CC BY-NC-ND 4.0 · Geburtshilfe Frauenheilkd 2017; 77(12): 1299-1303
DOI: 10.1055/s-0043-119687
GebFra Science
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Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Mykoplasmen und Ureaplasmen in der Urogynäkologie – ein systematischer Review

Article in several languages: English | deutsch
Nina Combaz-Söhnchen
1  Abteilung Frau und Kind, Spital Sitten, Sitten, Schweiz
,
Annette Kuhn
2  Urogynäkologie Frauenklinik, Inselspital, Bern, Schweiz
› Author Affiliations
Further Information

Correspondence/Korrespondenzadresse

Dr. med Nina Combaz(-Söhnchen)
Abteilung Frau und Kind
Spital Sitten
Avenue du Grand-Champsec 80
1951 Sitten
Schweiz   

Publication History

received 01 July 2017
revised 12 September 2017

accepted 13 September 2017

Publication Date:
18 December 2017 (online)

 

Zusammenfassung

Die im Urogenitaltrakt relevanten Mykoplasmen sind Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium und Ureaplasma urealyticum. Ihr Vorkommen wurde bei urogynäkologischen Krankheiten bereits bei der Urethritis, Zystitis und bei oberen Harnwegsinfekten erwiesen. Ihre Beteiligung an der Entstehung der hyperaktiven Blase sowie der interstitiellen Zystitis/beim Bladder Pain Syndrome wird kontrovers diskutiert. Alle genannten Erreger können sowohl als einfache Kommensalen als auch als potenziell pathogene Keime vorkommen. In den meisten Fällen kann ihre Verantwortlichkeit für die jeweilige Pathologie nur vermutet und nicht bewiesen werden. Ziel dieses systematischen Reviews ist es, den aktuellen Wissensstand zum Einfluss von Mykoplasmen und Ureaplasmen auf urogynäkologische Pathologien bei Frauen zusammenzufassen und dem Kliniker Anhalt zu geben, wann und wie die Erregersuche indiziert ist und wie die Keime behandelt werden sollten. 377 gefundene Artikel wurden zu dieser Fragestellung analysiert. Fazit: Bei steriler symptomatischer Leukozyturie, chronischer Urethritis sowie bei Verdacht auf hyperaktive Blase oder interstitielle Zystitis/Bladder Pain Syndrome sollte ein Urethraabstrich mit PCR-Analyse auf die 3 Keime durchgeführt werden. Die Therapie sollte bei symptomatischen Frauen nur nach Antibiogramm erfolgen.


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Einleitung

Die den Menschen parasitär befallenden Mykoplasmen und Ureaplasmen sind die kleinsten bekannten intra- und extrazellulär lebenden zellwandfreien Bakterien aus der Gruppe der Mollicutes. Die fehlende Zellwand zusammen mit dem extrem kleinen Genom sowie ihrer limitierten Fähigkeit zur Biosynthese erklären ihre parasitäre oder saprophytäre Lebensart, die hohe Empfindlichkeit auf Umweltbedingungen, ihre Resistenz gegenüber Laktam-Antibiotika sowie die hohen Ansprüche an die Lebensbedingungen.

Sie können beim Menschen zu vielzähligen, oftmals chronischen Krankheiten führen. Als Parasiten oder Kommensalen erhalten sie vom Wirtsorganismus essenzielle Stoffwechselkomponenten wie z. B. Fettsäuren, Aminosäuren, Cholesterin und Vorstufen der Nukleinsäuren. Ureaplasmen werden aufgrund ihrer Eigenschaft zur Lyse von Harnstoff (lateinisch urea) charakterisiert und von den Mykoplasmen unterschieden. Von den über 200 bekannten Mykoplasmasorten, die in der Tier- und Pflanzenwelt vorkommen, werden 16 im menschlichen Körper wiedergefunden, doch nur 6 scheinen für den immunkompetenten Menschen von pathogener Bedeutung zu sein: Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma fermentans, Ureaplasma parvum und Ureaplasma urealyticum [1]. Im Urogenitaltrakt von immunkompetenten Menschen sind ausschließlich Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium und Ureaplasma urealyticum von pathogener Bedeutung.

Bei Frauen konnte eine Korrelation zwischen der Keimbesiedlungsprävalenz und der Anzahl an sexuellen Partnern innerhalb der letzten Monate gefunden werden [2]. Die Prävalenz ist unterschiedlich je nach geografischer Lage und sozioökonomischen Gegebenheiten. Das pathogene Potenzial dieser Keime ist jedoch längst nicht so hoch wie bei anderen sexuell übertragbaren Erregern (vor allem Chlamydia trachomatis).

Aufgrund der engen topografischen Beziehung zwischen der weiblichen Harnröhre und dem Genitaltrakt der Frau kann davon ausgegangen werden, dass eine Keimbesiedelung von letzterem auch Auswirkungen auf das ableitende Harnwegssystem hat. Einiges ist bereits über die Infektionen des Genitaltraktes mit Mykoplasmen bekannt. Eine große Unklarheit herrscht jedoch bislang in Bezug auf den Einfluss und das pathogene Potenzial von Mykoplasmen und Ureaplasmen in Bezug auf Harnwegsinfekte sowie weitere urogynäkologische Beschwerden wie die Reizblase und die interstitielle Zystitis/das Bladder Pain Syndrome.

Ziel dieses Reviews ist eine Zusammenfassung des derzeitigen Kenntnisstandes über das Vorkommen und die Auswirkungen sowie den besten Erregernachweis und die Behandlungsmöglichkeiten von Mykoplasmen und Ureaplasmen bei urogynäkologischen Problemen (oberen und unteren Harnwegsinfektionen, Urethritiden, sowie bei der hyperaktiven Blase [OAB] und der interstitiellen Zystitis [IC]/dem Bladder Pain Syndrome [BPS] [3]). Die Ergebnisse dieser Arbeit sollen dem Kliniker als praktische Behandlungshilfe dienen.


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Review

Durchgeführte Literaturrecherche

Die systematische Literatursuche erfolgte in den Datenbanken PubMed und MEDLINE unter Berücksichtigung der publizierten Arbeiten zwischen 1970 und 2017. Suchbegriffe waren sowohl „Mycoplasma“ als auch „Ureaplasma“ gekoppelt mit den Suchbegriffen: „Cystitis, bladder infection, urinary tract infection, LUTS, lower urinary tract, urethra, urethritis, pyelonephritis, upper urinary tract infection, immune deficiency, overactive bladder, hyperactive bladder, bladder irritation, interstitial cystitis, chronic pelvic pain, bladder pain, treatment, laboratory analysis, detection and analysis“. Für die Einführung in das Thema wurde ebenfalls nach den Suchbegriffen: „sexual transmitted diseases woman, reproduction tract, infertility, pregnancy, neonate infection und delivery transmission“ gesucht. Gesucht haben beide Autoren unabhängig voneinander. Da die gefundene Literatur zur hyperaktiven Blase und interstitiellen Zystitis/dem Bladder Pain Syndrome extrem spärlich ist, wurde ergänzend in den Literaturdatenbanken Scopus, Ovid und Science direct nach weiteren, bisher nicht gefundenen, Publikationen zu diesen Themen gesucht. [Tab. 1] fasst die gefundenen Treffer zusammen.

Tab. 1 Suchkriterien gekoppelt mit den Begriffen „Mycoplasma“ und „Ureaplasma“ sowie gefundene Artikel. Dargestellt sind die Ergebnisse der systematischen Literatursuche der Datenbanken PubMed und MEDLINE für sämtliche als relevant erachtete Kriterien sowie Scopus, Ovid und Science Direct zu den Suchbegriffen „overactive bladder, hyperactive bladder, bladder irritation, interstitial cystitis, chronic pelvic pain und bladder pain“ mit Spezifizierung der Unterthematiken.

Suchkriterium

Trefferanzahl

Cystitis

17

Bladder infection

22

Urinary tract infection

100

LUTS

7

Lower urinary tract

22

Urethra

106

Urethritis

266

Pyelonephritis

14

Upper urinary tract infection

2

Immune deficiency

52

Overactive bladder

8

Hyperactive bladder

3

Bladder irritation

6

Interstitial cystitis

66

Chronic pelvic pain

116

Bladder pain

25

Treatment

483

Laboratory analysis

8

Detection and analysis

7

Sexually transmitted diseases woman

134

Reproduction tract

91

Infertility

178

Pregnancy

403

Neonate infection

123

Delivery transmission

10

Bei der initialen Literaturanalyse konnten 2055 Arbeiten identifiziert werden. Zusammen mit der erweiterten Recherche wurden insgesamt 2269 Arbeiten identifiziert. 54 Publikationen wurden letztendlich von beiden Autorinnen als relevant erachtet und dienten der Erstellung dieses Artikels ([Abb. 1]).

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Abb. 1 Flussdiagramm der Literaturrecherche. Die initial gefundenen 2269 Arbeiten wurden analysiert. Eingeschlossen wurden Originalarbeiten in deutscher, englischer und französischer Sprache. Ausgeschlossen aus der Literaturanalyse wurden anschließend nach Anwendung von objektiven und subjektiven Selektionskriterien sämtliche Übersichtsarbeiten und Arbeiten, die ausschließlich an Männern oder Tieren durchgeführt wurden, sowie In-vitro-Studien. Doppelte und als irrelevant betrachtete Arbeiten wurden eliminiert. Für die finale Analyse verblieben 377 Arbeiten. 54 dieser Arbeiten wurden als aktuell relevant erachtet und dienten der Erstellung dieses Artikels.

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Ergebnisse der Literaturrecherche

Zur Beteiligung von Mykoplasmen und Ureaplasmen an Harnwegsinfektionen

Persistieren die Symptome einer Reizblase nach einem Harnwegsinfekt, so steht der Kliniker oft vor einer großen Herausforderung. In den Standardkulturen werden die meisten uropathogenen Keime – vor allem diejenigen, die dem Stuhl entstammen, nachgewiesen. Mykoplasmen und Ureaplasmen werden hingegen in den Standardkulturen nicht miterfasst. Werden diese Keime bei persistierenden Symptomen spezifisch gesucht, so konnten sie sowohl bei asymptomatischen Frauen [4] als auch bei symptomatischen Patientinnen mit steriler Leukozyturie nachgewiesen werden [5]. Bei Frauen ist der Krankheitswert solch eines Erregernachweises entsprechend den klinischen Symptomen von einer harmlosen Keimbesiedlung abzugrenzen. Erschwerend kommt hinzu, dass die im Harn gemessene Bakterienanzahl nicht unbedingt mit der Bakterienmenge in der Blasenwand korreliert. Eine signifikante Bakterienanzahl dieser intrazellular lebenden Organismen kann sich in der Blasenwand befinden, während eine Bakteriurie ausbleibt.

Mycoplasma hominis und Ureaplasma urealyticum wurden ebenfalls bei Patienten mit Pyelonephritiden gefunden [6]. Die Keime sollen dabei ausschließlich aufsteigend aus den unteren Harnwegssystemen in die Nierenbecken gelangt sein. Ein positiver Bakteriennachweis im Katheterurin der Blase reicht somit nicht aus, um die Keimbesiedlung der oberen Harnwegssysteme zu beweisen [7].

Wir schließen uns der Empfehlung von Potts et al. an, bei persistierenden Symptomen eines unteren Harnwegsinfekts sowie bei negativen Standardurinkulturen im Falle von Pyelonephritiden und ohne Ansprechen auf die routinemäßig verwendeten Antibiotika aktiv nach Mykoplasmen und Ureaplasmen zu suchen und diese im Falle eines Erregernachweises entsprechend dem Antibiogramm zu therapieren. Diese Erregersuche sollte vor invasiven und kostspielerischen Maßnahmen durchgeführt werden [8].


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Urethritis

Die durch Mykoplasmen und Ureaplasmen ausgelöste „nicht Chlamydien- nicht Gonokokkenurethritis“ ist bei Männern weitreichend beschrieben, während die Datenlage zu dieser Thematik bei Frauen extrem spärlich ist: Moi et al., Falk et al. sowie Ross und Jensen beschrieben Urethritiden mit Beteiligung oder Auslösung durch Mycoplasma genitalium bei Frauen [9] – [11].

Zur Mycoplasma-hominis- und Ureaplasma-urealyticum-bedingten Urethritis bei Frauen fehlen bislang hinweisende Ergebnisse, auch wenn beide Bakterien bei Frauen mit Urethritis nachgewiesen werden konnten [12]. Kyndel et al. publizierten kürzlich eine Fallkontrollstudie über die Auftretenshäufigkeit von Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum und Ureaplasma parvum bei Patientinnen mit chronischem Harnröhrenschmerz. Im Gegensatz zu den Ergebnissen von Stamm et al. [13] fanden die Autoren keinen Unterschied zwischen der betroffenen Patientinnenpopulation und der Kontrollgruppe [14].

Zusammenfassend bleibt festzustellen, dass die Datenlage zu diesem Thema bei Frauen lückenhaft ist. Wir empfehlen, bei chronischen Urethralsymptomen ohne Keimnachweis in den Routinekulturen einen Urethraabstrich mit PCR-Analyse auf die 3 relevanten Mollicutes durchzuführen und diese bei Vorliegen resistenzgerecht zu behandeln.


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Können Mykoplasmen und Ureaplasmen zu einer überaktiven Blase oder zu einer interstitiellen Zystitis führen?

Die Internationale Kontinenzgesellschaft (ICS) definiert die OAB als Harndrang mit oder ohne drangbedingten Harnverlust, einhergehend mit einer vermehrten Miktionsfrequenz und/oder Nykturie [15]. Die Symptome entsprechen somit denen einer einfachen Zystitis.

Die interstitielle Zystitis – neu als Bladder Pain Syndrome bezeichnet [3] – ist definiert durch „chronischen, (mindestens 6 Monate anhaltenden) Unterbauchschmerz sowie Unwohlsein oder Druckgefühl, die mit der Harnblase in Verbindung gebracht werden. Dazu kommt mindestens ein anderes Symptom wie persistierender Harndrang oder eine erhöhte Miktionsfrequenz“ [15].

Die Symptome der Krankheitsbilder OAB und BPS überlappen sich somit. Die OAB kommt gehäuft in der Menopause vor, während vornehmlich prämenopausale Frauen vom BPS betroffen sind. Sowohl OAB [16] als auch BPS [17] treten bei Frauen häufiger auf als bei Männern. Die Diagnose OAB oder IC/BPS kann erst nach Ausschluss infektiöser Ursachen und anderer Pathologien gestellt werden. Die Ätiologie ist bei der OAB meistens und bei dem BPS momentan noch immer völlig ungeklärt [18].

Bisher gibt es keinen Beweis für die Theorie, dass vorangegangene initiale Urothelverletzungen, die durch akute oder chronische Infektionen bedingt wurden, eine persistierende Reizung der Blasenwand hervorrufen und dadurch sowohl OAB als auch IC/BPS bedingen könnten. Zudem konnte bislang weder ein einzelner Keim noch ein spezifisches Keimspektrum mit den beiden Krankheiten in Zusammenhang gebracht werden.

Ende der 90er-Jahre versuchten mehrere Forscher mit den damaligen Labormethoden, die interstitielle Zystitis auf eine infektiöse Ursache zurückzuführen – damals allerdings ohne Erfolg [19], [20]. Trotz kontrovers diskutierter Ergebnisse [21] zeigten mehrere Studien positive Ergebnisse empirischer antibiotischer Behandlungen mit Doxycyclin bei OAB und IC/BPS [22], [23], [24], [25]. Die Frage ist nun, ob es sich tatsächlich um definitionsgemäße idiopathische OAB/IC/BPS handelt. Die Vermutung liegt näher, dass chronische Infektionen mit einem oder mehreren bislang nicht detektierten Keimen vorliegen. Da Mykoplasmen und Ureaplasmen häufig durch Doxycyclin ausgelöscht und heute mit neueren diagnostischen Möglichkeiten besser nachgewiesen werden können stellt sich die Frage erneut, ob die Ergebnisse der 90er-Jahre so immer noch aufrechterhalten werden können und ob ein Zusammenhang zwischen OAB und BPS sowie Mollicutes hergestellt werden kann.

Mehrere Studien der letzten Zeit konnten zeigen, dass sowohl bei OAB [26], [27] als auch IC [25] Ureaplasmen und Mykoplasmen im Urin betroffener Frauen wiedergefunden werden konnten. Potts et al. zeigten, dass sich die Krankheitssymptome nach gerichteter antibiotischer Therapie bei IC-Patientinnen besserten [25]. Nach ausführlicher Recherche der aktuellen Literatur bleibt jedoch festzustellen, dass die derzeitige Datenlage viel zu spärlich ist, um diese Fragestellung evidenzbasiert zu beantworten. Daher schließen wir uns der Empfehlung an, dass alle Patientinnen mit chronischen, bislang unerklärten Harnwegssymptomen vor invasiver Diagnostik, Diagnosestellung und Langzeittherapien auf Mollicutes (Mykoplasmen und Ureaplasmen) getestet werden sollten. Patienten, bei denen der Keimnachweis gelingt, sollten dementsprechend behandelt werden.


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Wie sollte nach Mykoplasmen und Ureaplasmen gesucht werden?

Mycoplasma genitalium kann aufgrund seiner extrem langen Wachstumszeit in der Routinediagnostik kulturell nicht nachgewiesen werden. Echtzeit-PCR-Methoden (PCR: Polymerase Chain Reaction) sind die Nachweismethode der Wahl. Ureaplasma urealyticum und Mycoplasma hominis werden hingegen per Kultur oder PCR identifiziert [28].

Für den praktizierenden Arzt ist es wichtig zu wissen, dass eine sachgerechte Entnahmetechnik und Entnahmestelle für die Detektion mindestens genauso wichtig ist wie die angewandte Labormethode [29]! Humburg et al. fanden heraus, dass die Detektionsrate von Mykoplasmen und Ureaplasmen bei symptomatischen Frauen mit Harntraktsymptomen bei Anwendung von Urethraabstrichen höher ist als in Morgenurinkulturen oder Vaginalabstrichen [30]. Bei vaginalem Juckreiz liefert hingegen der Vaginalabstrich die besten Ergebnisse [31]. Einfrieren vor PCR scheint den Bakteriennachweis zu vermindern [32].


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Die Infektionsbehandlung

Die größte Schwierigkeit bleibt dem Kliniker überlassen: Dieser muss entscheiden, ob ein nachgewiesenes Bakterium auch wirklich Krankheitswert besitzt.

Ureaplasmen und Mykoplasmen besitzen keine Zellwand. Antibiotikatherapien mit Betalaktam-Antibiotika oder Vancomycin sind somit wirkungslos. Cycline (Doxycyclin, Monocyclin), Josamycin und Fluorchinolone wirken auf die 3 für den Urogenitaltrakt pathogenen Keime. Tetrazykline und Fluorchinolone stellen die erste Behandlungswahl dar. Bei Schwangeren, bei denen sie kontraindiziert sind, werden häufig Makrolide, wie Erythromycin, angewandt.

Zu den natürlichen Resistenzen kommen immer mehr erworbene Antibiotikaresistenzen, weshalb ein Antibiogramm, wenn möglich, vor Therapiebeginn vorliegen sollte.

Gängige Therapieoptionen sind:

  • Azithromycin 1 g als Einmaldosis,

  • Azithromycin 1,5 g über 5 Tage verteilt

  • oder Doxycyclin 100 mg 2 × täglich über 7 Tage.

Der Therapieerfolg sollte, besonders, wenn Mycoplasma genitalium behandelt wurde, frühestens 3 Wochen nach der verabreichten Therapie getestet werden. Im Falle einer Keimpersistenz wird häufig

  • Metronidazol 500 mg 2 ×/Tag über 5 – 7 Tage, zusätzlich zu Azithromycin über 5 Tage

  • oder Doxycyclin über 7 Tage

  • oder aber Moxifloxacin 400 mg per os 1 ×/Tag über 7 – 14 Tage verabreicht [33].

Moxifloxacin sollte dabei mit Vorsicht und nur bei Therapieversagern eingesetzt werden, da es zu seltenen, aber schweren Leberreaktionen führen kann. Patienten, die eine Mycoplasma-genitalium-Infektion in Südostasien erworben haben, weisen in 10% Resistenzen gegen Makrolide und Chinolone auf und sind in diesem Fall ausschließlich mit Pristinamycin therapierbar [34].

Eine Partnertherapie ist allgemeinhin mit dem gleichen Antibiotikum, das als wirksam getestet wurde, zu empfehlen. Kondomgeschützter Verkehr oder Abstinenz wird bis zum Verschwinden der Symptome empfohlen.


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Ausblick

Eventuell können uns in Zukunft neue Labormethoden und Genanalysen weiterhelfen: Seit Neuestem kann das weibliche Mikrobiom im Katheterurin durch Kultur und 16S-RNA-Sequenzierung bestimmt werden. Dies führte bereits zu der Entdeckung, dass Urin symptomfreier Patientinnen nicht, wie bislang angenommen, steril ist, sondern Keime enthält [35], [36]. Der Urin scheint dabei eine eigene mikrobiologische Nische zu sein, welche extrem vielfältig ist und auch typische uropathogene Keime, wie Mykoplasmen und Ureaplasmen, enthalten kann [26], [36].


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Limitationen dieses Reviews

Die bei Frauen erwiesenen Fakten sind sehr spärlich. Um einen klaren Überblick zu den bei Frauen erwiesenen Erkenntnissen zu erlangen wurden Studien an Männern, welche weitaus vielzähliger sind, bewusst aus der hier vorliegenden Analyse ausgeschlossen. Vorklinische Studien können die hier aufgezeigten Ergebnisse ebenfalls ergänzen.

Eine weitere Limitation ist weiterhin die Heterogenität der jeweiligen Definitionen z. B. von interstitieller Zystitis, Bladder Pain Syndrome und OAB, die nicht in allen Artikeln nach internationalen Kriterien der IUGA oder ICS angewandt wurden und somit nur bedingt aussagekräftig sind. Hinsichtlich der Therapie fehlen größere randomisierte Studien mit hohem Evidenzlevel.


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Schlussfolgerung

Unsere Kenntnis über die urogenitalen Mykoplasmen und Ureaplasmen ist unvollständig. Die Literatur ist zu diesem Themenbereich bei Frauen spärlich. Weitere Studien gerade bei Frauen werden dringendst benötigt. Aufgrund der derzeitigen Datenlage sollten die schwer kultivierbaren Erreger immer dann aktiv durch einen Urethraabstrich mit PCR-Analyse gesucht werden, wenn Patientinnen unter rezidivierenden Infekten leiden oder wenn der mikrobiologische Standardabstrich/die Kultur negativ ist. Die Therapie sollte bei symptomatischen Frauen nur resistenzgerecht erfolgen. Aufgrund der Nachweisschwierigkeiten und der intrazellulären Lebensform, die konventionelle Antibiotika unwirksam lässt, kann angenommen werden, dass diese Erreger bislang bei Frauen mit chronischen Harnwegssymptomen unterschätzt werden.

Weitere Literatur ist auf Anfrage bei der Korrespondenzautorin erhältlich.


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Conflict of Interest/Interessenkonflikt

N. Combaz and A. Kuhn declare that no competing interests exist. This article does not refer to any studies by the authors on people or animals./
N. Combaz und A. Kuhn geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren.

Danksagung

Wir danken Dr. Etienne Combaz für seine allumfassende Unterstützung und technische Hilfe bei der Erstellung dieser Übersichtsarbeit.


Correspondence/Korrespondenzadresse

Dr. med Nina Combaz(-Söhnchen)
Abteilung Frau und Kind
Spital Sitten
Avenue du Grand-Champsec 80
1951 Sitten
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Fig. 1 Literature search flow diagram. The initial 2269 identified articles were analysed. Original publications in German, English and French were included. Using objective and subjective selection criteria all review articles, studies conducted only on men or animals and in vitro studies were excluded from the analysis. Double references and studies regarded as irrelevant were also eliminated. 377 articles remained for final analysis. 54 of these publications were regarded as currently relevant and served as the basis for this article.
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Abb. 1 Flussdiagramm der Literaturrecherche. Die initial gefundenen 2269 Arbeiten wurden analysiert. Eingeschlossen wurden Originalarbeiten in deutscher, englischer und französischer Sprache. Ausgeschlossen aus der Literaturanalyse wurden anschließend nach Anwendung von objektiven und subjektiven Selektionskriterien sämtliche Übersichtsarbeiten und Arbeiten, die ausschließlich an Männern oder Tieren durchgeführt wurden, sowie In-vitro-Studien. Doppelte und als irrelevant betrachtete Arbeiten wurden eliminiert. Für die finale Analyse verblieben 377 Arbeiten. 54 dieser Arbeiten wurden als aktuell relevant erachtet und dienten der Erstellung dieses Artikels.