Hypoglykämien gehören zu den bedeutsamsten Nebenwirkungen der Diabetestherapie. Sie
treten vor allem bei Typ 1-Diabetespatienten auf, weniger bei den meist insulinresistenten
Patienten mit Typ 2-Diabetes. Die schwere Hypoglykämie, welche durch die Notwendigkeit
von Fremdhilfe definiert ist, stellt mit Abstand den häufigsten endokrinologischen
Notfall dar (ca. 3 % aller Notarzteinsätze) [14]. Sie ist gekennzeichnet durch eine Bewusstseinstrübung bis hin zum Koma.
Rasches Erkennen und Handeln ist wichtig, da die Symptomatik durch eine intravenöse
Glukosezufuhr in der Regel schnell gebessert werden kann. Auch Typ 2-Diabetespatienten
unter Therapie mit insulinotropen Substanzen sind gefährdet, insbesondere bei häufig
vorhandener Komorbidität. In dieser Patientengruppe ist die Gefahr prolongierter Hypoglykämien
(bis zu 72 Stunden!) unbedingt zu berücksichtigen und eine entsprechende stationäre
Überwachung notwendig. Neben Komplikationen der Diabetesbehandlung kann eine Hypoglykämie
auch als Folge von Insulinomen - dann typischerweise als Nüchternhypoglykämie -, von
extrapankreatischen
Tumoren [19], schweren Leber- und Nierenerkrankungen oder einer Hypophysenvorderlappen- beziehungsweise
Nebenniereninsuffizienz auftreten. Weitere Ursachen können ein Spätdumping nach Magenresektion,
seltene erbliche Defekte wie die Leucin-Überempfindlichkeit oder die Fruktoseintoleranz
sein, welche durch reaktive Hypoglykämien gekennzeichnet sind, das heißt nach Nahrungszufuhr
auftreten. Auch Alkoholexzesse mit Nahrungskarenz können zu Hypoglykämien führen.
Wer ist gefährdet?
Wer ist gefährdet?
Obwohl Hypoglykämien bei allen Diabetespatienten - die mit insulinotropen Substanzen
oder Insulin selbst behandelt werden - vorkommen können, sind sie doch vor allem ein
Problem in der Behandlung des Typ 1-Diabetes, aber auch bei älteren, insbesondere
niereninsuffizienten Typ 2-Diabetes Patienten unter insulinotroper oraler Therapie.
Typ 1-Diabetespatienten
Das Risiko schwerer Hypoglykämien ist bei Patienten mit intensivierter Insulintherapie
etwa dreimal so hoch wie bei konventioneller Insulintherapie [4]
[5], so dass rezidivierende Hypoglykämien ein ernsthaftes Problem bei Bemühungen, eine
nahe normoglykämische Stoffwechseleinstellung zu erreichen, darstellen können. Aus
dem Diabetes Control and Complications Trial [4]
[5] lässt sich ableiten, dass der stärkste Risikofaktor für symptomatische Hypoglykämien
bei Typ 1-Diabetes-Patienten eine bereits stattgehabte Hypoglykämie ist. Dabei waren
in dieser Studie Patienten mit intensivierter konventioneller Therapie, das heißt
drei oder noch mehr Insulininjektionen pro Tag, einem zwei- bis dreimal so hohen Risiko
ausgesetzt wie die konventionell behandelten Patienten mit nur ein bis zwei Insulininjektionen
pro Tag. Ein sehr hohes Risiko besteht auch bei Patienten, die bei vorher unzureichender
Stoffwechsellage rasch eine nahezu normoglykämische Diabeteseinstellung zu erreichen
versuchen. Zwischen einer intensivierten konventionellen Therapie und einer Insulinpumpenbehandlung
bestehen keine wesentlichen Unterschiede, und interessanterweise scheint auch das
Vorhandensein einer autonomen Neuropathie keine wesentliche Rolle zu spielen [22]. Bei vereinzelten Patienten erhöht auch die Behandlung mit einem ACE-Inhibitor,
der die Insulinsensitivität und die Glukoseaufnahme im Gewebe verbessert, das Hypoglykämie-Risiko,
und auch die Behandlung mit Betablockern kann vor allem bei älteren Patienten offenbar
das Hypoglykämie-Risiko deutlich erhöhen [11].
Typ 2-Diabetespatienten
Hypoglykämien treten bei Typ 2-Diabetespatienten relativ gesehen zwar seltener auf
als bei Typ 1-Diabetespatienten, spielen aber angesichts der hohen Prävalenz des Typ
2-Diabetes in der Notfallmedizin eine bedeutsame Rolle. Hypoglykämien bei Typ 2-Diabetespatienten
verlaufen häufig weniger schwer, weil in der Regel die hormonelle Gegenregulation
weitgehend intakt ist und häufig auch bereits bei etwas höheren Plasmaglukosewerten
einsetzt [15]. Insbesondere die Problematik von nächtlichen Hypoglykämien ist bei Typ 2-Diabetespatienten
wesentlich seltener. Hypoglykämien treten bei Patienten mit Typ 2-Diabetes vor allem
im Zusammenhang mit körperlichen Belastungen oder beim Weglassen beziehungsweise Reduktion
der Kohlenhydratzufuhr auf. Insbesondere auch in der ersten Phase einer Diabetesneueinstellung,
beispielsweise auch nach einer Krankenhausentlassung, besteht bei Typ 2-Diabetespatienten
ein deutlich erhöhtes Hypoglykämie-Risiko [Tab. 1]. Häufig werden die Hypoglykämien von den Patienten fehlinterpretiert, typischerweise
geben viele Patienten „Übelkeit nach der Tabletteneinnahme” oder Schwindelattacken,
beispielsweise beim Einkaufen, an. Auch bei Typ 2-Diabetespatienten können Hypoglykämie-Symptome
durch eine Begleitmedikation mit ACE-Inhibitoren mit hervorgerufen oder durch Betablocker
in ihrer Symptomatik maskiert sein. Alkoholkonsum kann bei beginnenden oder anhaltenden
Hypoglykämien problematisch sein, da die Frühsymptome der Hypoglykämie durch die Alkoholwirkung
überlagert und damit häufig nicht vom Patienten registriert werden. Durch die nach
Aufnahme großer Alkoholmengen gehemmte Glukoneogenese ist aber auch die hormonelle
Gegenregulation weniger wirksam. Dies kann insbesondere in Kombination mit einer Sulfonylharnstofftherapie
schwerste Hypoglykämien verursachen. Beim Genuss kleinerer Alkoholmengen spielt dieses
Phänomen aber keine allzu große Rolle, wobei die typischen „Diabetiker”-Biere und
-Weine aufgrund ihres geringeren Kohlenhydratgehalts bei höherem Alkoholanteil ein
größeres Hypoglykämierisiko bedingen. Der in alkoholischen Getränken enthaltene Kohlenhydratanteil
soll zur Vermeidung von Hypoglykämien bei der Insulindosierung nicht berücksichtigt
werden.
Auch unter den neueren insulinotropen Substanzen wie dem Sulfonylharnstoff Glimepirid,
dem Benzoesäure-Derivat Repaglinid und dem Aminosäurederivat Nateglinid treten relevante
Hypoglykämien auf, obwohl die bei Einführung vorgelegten Studiendaten eine erhebliche
Risikoreduktion erwarten ließen. Es wurde beschrieben, dass das Hypoglykämierisiko
unter Glimepirid etwa 40 % niedriger liegt als unter Glibenclamid [6]
[12]; in einer aktuellen Untersuchung an deutschen Kliniken bei 93 schweren Hypoglykämien
fanden sich aber keine signifikanten Unterschiede bezüglich der klinischen Charakteristika
von Glimepirid- und Glibenclamid-induzierten Hypoglykämien [13]. Als erheblicher Risikofaktor für eine Sulfonylharnstoff-induzierte Hypoglykämie
wurde eine bereits geringgradige Niereninsuffizienz gefunden [13]. Bezüglich der Glinide ist anzunehmen, dass sie aufgrund ihrer deutlich kürzeren
insulinotropen Wirkung bei Auslassen einer Mahlzeit ein geringeres Hypoglykämierisiko
zur Folge haben als Sulfonylharnstoffe [16]. Es fehlen jedoch noch Langzeitergebnisse, die belegen, dass die Glinide unter Alltagsbedingungen
eine geringere Hypoglykämiegefahr beinhalten als die Sulfonylharnstoffe. Unter dem
langwirkenden Insulin-Analogon Glargin treten nächtliche Hypoglykämien bei abendlicher
Gabe wegen des relativ gleichmäßigen Wirkspiegels deutlich seltener auf als unter
NPH-Insulin [21]
[24]. Neuere Untersuchungen von Fritsche et al. [7] und Hamann et al. [9] konnten zeigen, dass das nächtliche Hypoglykämierisiko durch morgendliche Gabe von
Insulin Glargin noch einmal deutlich reduziert werden kann.
Kennzeichen der Hypoglykämie
Kennzeichen der Hypoglykämie
Die Symptome, die während einer Hypoglykämie auftreten, sind abhängig von der Tiefe
der Plasmaglukose-Konzentration. In einem ersten Schritt kommt es als Folge der Sympathikusaktivierung
zu autonomen Symptomen und erst bei weiter fallenden Konzentrationen treten zentrale
neuroglukopenische Symptome auf. Zu autonomen Hypoglykämie-Symptomen kommt es in der
Regel bei Plasmaglukose-Konzentrationen von unter 60 mg/dl (3,3 mmol/l). Sie umfassen
Symptome wie Schwitzen, Palpitationen, Tremor, Hunger und Ängstlichkeit [Tab. 2]. In der Regel finden sich neuroglykopenische Symptome bei stoffwechselgesunden Probanden
erst bei Plasmaglukose-Konzentrationen von unter 50-55 mg/dl (2,8-3,1 mmol/l) [1]. Fällt die Plasmaglukose-Konzentrationen unter 45-50 mg/dl (2,5-2,8 mmol/l), kommt
es zu schweren zentralen neurologischen Symptomen wie Lethargie, teilweise kann es
aber auch zu Aggression kommen. Ein hypoglykämisches Koma, das heißt ein völliger
Bewusstseinsverlust, droht bei Plasmaglukose-Konzentrationen von unter 30 mg/dl (1,7
mmol/l), während Krampfanfälle ab etwa 20 mg/dl (1,1 mmol/l) auftreten.
Die hormonelle Antwort des Körpers auf eine fallende Plasmaglukose-Konzentration ist
bei einem Stoffwechselgesunden abhängig von der Tiefe der jeweiligen Plasmaglukose-Konzentration.
Sinkt die Plasmaglukose-Konzentration unter 80 mg/dl (4,4 mmol/l), so wird die Insulinsekretion
stark gedrosselt, bei Werten von unter 65 bis 70 mg/dl (3,6-3,9 mmol/l) steigen zusätzlich
die Plasmaspiegel von Glukagon und Adrenalin deutlich an. Zu einer Ausschüttung von
Kortisol- und Wachstumshormon kommt es, wenn die Plasmaglukose-Konzentration unter
60 mg/dl (3,3 mmol/l) fällt. Diese hormonellen Gegenregulationsvorgänge beginnen bereits
vor Auftreten klinisch bemerkbarer Hypoglykämie-Symptome.
Die hormonelle Gegenregulation ist bei vielen Diabetespatienten gestört. Entscheidend
ist aber, dass das exogene Insulin aus dem subkutanen Insulindepot - beziehungsweise
durch das endogene Insulin bei Therapie mit insulinotropen Substanzen - trotz fallender
Plasmaglukose-Konzentration weiter freigesetzt wird, der Körper somit keine Möglichkeit
hat, den Blutinsulinspiegel zu senken. Durch dieses Insulin schreitet der Glukoseverbrauch
fort, die hepatische Glukoneogenese wird weiter gehemmt und die Ausschüttung der kontrainsulinären
Hormone ist deutlich reduziert. Die Glukagonantwort ist bei Patienten mit Typ 1-Diabetes
bereits in den ersten Jahren nach Diagnosestellung deutlich vermindert [8]. Nach langjährig bestehendem Diabetes kann auch die Adrenalinantwort deutlich eingeschränkt
sein. Da dann die typischen Hypoglykämie-Symptome wie Schwitzen, Herzklopfen, Hunger
etc. fehlen, besteht eine besonders große Neigung zu schweren Hypoglykämien. Bei Patienten
mit gestörter Glukagon- und Adrenalinantwort erhöht sich das Risiko für eine schwere
Hypoglykämie um den Faktor 25 [23]. Auch bei bis dato ungestörter hormoneller Gegenregulation kann eine einzige schwere
Hypoglykämie die hormonelle Gegenregulation so verringern, dass die Wahrnehmung für
eine Folge-Hypoglykämie deutlich eingeschränkt sein kann [3]
[2]
[17].
Therapie der Hypoglykämie
Therapie der Hypoglykämie
In der Therapie der Hypoglykämie gilt es zwischen der leichten, durch den Patienten
selbst zu behandelnden, und der schweren, nur durch Fremdhilfe zu durchbrechenden
Hypoglykämie zu unterscheiden. Jeder Patient, der mit Insulin oder einer insulinotropen
Substanz therapiert wird, sollte rasch resorbierbare Kohlenhydrate mit sich führen.
Hierzu zählen unter anderem Traubenzucker, Glukose-Gel und gesüßter Fruchtsaft. Mit
diesen Kohlenhydraten kann der Patient, sobald frühe Hypoglykämie-Symptome auftreten,
selber adäquat reagieren. Wichtig ist, dass in einer solchen Situation die Regel „erst
messen - dann essen” nicht gilt. Nach der Einnahme der schnellwirksamen Kohlenhydrate
- in der Regel genügen 20-30 g Traubenzucker (4-6 Täfelchen) - sollten zusätzlich
noch langwirksame Kohlenhydrate (z.B. eine Scheibe Brot) gegessen werden, um eine
erneute Hypoglykämie zu vermeiden [Tab. 3]. Fetthaltige Nahrungsmittel - wie zum Beispiel Schokolade - sind, obwohl sie auch
Kohlenhydrate enthalten, aufgrund der langsamen Resorption zur Behandlung der Akut-Situation
ungeeignet. Eine besondere Situation besteht bei Patienten, die zusätzlich zu ihrer
Therapie mit Insulin oder insulinotropen Substanzen Alphaglucosidasehemmer (Acarbose,
Glucobay® oder Miglitol, Diastabol®) erhalten. Alphaglucosidasehemmer blockieren die
Resorption von Oligo- und Disacchariden bzw. komplexerer Kohlenhydrate im Dünndarm.
Eine Hypoglykämie kann in diesen Fällen nur durch Aufnahme von Einfachzucker (z.B.
Traubenzucker) effektiv behandelt werden. Bei bewusstseinsgetrübten oder bewusstlosen
Patienten mit schwerer Hypoglykämie sollte der Versuch einer oralen Glukose-Gabe wegen
der Gefahr der Aspiration unterlassen werden. Sinnvoll ist es, eine Bezugsperson des
Patienten in die Behandlung von schweren Hypoglykämien zu unterweisen. Hierfür sollte
der Patient mit einem Glukagon-Kit ausgestattet sein, so dass bei einer Hypoglykämie
von der Bezugsperson subkutan oder intramuskulär Glukagon injiziert werden kann. Glukagon
mobilisiert die Glykogenreserven aus der Leber und führt innerhalb von zehn bis 15
Minuten zum Wiedererlangen des Bewusstseins, sofern die Speicher nicht aufgrund einer
lang anhaltenden Hypoglykämie oder hypokalorischen Ernährung erschöpft sind. Diese
Speicher müssen sich anschließend wieder füllen, was zu einem erneuten Abfall der
Plasmaglukose-Konzentration führen kann, weshalb nach dem Aufwachen weiter Glukose
zuzuführen ist. Deutlich schneller und effektiver als die Glukagongabe ist die intravenöse
Gabe einer 40 %igen Glukoselösung (1 ml/kg Körpergewicht), anschließend sollte die
Plasmaglukose-Konzentration mit 5-10 %iger Glukose zwischen 150 und 200 mg/dl gehalten
werden. Bei gehäuften Vorkommnissen oder nach schweren Hypoglykämien ist wegen des
hohen Rezidivrisikos eine stationäre Diabetes-Neueinstellung bzw. Diabetes-Überwachung
notwendig [18]
[20]. Eine besondere Situation besteht auch bei den Sulfonylharnstoff-induzierten Hypoglykämien.
Hier kann es zu prolongierten Hypoglykämien über bis zu 72 Stunden und länger kommen,
dies gilt nicht nur für Glibenclamid, sondern auch für Glimepirid [13]. Sulfonylharnstoff-induzierte Hypoglykämien bedürfen in jedem Fall einer stationären
Überwachung.
Auswirkung der DMPs auf die Häufigkeit von Hypoglykämien
Die Disease-Management-Programme (DMPs) Diabetes werden voraussichtlich zu einer besseren
Erfassung und vermutlich auch gleichmäßigeren Schulung von Diabetespatienten führen.
Für die Häufigkeit von Hypoglykämien bei Typ 1-Diabetespatienten sind keine größeren
Auswirkungen zu erwarten, da hier vor allem kleinere Therapiefehler bei nahe normoglykämischer
Diabeteseinstellung und Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen bedeutsam sind, die durch
die DMPs nicht entscheidend zu bessern sind. Bei den Patienten mit Typ 2-Diabetes
ist möglicherweise sogar mit einer vorübergehenden Zunahme von Hypoglykämien zu rechnen,
da durch die DMPs das nach wie vor teilweise verdrängte Krankheitsbild Typ 2-Diabetes
vermehrt wahrgenommen und behandelt werden wird, zumal den Sulfonylharnstoffen und
der Insulintherapie in den DMPs eine zentrale Rolle zukommen wird. Mittelfristig wird
durch die mit den DMPs verbundenen Schulungsprogrammen zumindest die Hypoglykämie-Erkennung
durch die Typ 2-Diabetespatienten verbessert werden können.
Wann ist eine stationäre Therapie unverzichtbar?
Eine stationäre Überwachung und Therapie ist nicht nach jeder Hypoglykämie notwendig.
Typische Beispiele für ambulant therapierbare Hypoglykämien sind kurzdauernde, durch
klar identifizierbare Therapiefehler bedingte Hypoglykämien bei sonst guter Diabeteseinstellung,
vor allem wenn sie durch kurz wirkendes Insulin oder ein kurz wirkendes Insulinanalogon
ausgelöst wurden (z.B. ungewohnte körperliche Aktivität ohne Insulindosisanpassung).
Eine Überwachung durch eine Vertrauensperson des Patienten, die in der Erkennung und
Behandlung von Hypoglykämien versiert ist, sollte in diesen Fällen sichergestellt
sein. Bei nicht eindeutig erklärlichen Hypoglykämien, bei rezidivierenden Hypoglykämien,
insbesondere bei Hypoglykämie-Wahrnehmungsstörungen, und bei Sulfonylharnstoff-induzierten
Hypoglykämien ist eine stationäre Überwachung indiziert. Auch bei längerer Bewusstlosigkeit
oder protrahiertem Aufklaren des Patienten ist eine stationäre Überwachung indiziert,
da in diesen Situationen ein relativ hohes Rezidivrisiko besteht. Wie bereits ausgeführt,
stellen Hypoglykämien unter einer Sulfonylharnstofftherapie ebenfalls eine besondere
Situation dar, wegen des hohen Rezidivrisikos sollte hier eine stationäre Überwachung
erfolgen.
Tab. 1 Ursachen für Hypoglykämien bei Typ 2-Diabetikern
|
Tab. 2 Typische Symptome einer akuten Hypoglykämie
Autonom
|
Neuroglykopenisch
|
Unspezifisch
|
Schwitzen
|
Verwirrung
|
Übelkeit
|
Herzklopfen
|
Benommenheit
|
Schwindel
|
Tachykardie
|
Sprachstörungen
|
Kopfschmerzen
|
Tremor
|
Sehstörungen
|
|
Hunger
|
Koordinationsstörungen
Paresen
Atypisches Verhalten
Psychotische oder delirante Zustände
Krampfanfälle
Koma
|
|
Tab. 3 Therapie der Hypoglykämie
Blutzucker
|
Therapie
|
60 und 80 mg/dl
|
1 schnellwirksame BE (10 g Traubenzucker = 2 Täfelchen) plus 1-2 langwirksame BE (z.B.
Brot)
|
<60 mg/dl
|
2-3 schnellwirksame BE (20-30 g Traubenzucker Patient wach und kooperativ= 4-6 Täfelchen)
plus 1-2 langwirksame BE
|
<60 mg/dl bewusstloser Patient
|
-
stabile Seitenlage als Aspirationsschutz
-
i.v. Gabe von 1 ml/kg KG 40 %iger Glukose, anschließend BZ mit 5-10 %iger Glukose
zwischen 150 und 200 mg/dl halten
-
Kaliumkontrollen
-
wenn i.v. Therapie nicht möglich ist, 1 mg Glukagon i.m.
-
cave: wirkt nur, wenn Glykogenreserven nicht verbraucht sind
-
Nach Erwachen: 1-2 schnellwirksame BE oral und 1-2 langwirksame BE
|
(BZ = Blutzucker, BE = Berechnungs-/Brot-Einheit)
|