Histologiegewinnung abgeklärt werden.

Merke

– Patienten mit Antikörpermangelerkrankungen haben auch ein erhöhtes Malignomrisiko. Wichtige Tumorentitäten sind hier Magenkarzinome und maligne Lymphome.

– Neu aufgetretene Lymphknotenschwellungen sollten histologisch abgeklärt werden.

Immunglobulinsubklassenmangel mit/ohne IgA-Mangel

Gegenüber dem CVID wird der selektive Mangel an IgG-Subklassen mit oder ohne IgA-Mangel abgegrenzt. Die Infektneigung bei Patienten mit einem selektiven Subklassenmangel kann ähnlich relevant sein wie bei Patienten mit CVID, ist jedoch meist weniger ausgeprägt. Bei manifester Infektneigung sollte auch hier eine Immunglobulinersatztherapie erwogen werden.

Merke

– Auch eine hohe berufliche Exposition gegenüber Infektzubringern, als mögliche Erklärung einer Infektneigung, sollte nicht dazu führen, die Diagnostik eines möglichen Immundefekts zu versäumen.

– Der kombinierte oder isolierte Mangel an Immunglobulin-G-Subklassen 1, 2 und 3 kann klinisch vergleichbar zum CVID verlaufen.

– Der selektive Mangel der Subklasse IgG₄ gilt als in der Regel nicht relevant.

Therapie

Die Immunglobulinsubstitutionstherapie und die antibiotische Therapie, ggf. auch die prophylaktische dauerhafte Antibiose sowie in einigen Fällen die immunsuppressive Behandlung der Immundysregulation stellen die Säulen des therapeutischen Managements von Patienten mit Antikörpermangelerkrankungen dar. Zur Orientierung steht hier parallel zur Leitlinie für die „Diagnostik primärer Immundefekte“ die S3-Leitlinie für die „Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen“ zur Verfügung [15].

Die Immunglobulinsubstitution ist im Wesentlichen indiziert bei Patienten, die die gesicherte Diagnose eines CVID oder eines Immunglobulinsubklassenmangels aufweisen und bei denen eine pathologische Infektanfälligkeit vorliegt. Für die Therapie steht eine Vielzahl von plasmatisch gewonnenen Immunglobulinkonzentraten verschiedener Hersteller zur Verfügung, die intravenös oder subkutan appliziert werden [15]. Die intramuskuläre Gabe gilt als obsolet. Orientierend sollte die Startdosis um 500 mg/kg KG/Monat liegen. Der klassische Applikationsweg ist die intravenöse Gabe in drei- bis vierwöchigen Abständen. Die Halbwertszeit liegt bei ca. drei Wochen, und der Talspiegel sollte hierbei laut Leitlinie bei > 400 mg/dl liegen [15]. In der Praxis bewähren sich allerdings höhere Zielspiegel von > 700 mg/dl. Es ist zu erwarten und auch erwiesen, dass höhere Substitutionsdosen zu höheren Plasmaspiegeln führen und dass höhere Plasmaspiegel zu einer reduzierten Häufigkeit von Pneumonien führen. In diesem Zusammenhang konnten Orange et al. zeigen, dass die Pneumonierate bei einem Talspiegel von 500 mg/dl fünffach höher liegt als bei 1000 mg/dl [16]. Dementsprechend sollte bei einem unzureichenden klinischen Erfolg der Zielspiegel entsprechend angepasst und angehoben werden.

Wichtigste Nebenwirkungen der Substitutionstherapie sind anaphylaktische Reaktionen, Kopfschmerzen, hämolytische Reaktionen durch Isoagglutinine sowie die Volumenbelastung und in seltenen Fällen eine Nierenschädigung. Neben der intravenösen Immunglobulintherapie ist die subkutane Therapie ein seit Jahren etabliertes Verfahren. Hierbei wird die Immunglobulindosis in geringer Menge ca. ein- bis dreimal pro Woche gegeben. Die Applikation erfolgt in der Regel über eine Pumpe mit einer Laufzeit von ein bis zwei Stunden und einem Volumen von 10 – 50 ml. Die Applikation erfolgt, nach entsprechender Schulung, selbstständig als Heimtherapie. Im Unterschied zur i. v.-Gabe zeigt sich eine bessere Verträglichkeit, insbesondere durch ausbleibende systemische Reaktionen. Die Wirkung ist nach einer aktuellen Metaanalyse auch in Hinblick auf die Häufigkeit schwerer Infektionen der intravenösen Therapie überlegen [19]. Seit 2015 ist zudem ein s. c.-Präparat auf dem Markt, welches die Gabe der kompletten Monatsdosis mit einem Volumen von bis zu 500 ml in einer Sitzung erlaubt. Hier wird eine bessere subkutane Verteilung durch eine vorausgehende s. c.-Gabe von Hyaluronidase erreicht. Letztendlich ist die optimale Therapie immer als Individuallösung unter Berücksichtigung von Lebensumständen und Compliance zu wählen.

Prognose

Unter den Patienten mit primärem Antikörpermangel stellen die CVID-Patienten die größte Gruppe dar. Insbesondere für diese Gruppe stehen Daten zum Langzeitüberleben zur Verfügung. Die umfassendste Langzeitbeobachtung hierzu kommt von Cunningham-Rundles et al. aus New York. In einer retrospektiven Analyse wurde die Lebenserwartung von 473 Patienten über bis zu 40 Jahre untersucht. In diesem Kollektiv war die Lebenserwartung um ca. 30 % im Vergleich zur Normalbevölkerung reduziert. Interessanterweise traten als häufigste Todesursache nicht infektiöse, sondern nichtinfektiöse Komplikationen auf. Dies drückt aus, dass bei diagnostiziertem CVID die Immunglobulintherapie das Risiko tödlich verlaufender Infektionen deutlich verringert. Chronische Lungenerkrankungen stellen von allen möglichen Komplikationen neben malignen Erkrankungen die häufigste Todesursache dar [4] [20]. Dies unterstreicht eindrucksvoll die Bedeutung und den Stellenwert der Pneumologie für dieses Patientenkollektiv.

Merke

Der Verlust der pulmonalen Reserve bei chronischen Lungenerkrankungen sowie maligne Erkrankungen stellen prognostisch ein höheres Risiko für PID-Patienten dar als die auftretenden Infektionen.

Kernaussagen

• Rezidivierende Infekte sowie Zeichen der Autoimmunität und Immundysregulation sind typische Leitsymptome von Antikörpermangelerkrankungen.

• Der Immundefekt als übergeordnete Systemerkrankung wird häufig über viele Jahre übersehen.

• Die Substitution von plasmatisch gewonnenen Immunglobulinkonzentraten stellt die Therapie der Wahl bei klinisch relevanten Antikörpermangelerkrankungen dar.

• Derzeit sind über 300 definierte Immundefekte beschrieben. Die größte Gruppe im Erwachsenenalter sind die Antikörpermangelerkrankungen.

• Klinische Bilder, die mit einem PID einhergehen, betreffen häufig die Lunge, daher sollten insbesondere Pneumologen immer auch die Möglichkeit eines Immundefekts differenzialdiagnostisch in Betracht ziehen.

Über die Autoren

Michael Thrull

2011–2017 Studium der Humanmedizin an der WWU Münster, 2014–2016 studentische Hilfskraft und Doktorand im pneumologischen Funktionsbereich am Universitätsklinikum Münster. Im November 2017 Beginn der Weiterbildung zum Facharzt für Radiologie an der Klinik für diagnostische und interventionelle Radiologie, Klinikum Gütersloh.

Georg Evers

Dr. med., 2005–2011 Studium der Humanmedizin an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. 2012–2018 Facharztausbildung Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie.

Lars Henning Schmidt

PD Dr. med., 2001–2007 Studium der Humanmedizin an der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. 2008–2014 Facharztausbildung Innere Medizin mit Schwerpunkt Pneumologie. 2014–2017 Facharztausbildung Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie und Onkologie. Seit Juli 2016 Oberarzt an der Uniklinik Münster. Schwerpunkte: thorakale Onkologie, interstitielle Lungenerkrankungen.

Helmut Wittkowski

PD Dr. med., 1996–2003 Studium der Humanmedizin an der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster. 2003–2010 Facharztweiterbildung Pädiatrie. Seit 2013 Oberarzt der Klinik für pädiatrische Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinikum Münster. Schwerpunkte: angeborene Immundefekte, Autoinflammation.

Michael Mohr

PD Dr. med., 1990–1996 Studium der Humanmedizin an der FU Berlin. 1997–2004 Facharztausbildung Innere Medizin im Klinikum Benjamin Franklin, FU Berlin, und am Universitätsklinikum Münster. 2004–2014 Facharztausbildung für Pneumologie sowie Hämatologie und Onkologie. Seit Juli 2008 Oberarzt an der Uniklinik Münster. Schwerpunkte: Immundefekte, pulmonale Hypertonie, interventionelle Pneumologie.

Interessenkonflikte

Michael Mohr hat Honorare für Vorträge und Unterstützung für die Teilnahme an Kongressen von folgenden Firmen bekommen: Fa. Behring; Fa. Octapharm. Helmut Wittkowski hat Honorare für Vorträge und Unterstützung für die Teilnahme an Kongressen von folgenden Firmen bekommen: Fa. Shire; Fa. Behring; Fa. Octapharma; Fa. Novartis. Lars Henning Schmidt hat Unterstützung für die Teilnahme an Kongressen von folgenden Firmen bekommen: Fa. Behring.

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