Neue Hoffnungsträger in der Therapie des Ovarialkarzinoms

Die Behandlungsergebnisse beim Ovarialkarzinom demonstrieren in den vergangenen 50 Jahren eine Überlebensverbesserung aller Stadien von 20 % bis nahezu 50 % [[1]].

Dieser Entwicklung vorausgegangen sind steigende Remissionsraten, die von den anthrazyklinhaltigen Schemata bei knapp 40 %, über die Einführung der Platinanaloga bis 60 %, bis hin zu taxanhaltigen Kombinationstherapien zwischen 70 %, bis, zum Teil in experimentellen Ansätzen, auch über 90 % begleitet sind [[2]].

Trotz dieser beeindruckenden Remissionsraten bleiben Rezidive beim Ovarialkarzinom unvermeidbar. Es muss daher die Frage gestellt werden, inwieweit bereits ein Grenzwert zytotoxischer Regime in der Langzeitbehandlung des Ovarialkarzinoms erreicht ist [[3], [4]].

Während in der Vergangenheit und Gegenwart neue Therapieoptionen in erster Linie durch Veränderungen von Dosierung, Kombination und zeitlichen Abläufen der Chemotherapie im Vordergrund standen, müssen wir neue Hoffnungsträger identifizieren und deren weitere Entwicklung in der Zukunft in den Vordergrund stellen.

Neue Substanzen wurden dabei mehrheitlich in Triplett- oder Doppel- und Sequenzprotokollen eingesetzt. Dabei wurden sowohl Anthrazykline als auch Topoisomerasehemmer und Gemcitabin evaluiert [[3], [4]].

Während die Optimierungsoptionen der Standardtherapie zum einen Veränderung der Toxizität, zum anderen Steigerung der Effektivität bedingen, sind verschiedene Wege zur Therapieoptimierung möglich.

Die aktuelle abgeschlossene Phase-III-Studie in der Primärtherapie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom der Stadien FIGO I - IV (AGO Ovar 9) hatte dabei die Integration der Substanz Gemcitabin als Triplett umgesetzt.

Optimierung der „Upfront-Therapie“ und Etablierung effektiver Konsolidierungs- oder Erhaltungsstrategien

Die wichtigsten Fragen der zukünftigen therapeutischen Innovation der Therapie des Ovarialkarzinoms werden auch weiterhin die Optimierung der „Upfront-Therapie“ und die Etablierung effektiver Konsolidierungs- oder Erhaltungsstrategien mit etablierten oder neuen Substanzen sein. Hierbei ist die Optimierung des Nebenwirkungsprofils durch rationalen Einsatz von Supportiva nicht zu unterschätzen [[4]].

Da das Rezidivgeschehen auch nach optimalem Ansprechen toxischer Therapieregime auftritt, wird hier zunehmend über einen Wechsel der therapeutischen Ansätze nachgedacht. Mögliche Kandidaten rekrutieren sich aus der neuen Generation zytostatischer Ansätze mit unterschiedlichen Wirkungsweisen, die sich aus dem Bereich der biologisch aktiven Wirkstoffe der kleinen Moleküle, der Antiangiogenese oder gezielten Antikörpern und Targetsystemen sowie auch aus dem Einsatz und dem Einfluss von Supportiva rekrutieren.

„Targeted Therapy“ auch für das Ovarialkarzinom

Während eine Vielzahl von Substanzen in der Entwicklung stehen, bieten sich unterschiedliche Targetstrukturen als Fokus für neuere Therapieoptionen für das Ovarialkarzinom an. Eine der wichtigsten Zielstrukturen stellt der Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor dar, wobei hier eine Vielzahl von neuen Molekülen und Antikörpern, die gegen diese Zielstruktur gerichtet sind, in der therapeutischen Entwicklung stehen [[5]].

Eine HER2-Überexpression mit bereits verfügbaren Antikörpern spielt nur eine untergeordnete Rolle, da eine therapierelevante Überexpressionsrate beim Ovarialkarzinom auf der Basis verfügbarer Daten nicht existiert.

Weitere Zielstrukturen wie das Ras-System, raf-Kinase und VEGF bilden aufgrund der Verfügbarkeit von Substanzen eine interessante Plattform. Antiangiogenetische Substanzen und Matrixmetalloproteinasen werden hier auch in Zukunft eine größere Rolle spielen.

Oberflächenantigene wie CA 125 und Epcam bieten sich aufgrund nebenwirkungsarmer Ansätze über monoklonale Antikörper als Therapieoption für eine Erhaltungstherapie zur Optimierung an [[3]].

Insgesamt konzentrieren sich die neueren Ansätze entweder auf Oberflächenantigene oder auf Signaltransduktionswege mit dem Ziel der Inhibition der intrazellulären Tyrosinkinasen oder Hemmung der Ras-Pfade mit Modulation des Zellzyklus innerhalb maligner Populationen.

Entwicklung neuer Konzepte in klinischen Studien der Studiengruppe Ovarialkarzinom der AGO

Das Spektrum der klinischen Studien reicht derzeit vom Einsatz der Modulation/Inhibition von Signaltransduktionswegen über den Einsatz von EGF-Rezeptor Tyrosinkinase-Inhibitoren (AGO Ovar 2.6) sowie des Ras-Fas-Systems über den Farnesyltransferaseinhibitor (AGO Ovar 15) bis hin zum Einsatz immunologischer Strategien unter Verwendung eines antiidiotypischen Antikörpers für CA 125 (AGO Ovar 2.8) sowie dem Einsatz bispezifischer Antikörper (AGO Ovar 2.10) und dem Einsatz von Supportiva bei der Behandlung der platinindizierten Anämie unter Verwendung von Erythropoetin in der AGO Ovar 2.7 Studie (Tab. [1]).

Tab. 1 Biologische Therapeutika in klinischen Studien EGFR C225 EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren ZD1839 AGO Ovar 2.6 OSI-774 Anti-Angiogenese SU6668 Thalidomid Bevacizumab Ras FTI AGO Ovar 15 Antikörper B43.13 ACA125 AGO Ovar 2.8 Epcam/CD3 AGO Ovar 2.10 Supportiva Erythropoetin AGO Ovar 2.7

EGFR-Tyrosinkinase-Inhibition in Kombination mit Tamoxifen beim refraktären Ovarialkarzinom (AGO Ovar 2.6)

Aufgrund der unterschiedlichen EGF-Rezeptorexpression in menschlichen Tumoren, die für die Tumorentität Ovarialkarzinom mit unterschiedlichem Maße zwischen 35 und 70 % angegeben werden, ist eine hohe EGF-Rezeptorexpression mit Tendenzen zur Invasion mit Metastasierung und schlechter Prognose gekoppelt [[6]].

Durch die heutige Verfügbarkeit oral aufgenommener Substanzen ist es möglich, die Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors selektiv zu inhibieren und durch Hemmung der Signaltransduktionswege Zellproliferation, Angiogenese und Metastasierungspotenzial zu beeinflussen.

Während in verschiedenen Xenograftmodellen diese Wachstumsinhibition für verschiedene Zelltypen bestätigt werden konnte, bestehen auch in Kombination mit Zytostatika, wie dem Paclitaxel, synergistische Effekte.

Nebenwirkungsprofile der Substanzen für eine Modulation des Epidermal Growth Factors als Targetstruktur umfassen insbesondere gastrointestinale Nebenwirkungen und kutane Toxizitäten, die chronisch im Bereich Grad I - II liegen [[6]]. Der Einsatz von EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde zunehmend mit präklinischen Daten untermauert, die unterschiedliche Rezeptorinteraktionen insbesondere mit dem Östrogenrezeptor erfassen. Dabei konnte nachgewiesen werden, dass eine Tamoxifenresistenz durch den Einsatz von EGF-Rezeptor-Tyrosinkinasen-Inhibitoren in präklinischen Modellen durch Beeinflussung der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) und Modulation der Liganden unabhängigen Östrogenrezeptoraktivierung verändert werden kann.

Die Tatsache, dass Tamoxifen in der Palliation des chemotherapieresistenten Ovarialkarzinoms mit Responseraten zwischen 8 und 11 % eine wichtige Rolle spielt und ein Zusammenhang zwischen EGF-Rezeptor-Aktivierung und Tamoxifenresistenz besteht, bildete die Grundlage für die Entwicklung einer multizentrischen Phase-II-Studie unter Ausnutzung einer Kombinationstherapie eines selektiven EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitors, hier ZD 1839 (Iressa) und Tamoxifen in der Dosierung von 2 × 20 mg für das Tamoxifen und 2 × 250 mg für ZD 1839 in der Behandlung von Platin-Paclitaxel refraktären Patienten.

Innerhalb der Studie wurden 57 Patienten mit refraktären Tumoren behandelt und bestätigen das derzeit bekannte Toxizitätsprofil für den Einsatz der Einzelsubstanzen mit Schwerpunkt der EGF-Rezeptor-vermittelten Toxizität mit gastrointestinaler und Hauttoxizität.

Eine abschließende Evaluation der Studie steht zum jetzigen Zeitpunkt noch aus.

Kombination von Farnesyltransferase-Inhibition und Carboplatin/Paclitaxel-Kombinationschemotherapie beim primären Ovarialkarzinom (AGO Ovar 15)

Mutation des Ras-Onkogens und aberrante Ras-Funktionen spielen darüber hinaus ebenfalls eine wichtige Rolle in der Genese und Entwicklung maligner Tumoren.

Dabei steuert Ras die Zelldifferenzierung, Proliferation sowie Mechanismen der Apoptose. Aufgrund der in Tumoren vorkommenden aberranten Ras-Funktion bildet sich die Hypothese, dass die Wiederherstellung der normalen Ras-Signalübermittlung die Umwandlung des Phänotyps von Tumorzellen mit mutiertem Ras durch Inhibition der im Ras-Transduktionsweg wichtigen Farnesyltransferase eine mögliche wichtige Funktion übernimmt. Auch hier zeigen präklinische Untersuchungen, dass durch die Kombination mit Zytostatika eine Optimierung des Apoptosemechanismus erreicht werden kann [[7]].

Die AGO-Studie Ovar 15 untersucht hierbei im Rahmen einer randomisierten Phase-II-Untersuchung die Kombination des Farnesyltransferaseinhibitors Lonafanib als oral verfügbare Substanz in der Kombination zur Standardchemotherapie beim primären Ovarialkarzinom gegenüber der Standardtherapie mit Fortsetzung der FTI-Inhibition 6 Monate nach Abschluss der Chemotherapie bezüglich der Effektivität und Toxizität der neuen Regime.

Erythropoetin bei der chemotherapieinduzierten Anämie in der Reinduktionsbehandlung bei platinsensitiven Rezidiven (AGO Ovar 2.7)

Die Frage, inwieweit supportive Optionen für das Ovarialkarzinom einen möglichen Einfluss auf Prognose, Therapie und insbesondere Lebensqualität haben können, steht im Fokus der Phase-III-Studie AGO Ovar 2.7, die eine platinhaltige Reinduktionstherapie unter Zunahme von Epoetin α randomisiert versus einer platinhaltigen Reduktionstherapie zur Reduktion der Anämie zur Optimierung der Lebensqualität beim rezidivierenden platinsensiblen Ovarialkarzinom untersucht [[8]].

Monoklonaler Antikörper zur Erzeugung einer Immunantwort gegen CA 125 nach abgeschlossener Rezidivtherapie (AGO Ovar 2.8)

Die Entwicklung neuer moderner monoklonaler Antikörper hat hierbei in gleicher Weise einen bedeutenden Einfluss auf neue Therapiemöglichkeiten des Ovarialkarzinoms. Ein neuer Fokus ist die Einführung eines antiidiotypischen Antikörpers, der in der Lage ist, das CA 125 Tumorantigen zu imitieren, welches bei über 80 % der epithelialen Ovarialkarzinome exprimiert wird [[9]].

Unter Verwendung einer CA 125 imitierenden Struktur innerhalb der variablen Gruppen des monoklonalen Antikörpers ist es möglich, bei Patientinnen eine sowohl humorale als auch zelluläre Immunantwort gegen das CA 125 Antigen in der Patientin zu generieren.

Unter Überwindung der Eigentoleranz gegenüber der Antigenstruktur kommt es bei über 60 % der Patienten zur Induktion von antitumoralen Antikörpern, die in der Lage sind, zelluläre Mechanismen gegen Tumorzellen zu entwickeln [[9]].

Eine Induktion bei derartiger Immunantwort war dabei mit einem günstigen Einfluss und einer Stabilisierung des Krankheitsverlaufes im Rahmen von Phase-I-Studien beobachtet worden [[9]].

Innerhalb der AGO-Studie Ovar 2.8 wurden dabei Antikörperapplikationen in 2-wöchentlichen Intervallen über einen Zeitraum von 8 Wochen mit anschließender Konsolidierung der Immunantwort bis zum Progress innerhalb eines Lang- und Kurzprotokolles untersucht.

Bispezifische Antikörper in der Behandlung platinrefraktärer Rezidive (AGO Ovar 2.10)

Der Einsatz eines trifunktionalen, bispezifischen Antikörpers, der gegen ein T-Zellantigen, hier CD 3 sowie dem Oberflächenantigen epCAM gerichtet ist, welches auf einer hohen Zahl von epithelialen Ovarialtumoren exprimiert wird, verbindet dabei mehrere immunologische Angriffsmechanismen, die innerhalb der Trifunktionalität des bispezifischen Antikörpers verborgen sind. Zum einen entsteht eine simultane Verbindung von immunkompetenten und Tumorzellen, welche zu einer gesteigerten Aufnahme von Tumorzellantigenen durch antigenpräsentierende Zellen und den dementsprechenden T-Zellen unterstützt durch kostimulatorische Signale, die durch die Bindung antigenpräsentierender Zellen über den Fc-Anteil des Antikörpers vermittelt werden, auf eine Induktion einer spezifischen antitumoralen Immunität abzielen [[10]].

Während in Phase-I-Studien bei therapieresistentem Aszites durch intraperitoneale Gabe eine Aszitesneubildung nahezu vollständig unterdrückt worden ist, weist auch diese Substanz ein tolerables Nebenwirkungsprofil auf, welches in erster Linie auf lokale Effekte und immunologisch ausgelöste Phänomene fokussiert. Innerhalb der AGO-Studie Ovar 2.10 wird diese Substanz in zwei unterschiedlichen Dosierungsregimen bei Platin/Paclitaxel-resistenten Ovarialkarzinomen zur Bestimmung der optimalen Dosis und des optimalen Toxizitätsprofils bei intraperitonealer Gabe evaluiert.

Biologicals als Erhaltungstherapie nach abgeschlossener Primärtherapie beim Ovarialkarzinom

Insgesamt eröffnen die dargestellten Ansätze einen Paradigmenwechsel in der Behandlung des Ovarialkarzinoms, die den derzeitigen Standard der Therapie bestehend aus Staging und optimaler zytoreduktiver Chirurgie mit anschließender Chemotherapie, bestehend aus Platinanaloga und Paclitaxel, begleiten und im Anschluss die Möglichkeiten einer biologischen Erhaltungstherapie bis zum Progress nach Abschluss der Primärbehandlung weiterentwickeln (Abb. [1]) [[3]].

Abb. 1 Paradigmenwechsel in der Therapie des Ovarialkarzinoms. Optimale tumorreduktive Chirurgie und platin-taxanhaltige Chemotherapie wird entweder bereits vom Einsatz neuer „Targeted Therapy“-Formen mit „Biologicals“ begleitet oder diese im Anschluss als Erhaltungstherapie fortgesetzt/begonnen.

Der wichtigste Faktor innerhalb des Paradigmenwechsels wird jedoch aus den Wirkungsmechanismen begründet, die in erster Linie Signaltransduktionen modulieren oder immunologische Effekte induzieren können und so weniger geeignet sind Remissionsraten zu erhöhen als vielmehr den Fokus auf einer Stabilisierung des Krankheitsverlaufes beinhalten. Der Schwerpunkt auf Erhaltung des erzielten Therapieergebnisses, Erhalt und die Dauer der Remission sowie die Optimierung der Lebensqualität über nebenwirkungsarme und anhaltende Therapieregime.

Aus der Vielzahl der sich ergebenden Therapieansätze eröffnen sich daher Chancen für die Patientinnen, das Ergebnis der derzeit durch die optimierte Primärbehandlung erreichten Ergebnisse dauerhaft konservieren zu können [[4]].

Lebensqualität und Verlängerung des krankheitsfreien Intervalles

Lebensqualität und Verlängerung des krankheitsfreien Intervalles werden daher zunehmend zum Schwerpunkt der Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms und bereiten zum jetzigen Zeitpunkt die Basis für den Einsatz moderner, biologisch wirksamer und gezielter Beeinflussung der für die Tumorausbreitung wichtigen Signaltransduktionswege. Die nächste Phase-III-First-line-Studie der Studiengruppe wird einen solchen biologischen Mechanismus aufgreifen und in die Primärtherapie des Ovarialkarzinoms integrieren.

Die Hoffnung auf die Entwicklung derartiger Regime ist dabei eng verbunden mit dem Aufruf, diese Patienten in den Therapiestudien zu betreuen, um hier zeitnah weiterentwicklungsfähige, innovative Konzepte zu entwickeln. Betreuung in klinischen Studien bedeutet dabei aber auch Therapie mit hoher Qualität und Outcome, wie durch die Arbeiten der Organkommission Ovar der AGO eindrucksvoll demonstriert werden konnte.

Inwieweit die Hoffnung, die durch die neuen Konzepte begründet ist, bestätigt werden wird, wird im Wesentlichen auch davon abhängen, dass die Frage der Therapieziele mit der Fokussierung auf Erhalt der Lebensqualität aus der Sicht des Therapeuten und des Patienten in gleicher Weise diesen Paradigmenwechsel erleben wird.

Information zu den Studien, Sekretariaten und Teilnahmebedingungen der Studiengruppe Ovarialkarzinom der AGO erhalten Sie über die Homepage www.AGO-Ovar.de.

Literatur

• 1 Landis S, Murray T, Bolden S, Wingo P. Cancer statistics 1999.  CA Cancer J Clinicians. 1999;  49 8-31
• 2 du Bois A, Lück H, Meier W, Adams H, Möbus V, Costa S, Bauknecht T, Richter B, Warm M, Schröder W, Olbricht S, Nitz U, Jackisch C, Emons G, Wagner U, Kuhn W, Pfisterer J. A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer.  J Natl Cancer Inst. 2003;  95 1320-1330
• 3 Ozols R. Future directions in the treatment of ovarian cancer.  Semin Oncol. 2002;  29 32-42
• 4 Muggia F, Brady M, Alvarez R. Maintenance chemotherapy in advanced ovarian Cancer.  J Clin Oncol. 2000;  18 1804
• 5 Green M. Targeting targeted therapy.  N Engl J Med. 2004;  21 348
• 6 Baselga J, Rischin D, Calvert H, Raymond E, Kieback D, Kaye S, Gianni L, Harris A, Bjork T, Averbuch S, Feyereislova A, Swaisland H, Rojo F, Albanell J. Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types.  J Clin Oncol. 2002;  20 4292-4302
• 7 Adjei A, Davis J, Bruzek L, Erlichmann C, Kaufmann S. Synergy of the protein farnesyltransferase inhibitor SCH66336 and cisplatin in human cancer cell lines.  Clin Can Res. 2001;  7 1438-1445
• 8 Obermair A, Handisurya A, Kaider A, Sevelda P, Kölbl H, Gitsch G. The relationship of pretreatment serum hemoglobin level to the survival of epithelial ovarian carcinoma patients.  Cancer. 1998;  83 726-731
• 9 Wagner U, Köhler S, Reinartz S, Giffels P, Huober J, Renke K, Schlebusch H, Biersack H, Möbus V, Kreienberg R, Bauknecht T, Krebs D, Wallwiener D. Immunological consolidation of ovarian carcinoma recurrences with monoclonal anti-idiotype antibody ACA125: Immune responses and survival in palliative treatment.  Clin Can Res. 2001;  7 1154-1162
• 10 Mack M, Gruber R, Schmidt S, Riethmüller G, Kufer P. Biologic properties of a bispecific single-chain antibody directed against 17-1A (EpCAM) and CD3.  J Immunol. 1997;  158 3965-3970