Zusammenfassung
Künstliche Sauerstoffträger werden klinisch benötigt, wenn ein Patient in einen geweblichen
Sauerstoffmangel gerät, den er nicht kompensieren kann. Es sind zwei Fälle zu unterscheiden:
(1) Der starke Blutverlust (z. B. nach Unfall) und (2) die Minderperfusion (z. B.
bei Arteriosklerose oder Herzinfarkt) oder die Anämie, beide ohne Blutverluste. Im
ersten Fall wird ein isonkotischer Sauerstoff transportierender Plasma-Expander gebraucht,
im zweiten ein (hyponkotisches) so genanntes Blut-Additiv. Der zweite Fall stellt
den größeren Indikationsbereich.
Gewisse Experimente haben gezeigt, dass gelöstes Hämoglobin Sauerstoff schneller abgibt
als Erythrozyten (wirksamer plasmatischer Transport) und dass es auch die Freisetzung
des Sauerstoffs aus Erythrozyten erleichtert (Mediator-Wirkung).
Das Prinzip des Blut-Additivs findet sich in der Natur, bei niederen Tieren (z. B.
beim Regenwurm) in Form riesiger, molekular proteinärer Sauerstoffträger. Nach diesem
natürlichen Prinzip wurde das neue Sauerstoff transportierende Blut-Additiv (so genannte
Hämoglobin-Hyperpolymere: HP3Hb) mit hoher Sauerstoff-Affinität (Halbsättigungsdruck p50 = 16 Torr) und hoher Kooperativität (n50 = 2,1) konzipiert und entwickelt.
Das bisher im kleinen technischen Maßstab (aseptisch unter GMP-ähnlichen Bedingungen)
hergestellte Produkt besteht aus polymerisiertem und pegyliertem hochreinem Schweine-Hämoglobin
ohne Monomere und ohne Oligomere, sein mittleres Molekulargewicht beträgt etwa 800
kDa. Es ist hinreichend Endotoxin-arm (< 0,029 EU/mL), mit Blutplasma verträglich
und erhöht bei einer Wirk-Konzentration von 3 g/dL im Blutplasma sowohl dessen onkotischen
Druck als auch die Viskosität nur wenig. Das Produkt ist bis zu 2 Jahren lagerstabil
und wird als Carbonyl-Derivat verabreicht. Die Halbwertszeit in wachen Ratten beträgt
30 h. Es bewahrt Ratten im Ölsäure-induzierten Lungenschock vor dem Tod. Einzelne
Selbstversuche Freiwilliger mit mehrfacher Anwendung ergaben keinen Einfluss auf Blutdruck
und Herzfrequenz, keine Erhöhung der Transaminasen-Spiegel und keine Immunreaktionen;
Letzteres auch nicht an ausgesucht sensiblen Mäusen.
Darüber hinaus ist das Blut-Additiv als künstlicher Sauerstoffträger universell, denn
es kann, und zwar gemischt mit einem (herkömmlichen) Plasma-Expander, auch zur Therapie
eines Sauerstoffmangels mit Blutverlust Verwendung finden.
Abstract
In the clinical setting, artificial oxygen carriers are needed when a patient has
a tissue oxygen deficiency which he/she can not automatically compensate. There are
two quite different situations where this might occur: (1) Heavy blood loss (e. g.,
following an accident) and (2) insufficient perfusion (e. g., as a result of arteriosclerosis
or myocardial infarction) or anaemia, both without blood loss. In the first instance,
an iso-oncotic oxygen-transporting plasma expander is required, whereas in the second
instance a (hypo-oncotic) so-called blood additive is needed. This second type of
situation also presents the greater range of very important indications.
Experimental work has shown that, in comparison to erythrocytes, dissolved haemoglobin
is able to release oxygen more rapidly (effective plasmatic transport), while at the
same time also facilitating oxygen release from erythrocytes (mediator function).
Blood additives occur naturally in lower forms of life (e. g., earthworm) where they
can be found in the form of giant oxygen-carrying molecules. Using these natural forms
as a basis, new oxygen-transporting blood additives were designed and developed (so-called
haemoglobin hyperpolymers: HP3Hb) which exhibit a strong oxygen affinity (half saturation partial pressure p50 = 16 Torr) and high cooperativity (n50 = 2.1).
One product has, up until now, been produced aseptically on a small technical scale
and consists of highly purified, polymerised and pegylated porcine haemoglobin which
is free of monomers and oligomers, with a mean molecular weight of approximately 800
kDa. It is sufficiently low in endotoxin (< 0,029 EU/mL), blood plasma compatible,
and - at an effective concentration of 3 g/dL in blood plasma - causes only minor
increases in oncotic pressure or viscosity. The product has a shelf-life of up to
2 years and is administered as a carbonyl derivative. Its half-life in the conscious
rat is 30 h. This product was found to prevent death in rats where acute lung injury
was induced using oleic-acid.
In human self-experiments this product was repeatedly administered: No effects on
blood pressure and heart rate, no increase in blood transaminase concentration and
no immunological reaction were seen; the latter was also not found in selected sensitive
mice.
Furthermore, the blood additive is universally applicable as an oxygen transporter,
since, when mixed with a conventional plasma expander, it can also be used to treat
an oxygen deficiency occurring together with blood loss.
Stichwörter
Hämoglobin-Hyperpolymere - künstliche Sauerstoffträger - Blut-Additiv - Sauerstofftransport
- Arzneimittelentwicklung - plasmatisch
Key words
Haemoglobin hyperpolymers - artificial oxygen carrier - blood additive - oxygen transport
- drug development - plasmatic
