Echtzeit-Bildgebung der durch Blutplättchen induzierten Blutgerinnselbildung und -auflösung zeigt unterschiedliche Auswirkungen von Antikoagulantien

Die Fibrinolyse ist räumlich und zeitlich sehr genau festgelegt und wird in hohem Maße von aktivierten Blutplättchen und der Gerinnungsaktivität beeinflusst. Frühere Echtzeit-Bildgebungsanalysen haben gezeigt, dass die Gerinnung an der Oberfläche von aktivierten Thrombozyten beginnt, was zu Fibrinstrukturen mit ungleichmäßiger Dichte führt, und dass die Fibrinolyse in dichten Fibrinregionen beginnt und sich in die Peripherie ausbreitet.

Eine effiziente Fibrinolyse hängt von den dynamischen Reaktionen zwischen Aktivatoren und Inhibitoren ab, die sowohl die Plasminogenaktivierung als auch die Plasminaktivität regulieren. Der Thrombin-aktivierte Fibrinolyse-Inhibitor (TAFI) ist ein natürlicher Fibrinolyse-Inhibitor. Auch wenn bekanntermaßen Plasmin und Thrombin TAFI aktivieren, setzt eine robuste Aktivierung von Plasma-TAFI die Bindung von Thrombin an Thrombomodulin voraus. Die Thrombinaktivität spielt also eine entscheidende Rolle bei der Regulierung der Fibrinolyse, eine verringerte Thrombinaktivität beeinträchtigt die TAFI-Aktivierung erheblich. Es gibt überzeugende Hinweise, dass aktivierte Thrombozyten eine zentrale Rolle sowohl bei der Entstehung als auch der Lyse von Fibrinnetzwerken spielen.

Trotz des weit verbreiteten klinischen Einsatzes direkter oraler Antikoagulantien (DOACs) ist ihr Einfluss auf TAFI und die Fibrinolyse nach wie vor unklar. In einer aktuellen Studie untersuchten Yuko Suzuki von der Hamamatsu University School of Medicine, Japan, und Kollegen nun die Auswirkungen verschiedener DOACs auf die TAFI-vermittelte Hemmung der Fibrinolyse. Zum Einsatz kamen Dabigatran, ein reversibler direkter Thrombininhibitor (DTI), und Rivaroxaban, ein Faktor-Xa-Inhibitor (FXaI).

Durch den Einsatz von Echtzeit-Bildgebungsanalysen in räumlich-zeitlichen Dimensionen mit thrombozytenhaltigem Plasma von gesunden Personen führten Suzuki und ihr Team eine umfassende Bewertung der Bildung von Fibrin-Netzwerken, der Ausbreitung der Plasminogenakkumulation und der anschließenden Ausdehnung der Lyse durch. Sie nutzten dazu turbidimetrische Analysen, Thrombingerzeugungstests und konfokale Laser-Scanning-Mikroskopie.

Aktivierte Thrombozyten verstärken die Thrombinbildung, gefolgt von TAFI-Aktivierung und Fibrinolysehemmung

Aktivierte Thrombozyten verlängerten die Zeit für die Gerinnselauflösung erheblich. Dieses Phänomen diente als Kontrolle, konnte durch den TAFIa-Inhibitor wirksam abgeschwächt werden und korrelierte positiv mit der Menge des gebildeten Thrombins.

DTI und FXaI haben unterschiedliche Auswirkungen auf die Thrombinbildung und die Gerinnungszeit

Dabigatran und Rivaroxaban wiesen konzentrationsabhängige Muster in den Turbidimetrie-Kurven der Plasmagerinnung und -auflösung sowie der Thrombinbildung auf. Dabigatran verzögerte das Einsetzen der Thrombinbildung, hatte aber nur minimale Auswirkungen auf die Spitzenwerte. Im Gegensatz dazu führte Rivaroxaban tendenziell zu einer Abflachung der Kurve und einer Verlängerung der Reaktion. Diese Unterschiede in der Thrombinbildung führten zu Variationen in den Gerinnungszeiten: Rivaroxaban verzeichnete eine kürzere Gerinnungszeit als Dabigatran.

Verringerung der Thrombinaktivität wirkt sich direkt auf die TAFI-Aktivierung aus

Die Lysezeit wies signifikante Unterschiede in Abwesenheit oder Anwesenheit des TAFIa-Inhibitors auf, aber diese Unterschiede verschwanden mit den Höchstkonzentrationen der beiden Antikoagulanzien. Dies deutet darauf hin, dass die Verringerung der Thrombinbildung/-aktivität durch höhere Konzentrationen der Antikoagulanzien zu einer unzureichenden TAFI-Aktivierung und einer nachfolgenden Hemmung der Fibrinolyse führt. Der TAFIa-Inhibitor hatte keinen Einfluss auf die Gerinnungszeit.

Bildgebende Echtzeit-Analyse der Gerinnungsbildung und Lyse in thrombozytenhaltigem Plasma

Die von aktivierten Thrombozyten induzierten Strukturen des Fibrin-Netzwerks und die Positionierung von fluoreszierend markiertem Plasminogen waren für jedes der beiden Antikoagulanzien spezifisch. Rivaroxaban sorgte für die Aufrechterhaltung eines unregelmäßigen Fibrin-Netzwerks, förderte aber eine schnellere Plasminogenakkumulation und Fibrinolyse außerhalb der dichten Fibrin-Regionen. Umgekehrt führte Dabigatran zu einem gleichmäßigeren Fibrin-Netzwerk, wobei die Fibrinolyse von den aktivierten Thrombozyten ausging und sich in die Peripherie ausbreitete.

Dr. Michaela Bitzer, Tübingen

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Article published online:
07 May 2025