Seit Entdeckung der Antidepressiva und Klärung ihrer mutmaßlichen Wirkprinzipien in
den 50er-Jahren des letzten Jahrhunderts ist klar geworden, dass sich ihre Wirksamkeit
nicht auf Depressionen beschränkt, sondern sich auf zahlreiche andere Krankheiten,
u.a. die Gruppe der Angstkrankheiten, erstreckt. Die ätiopathogenetische Bedeutung
dieser anscheinend nicht krankheitsspezifischen Modulation der Neurotransmission wird
bisher schlecht verstanden. Die Erweiterung des Indikationsspektrums stellt auch höhere
Anforderungen an die Arzneimittelverträglichkeit und -sicherheit.
Beginnend Mitte der 80er-Jahre des letzten Jahrhunderts wurden eine Reihe selektiv-serotonerger
Antidepressiva, die Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) zugelassen. Ihre Entwicklung
basierte auf der Serotonin-Mangelhypothese der Depression. Sie verfolgte das Ziel,
bei gleicher Wirksamkeit die unerwünschten Begleitwirkungen der traditionellen, tri-
und tetrazyklischen, unselektiven Antidepressiva zu vermeiden. Dazu gehört insbesondere
die Sedierung und Gewichtszunahme durch Histamin-Rezeptorblockade, Mundtrockenheit
und Obstipation durch Blockade muskarinischer Acetylcholinrezeptoren, Kreislaufdysregulation
durch Blockade α-adrenerger Rezeptoren, und die Modulation von Ionenkanälen mit resultierender
Kardiotoxizität insbesondere bei Überdosierung.
Die Entwicklung von Venlafaxin (Trevilor® retard) folgte dem Konzept der Selektivität,
aber nicht der - wohlgemerkt hypothetischen - Vorstellung, die serotonerge Transmission
wäre in der Pathogenese der Depression entscheidend, sondern bezog die Noradrenalin-Mangelhypothese
der Depression ins pharmakodynamische Konzept ein. Venlafaxin hemmt also hochselektiv
die synaptischen Transporter von Serotonin und Noradrenalin: das duale Wirkprinzip
der Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (SNRI). Entsprechend ist Venlafaxin
in der anatomisch-therapeutisch-chemischen Klassifikation (ATC-System) der Weltgesundheitsorganisation
ein eigener Kode (ATC Code: N06AX16) in einer Klasse „andere Antidepressiva” (ATC-N06AX)
zugewiesen worden in Abgrenzung zu den SSRI (ATC-N06A). Stellt sich die Frage: Hat
das einen mehr als formalen Sinn? Unterscheidet sich Venlafaxin von den anderen selektiven
Antidepressiva in klinisch relevanter Weise?
Zulassungsstatus
Venlafaxin ist zugelassen bei depressiven Episoden in der Behandlung von Patienten
mit depressiven Erkrankungen, Depressionen mit begleitenden Angstzuständen, und in
der Behandlung der generalisierten Angststörung. Venlafaxin ist damit - neben Paroxetin
- das einzige Antidepressivum, für das Wirksamkeitsbelege bei generalisierter Angststörung
vorliegen, die die Zulassung durch die europäische Behörde (EMEA: European Medical
Evaluation Agency) erlaubten. Das soll nicht bedeuten, andere Antidepressiva einschließlich
der SSRI wären in dieser Indikation unwirksam; jedoch haben sich die entsprechenden
Hersteller nicht die Mühe des Wirksamkeitsnachweises in dieser hochprävalenten und
damit wichtigen Indikation gemacht. Venlafaxin konfrontiert in dieser Indikation also
nicht mit dem immer brisanter werdenden Problem des sog. Off-Label-Use, d.h. Arzneimittel
nicht außerhalb der zugelassenen Indikationen zu Lasten der gesetzlichen Krankenkassen
verordnen zu dürfen.
Venlafaxin ist als bisher einziges Antidepressivum zur Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe
depressiver Erkrankungen zugelassen: Prävention eines Rückfalls (Relapse) nach Remission
der depressiven Symptomatik bzw. Prävention des Wiederauftretens (Rezidiv) neuer depressiver
Episoden (Recurrence). Das soll wiederum nicht bedeuten, andere Antidepressiva einschließlich
der SSRI wären nicht rezidivprophylaktisch wirksam; jedoch haben sich die entsprechenden
Hersteller - trotz einer Reihe positiver Studien - nicht die Mühe des abschließenden
Wirksamkeitsnachweises gemacht. Angesichts der Tatsache, dass rund 60 % der Kranken
innerhalb eines halben Jahres nach pharmakotherapeutisch induzierter Remission einer
Depression einen sog. Rückfall (Relapse) und wiederum rund 60 % innerhalb von fünf
Jahren ein Rezidiv (Recurrence) erleiden, kann die medizinische Bedeutung von Erhaltungstherapie
und Rezidivprophylaxe kaum hoch genug eingeschätzt werden [4].
Auch hier ist zu befürchten, dass die gesetzlichen Krankenkassen die Erhaltungstherapie
und Rezidivprophylaxe mit anderen Antidepressiva als Venlafaxine als Off-Label-Use
„entdecken”. Das könnte zumindest theoretisch bedeuten, dass mit den anderen Antidepressiva
eine Therapie gemäß des Standes der Wissenschaft, der zumindest eine Erhaltungstherapie
über sechs Monate nach Remission verlangt, unmöglich wäre. Venlafaxin konfrontiert
mit diesem Problem nicht.
Pharmakodynamik: Duales Wirkprinzip
Venlafaxin und sein Hauptmetabolit O-Desmethylvenlafaxin (ODV) hemmen potent die synaptische
Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin sowie schwächer auch Dopamin [16]
[22]. Die Inhibitionskonstante KI ist für Venlafaxin am Serotonin-Transporter 210 nmol und am Noradrenalin-Transporter
640 nmol (zum Vergleich z.B. Citalopram 1,8 nmol bzw. 6100 nmol). Die Inhibitionskonstante
KI ist diejenige Konzentration des Antidepressivums, die benötigt wird um in vitro 50
% der Transporter zu blockieren, also ein Maß für die Potenz, woraus sich die klinisch
notwendige Dosis ableitet. Die Relationen der tierexperimentell in-vivo gemessenen
ED50-Werte sind vergleichbar [30].
Da klinisch die antidepressive Wirkung nicht unmittelbar nach Applikation eines Antidepressivums
eintritt, sondern sich allmählich über Tage bis Wochen entwickelt, müssen adaptive
Veränderungen bedeutsam sein. Diese werden bisher unvollständig verstanden. Gemäß
der sog. Beta-Down-Hypothese könnte die Herabregulation β-adrenerger Rezeptoren zu
diesen adaptiven Veränderungen gehören. Tierexperimentell regulieren Venlafaxin und
sein Hauptmetabolit ODV die Empfindlichkeit β-adrenerger Rezeptoren bereits nach einmaliger
Applikation (und auch bei chronischer Gabe) herunter [21]. Demgegenüber regulieren trizyklische Antidepressiva (TCA) die Empfindlichkeit β-adrenerger
Rezeptoren nur nach chronischer Gabe herunter. Dasselbe gilt für die β-adrenerg stimulierbare
cAMP-Synthese als second messenger. Diese präklinischen Befunde weisen auf einen möglicherweise
schnelleren Eintritt der klinisch-antidepressiven Wirkung unter Venlafaxin als unter
TCAs hin.
Venlafaxin besitzt in-vitro keine relevante Affinität zu anderen Rezeptoren, sodass
entsprechende Nebenwirkungen (z.B. anticholinerge, sedierende und kardiovaskuläre)
nicht zu erwarten sind.
Pharmakokinetik
Venlafaxin wird in der Leber über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6 metabolisiert. Hauptmetabolit ist O-Desmethylvenlafaxin (ODV), das
vergleichbare pharmakodynamische Eigenschaften wie Venlafaxin besitzt; bei Komedikation
mit Arzneimitteln, die CYP2D6 hemmen, kann die Konzentration der Muttersubstanz Venlafaxin
ansteigen. Alle anderen Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv. Die metabolische
Elimination von Venlafaxin erfolgt außer über CYP2D6 auch über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4. Venlafaxin selbst hemmt CYP2D6 nur schwach. Die Isoenzyme CYP1A2,
CYP2C9 und CYP3A4 hemmt Venlafaxin in-vitro nicht. Für CYP2D6, CYP1A2 und CYP3A4 wurde
dies beim Menschen in Interaktionsstudien bestätigt. CYP2C19 wird offenbar ebenfalls
nicht gehemmt, da Venlafaxin keine entsprechende Interaktion mit dem CYP2C19-Substrat
Diazepam zeigt. [22].
Klinische Relevanz
Effektstärke bei Depressionen:
In der Meta-Analyse von Smith et al. [31] wurden 32 doppelblinde, randomisierte Studien erfasst, die Venlafaxin mit anderen
Antidepressiva verglichen. Hauptzielparameter waren die Unterschiede am Behandlungsende,
ausgedrückt als standardisierte Effektstärke. Insgesamt war Venlafaxin signifikant
wirksamer als die anderen Antidepressiva (standardisierte Effektstärke -0,14; 95 %
Konfidenzintervall -0,007 bis -0,22). In getrennten Vergleichen fand sich ein signifikanter
Vorteil zu Gunsten Venlafaxin gegenüber SSRIs (20 Studien), nicht jedoch gegenüber
TCAs (7 Studien). Danach teilt Venlafaxin also den Wirksamkeitsvorteil der TCA, ohne
mit deren unerwünschten Begleitwirkungen belastet zu sein.
Demgegenüber fand die Meta-Analyse von Freemantle et al. [12] anhand von 107 Studien keine Unterschiede zwischen SSRI und dual wirkenden Antidepressiva.
Diese Meta-Analyse prüfte kontinuierliche Outcome-Maße (z.B. Hamilton-Depression-Score
(HAM-D) oder Montgomery-Asberg-Depression-Score (MADRS)) und Responseraten. Sie ist
kritisiert worden bezüglich der Validität der pharmakodynamischen Klassifikation der
Antidepressiva im Vergleich zu SSRI [2].
Vollremission bei Depressionen:
Traditionell dominieren in den Zielvariablen von Antidepressiva-Studien Mittelwertsvergleiche
eines Depressions-Schweregrad-Maßes (z.B. Hamilton-Depression-Score (HAM-D) oder Montgomery-Asberg-Depression-Score
(MADRS)). Klinisch bedeutsamer sind aber die Vollremissionen, denn die Therapie kann
sich nicht mit begrenzten Besserungen zufrieden geben, sondern muss auf Gesundung
zielen.
Smith et al. [31] analysierten auch die Remissionsraten (HAM-D < 8). Venlafaxin hatte mit einer NNT
(number needed to treat, d.h. Anzahl Patienten, die mit Venlafaxin behandelt werden
müssen, um einem Patienten einen gegenüber den Vergleichssubstanzen zusätzlichen Therapieerfolg
zu ermöglichen) von 14 einen signifikanten Vorteil (ODDS-Ratio 1,36, 95 % Konfidenzintervall
1,14-1,61) gegenüber den SSRI. Thase et al. [32] analysierten die Daten aus 8 methodisch vergleichbaren, randomisierten Doppelblindstudien
zur Major Depression bezüglich der Vollremission (Hamilton-Depression-Score (HAM-D)≦7)
unter Venlafaxin retard (n=851) im Vergleich zu SSRI (Fluoxetin, Paroxetin, Fluvoxamin,
n=748) bzw. Plazebo (n=446; 4 Studien). Die Remissionsrate unter Venlafaxin retard
betrug 45 %, unter den SSRI 35 % und unter Plazebo 25 %. Die Unterschiede zugunsten
Venlafaxin waren signifikant.
Die Meta-Analyse von Enstuah et al. [9] prüfte die Rate von Vollremissionen (HAM-D17≦%7) in 31 randomisierten, doppelblinden Studien mit 7031 Patienten (Venlafaxin: 3078,
SSRIs (Fluoxetin, Sertralin, Paroxetin, Fluvoxamine, Citalopram): 3025, Plazebo: 928).
Die Remissionsraten betrugen 41 % für Venlafaxin, 34 % für die SSRIs und 24 % für
Plazebo, wobei die Unterschiede zugunsten Venlafaxin sowohl gegenüber SSRIs als auch
Plazebo statistisch signifikant (p<0,001) waren. Die höhere Remissionsrate scheint
dosisabhängig zu sein, d.h. bei höherer Dosis von Venlafaxin kommt zur serotonergen
Wirkung die noradrenerge hinzu [24].
Responserate bei Depressionen:
Smith et al. [31] analysierten auch die Responseraten (Besserung um mindestens 50 %). Venlafaxin hatte
mit einer NNT von 19 (ODDS-Ratio 1,27, 95 % Konfidenzintervall 1,07-1,52) einen signifikanten
Vorteil gegenüber den SSRI. Die Meta-Analyse von Einarson et al. [7] prüfte die Responserate, definiert als Besserung des HAM-D- oder MADRS-Score um
mindestens 50 %. Datenbasis war eine systematische Literaturrecherche, die 44 Studien
mit 63 Studienarmen und 4033 Patienten mit Depressionen identifizierte. Hier zeigte
Venlafaxin retard in 73,7 % der Fälle einen Erfolg, der sich signifikant von den Erfolgsraten
unter SSRIs (61,1 %) und unter TCAs (57,9 %) unterschied (p<0,001).
Zeit bis zum Wirkungseintritt bei Depression:
Unter Venlafaxin wurde wiederholt ein früher Wirkungseintritt beobachtet [5]
[15]
[25]
[27]
[28]
[29]. Mögliche Mechanismen für einen frühen Wirkungseintritt umfassen u.a. eine bei dualer
Wirkung raschere Desensitivierung von b-adrenergen Rezeptoren: Auch die Kombination
von Fluoxetin (SSRI) mit Desipramin (Noradrenalin-Aufnahmehemmer), quasi als Imitation
des dualen Wirkprinzips von Venlafaxin, induziert eine schnellere Desensitivierung
[3]. Beitragen könnten auch die kurze Halbwertszeit von Venlafaxin sowie die kurze Zeitdauer
bis zum Erreichen des Steady state und die Möglichkeit, retardiertes Venlafaxin rasch
auf hohe Dosen zu erhöhen.
In einer Studie bei 358 ambulanten Patienten war eine statistisch signifikante therapeutische
Wirkung von Venlafaxin in Woche 1 in der Gruppe mit hoher Dosierung und in Woche 2
mit mittlerer Dosierung zu Plazebo feststellbar [27]. In einer weiteren Studie mit rascher Dosiseskalation auf 375 mg in der ersten Woche
zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede ab Tag 4 [15]. In der Studie von Salinas et al. [29] zeigte sich im paarweisen Vergleich eine signifikante (p<0,05) Überlegenheit von
Venlafaxin gegenüber Paroxetin in Woche 1, 2, 4, 6 und 8, vereinbar mit einem früheren
Wirkungseintritt. Ebenso zeigte die Meta-Analyse von Thase et al. [32] bereits ab der zweiten Woche eine signifikante (p<0,05) Überlegenheit von Venlafaxin
gegenüber SSRIs, ebenfalls vereinbar mit schnellerer Aufhellung der Depression. Dieser
Effekt scheint dosisabhängig zu sein, d.h. bei höherer Dosis von Venlafaxin kommt
zur serotonergen Wirkung die noradrenerge hinzu [24].
Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe:
Die Wirksamkeit von Venlafaxin in der Erhaltungstherapie (relapse prevention) und
Rezidivprophylaxe (recurrence prevention) der Depression wurde in doppelblinden, randomisierten
Studien für bis zu zwölf Monate belegt [8] mit signifikanter (p<0,019) Überlegenheit gegenüber Plazebo. In die Meta-Analyse
von Entsuah et al. (8) zur Erhaltungstherapie (6 Monate) gingen vier Studien ein.
Dabei war Venlafaxin mit einer Rückfallrate (Relapse) von 11 % (Plazebo 23 %) nominal
auch dem Imipramin (13 %) und Trazodon (21 %) überlegen. Retardiertes Venlafaxin war
dem nicht retardierten überlegen [33]. In der Rezidivprophylaxe (12 Monate) beliefen sich die kumulativen Rezidivraten
unter Venlafaxin auf 20 %, Imipramin 31 %, Trazodon 29 %, Plazebo 34 % [8]. In einer jüngsten doppelblinden Rückfallpräventionsstudie [23], in der 235 (n=213 gingen in die ITT-Analyse ein) der über sechs Monate stabilen
Venlafaxin-Responder (HAM-D21 <10) doppelblind auf Plazebo (n=107) randomisiert wurden oder auf Venlafaxin (n=106)
blieben, blieb bei 67 % unter Venlafaxin die Remission über zwölf Monate stabil gegenüber
nur 46 % unter Plazebo (p<0,01). Da nur Verrgleichsstudien gegen Imipramin und Trazodon
vorliegen, könnten die Frage, ob auch hier das duale Wirkprinzip Vorteile bietet,
nur direkte Vergleichstudien gegen andere selektive Antidepressiva beantworten.
Wirksamkeit bei generalisierter Angstkrankheit:
Da - abgesehen von Venlafaxin und Paroxetin - andere Antidepressiva bisher nicht für
die Therapie der generalisierten Angststörung zugelassen sind, wurde die Wirksamkeit
von Venlafaxin retard in dieser Indikation bisher nur gegen Plazebo über Behandlungszeiten
bis zu 24 Monaten geprüft und belegt [1]
[10]
[14]
[17]
[18]
[19]
[26]. Demgegenüber liegen für Paroxetin nur Kurzzeitstudien (bis zu 8 Wochen) vor [15]. Die Responseraten (Besserung um mindestens 50 %) nach sechsmonatiger Therapie liegen
unter Venlafaxin bei 66 % gegenüber 39 % unter Plazebo, die Rate an Vollremissionen
(Hamilton-Anxiety-Score (HAM-A) <8) bei 43 % unter Venlafaxin gegenüber 19 % unter
Plazebo [18]. Damit stellt Venlafaxin eine Referenzsubstanz für andere Pharmaka in dieser Indikation
dar. Welchen spezifischen Beitrag gerade das duale Wirkprinzip von Venlafaxin hier
leistet, lässt sich folglich derzeit nicht beantworten.
Schlussfolgerung
Das duale Wirkprinzip von Venlafaxin hat klinische Relevanz und grenzt Venlafaxin
auch klinisch von anderen selektiven Antidepressiva ab. Noch unzureichend belegt ist,
inwieweit hierfür seine selektiv-serotonergen Eigenschaften in unteren Dosierungen
und seine zusätzlich selektiv-noradrenergen Eigenschaften in höheren Dosierungen verantwortlich
sind. Während man die klinische Relevanz des beschleunigten antidepressiven Wirkungseintritts
hinterfragen kann, so ist jedoch die höhere Rate von Besserungen und insbesondere
Vollremissionen unter Venlafaxin auch unter Berücksichtigung der damit potenziell
verbundenen gesundheitsökonomischen Vorteile (z.B. seltenere Krankenhausbedürftigkeit
und frühere Rückkehr an den Arbeitsplatz) zweifellos bedeutsam. Bisherige entscheidungsanalytische
gesundheitsökonomische Modellrechnungen weisen darauf hin, dass sich die Überlegenheit
von Venlafaxin tatsächlich auszahlt [6]
[11]. Die gesundheitsökonomischen Vorteile sollten in adäquaten Feldstudien überprüft
werden.
