Bei septischen Prozessen ist eine Beteiligung des Zentralnervensystems keinesfalls
selten. Die folgenden als eigene Krankheitsentitäten auftretenden Manifestationsformen
sind heute bekannt:
-
septisch-embolische Herdenzephalitis (SEH): fokales neurologisches Defizit plus akuter
Symptomatik plus entzündlichem Liquor plus/minus neuroradiologischem Nachweis eines
Hirninfarktes (oft multiple)
-
septisch-metastatische Herdenzephalitis (SMH): zumeist langsam progrediente Symptomatik
plus entzündlichem Liquor minus neuroradiologischem Nachweis eines Infarktes
-
septische Enzephalopathie (SE): diffuse neurologische Symptomatik minus neuroradiologischem
Nachweis eines Infarktes minus entzündlichem Liquor [1].
Die nachfolgenden Ausführungen befassen sich mit dem besonders schwerwiegenden Krankheitsbild
der septisch-embolischen Herdenzephalitis (SEH). Bei diesem Leiden erfolgt der ZNS-Befall
durch Bakterienembolie oder durch bakterientragende Thrombemboli. Emboliequelle sind
hierbei nahezu immer infizierte Herzklappen. Sollte ein hämodynamisch relevanter Vorhofseptumdefekt
vorliegen, kann das Kapillarbett der Lunge umgangen werden, und es können infizierte
Emboli ausgehend von einem septischen Fokus auch aus dem venösen Schenkel direkt in
das ZNS eindringen. Herzvitien, kongenitale Herzerkrankungen, Diabetes mellitus, Hypertonus,
koronare Herzkrankheit, Alkoholismus, immunsuppressive Therapie oder dialysepflichtige
Niereninsuffizienz zählen zu den prädisponierenden Krankheiten [14]. Etwa 50 % der betroffenen Patienten haben ein vorbestehendes Herzvitium. Ein Teil
der Erkrankten (10-30 %) sind Träger von Herzklappenimplantaten [9]
[12]. Von den vier Herzklappen sind zumeist ulzerierende Veränderungen an der Mitralklappe,
seltener auch der Aortenklappe zu sehen. An diesen kommt es zu warzenähnlichen, fibrinösen
Vegetationen, die durch ihre Oberflächenstruktur zahlreiche Erreger enthalten. Sie
werden in der transösophagealen Echokardiographie (TEE) erfasst. Umgekehrt kann eine
unauffällige TEE eine Endokarditis als Ursache einer ZNS-Infektion nahezu sicher ausschließen
[3].
Die Vegetationen an den Klappen führen zu Turbulenzen bei jeder Herzaktion und fluktuieren
zum Teil in der Auswurfbahn der jeweiligen Klappe, sodass Teile vom Blutstrom ab-
und mitgerissen werden. Der dabei entstehende Embolus passiert Aorta und Karotisarterien
und erreicht unter anderem das zerebrale Gefäßsystem. In der Mehrzahl der Fälle kommt
es zu einem thrombembolischen Verschluss der Arterien der vorderen Hirnzirkulation.
Etwas seltener spielt sich der thrombembolische Prozess im vertebrobasilären Stromgebiet
ab.
Häufig tritt eine Fragmentation des Embolusmaterials ein, wodurch sich der septisch-embolische
Gefäßverschluss in kleinere Arterien und Arteriolen verlagert. Anschließend entsteht
dort eine lokale Ischämie [8]. Die hohe Erregerdichte im Embolus induziert eine lokale pyogene Arteriolitis [7]. Dieser entzündlicher Prozess greift auf das Parenchym über und erzeugt dort pyoseptische
Herde [Abb. 1], welche vorwiegend durch granulozytäre Infiltrate um kleine Gefäße im neuropathologischen
Präparat gekennzeichnet sind [Abb. 2]. Eine unspezifische enzephalitische Reaktion ist das Auftreten von Knötchen-ähnlichen
Mikrogliaagglomeraten. Durch die septische Lokalreaktion kommt es anschließend zu
Destruktionen der elastischen Gefäßanteile mit konsekutiven Gefäßrupturen und parenchymatösen
Hirnblutungen [8].
Durch den beschriebenen Pathomechanismus sind eine Vielzahl von neuropathologischen
Veränderungen denkbar, dazu zählen zerebrale Ischämien, intrazerebrale, subarachnoidale
oder subdurale Blutungen, mykotische Aneurysmen und entzündliche Läsionen im Sinne
von Meningitis oder Hirnabszess.
Bei den Erregern im Embolus handelt es sich vorrangig um Staphylococcus aureus oder
Staphylococcus epidermidis, Enterokokken, b-hämolysierende Streptokokken, und Streptococcus
agalactiae. Im Gegensatz zur Streptokokkendominanz bei der bakteriellen Endokarditis
im allgemeinen, herrscht bei den Patienten, die als Komplikation eine embolische Herdenzephalitis
entwickeln, eine Staphylococcus-aureus-Genese vor [Tab. 2] [7]
[12]
[16].
Möglicherweise begünstigt die Synthese der Koagulase und des „clumping factor” [5] durch Staphylococcus aureus im besonderen Maße die Entwicklung von Klappenvegetationen.
Die Koagulase bindet an Prothrombin und erreicht dabei keinen proteolytischen, sondern
einen allosterischen Effekt. Das nunmehr entstehende Produkt verhält sich wie Thrombin
und fördert die Gerinnungskaskade. Der „clumping factor”, ein zellwandständiges Protein,
wirkt wie ein Fibrinogenrezeptor und erzeugt eine Quervernetzung („clotting”) des
gebundenen Fibrinogen, ohne dass auf enzymatischem Wege Fibrin entstehen muss. In
diesem Fibrinogengerinnsel hüllen sich die Staphykokken ein. Sie entziehen sich dabei
der körpereigenen Abwehr.
Symptomatik
Symptomatik
Besonders häufig (ca. 88 %) sind subfebrile und bei Endokarditiden auch septische
Temperaturen; die klinische Symptomatik kann sich bis hin zum septischen Schock (13
%) entwickeln [11]. Weitere häufige Allgemeinsymptome sind Abgeschlagenheit, Herzgeräusche, dekompensierte
Herzinsuffizienz, Splenomegalie, Gewichtsabnahme und Veränderungen am Augenhintergrund
oder Hauteffloreszenzen (Osler-Spots [Abb. 3], Splinter-Hämorrhagien, Janeway-Läsionen).
Ausgelöst durch die Embolie imponieren neurologisch die fokalen oder teilweise auch
die multifokalen Symptome mit Hemiparesen, Sprachstörungen, Hemianopsie. Manchmal
sind die ersten Krankheitszeichen des ZNS-Befalls transitorisch-ischämische Attacken.
Bei einem verteilten flächigen Läsionsmuster manifestieren sich Zeichen einer diffusen
Hirnschädigung mit Schläfrigkeit, Meningismus, kognitiven Störungen und deliranten
Krankheitsbildern. Epileptische Anfälle sind relativ selten. Die einzelnen klinisch-neurologischen
Symptome werden in [Tabelle 1] geordnet nach Häufigkeit ausgeführt [11].
Im Mittel beträgt die Differenz zwischen Beginn der allgemeinen und der neurologischen
Symptomatik etwa drei Monate. In Einzelfällen wird das Grundleiden erst zwölf Monate
nach den ersten Allgemeinsymptomen aufgedeckt. Im speziellen Fall von Patienten mit
Endocarditis lenta ist der Krankheitsverlauf vor Ausbildung der neurologischen Symptome
oft recht lang.
Diagnostik
Diagnostik
Augenmerk liegt in der Suche nach dem septischen Fokus mit dem Ziel eines kulturellen
Erregernachweises und Aufdeckung der ZNS-Beteiligung durch bildgebende Verfahren und
Liquoranalytik.
Die Erreger-Diagnostik erfolgt vor allem aus Blutkulturen, die möglichst wiederholt
während der Phase des Temperaturanstieges entnommen werden. Auch Liquor, Urinproben
oder auch Pus aus Abstrichen, Phlegmonen und Abszessen oder Punktion kleiner eingeschmolzener
Zentren in den Osler-Spots an Finger oder Zehen sind zur kulturellen Diagnostik geeignet.
Die umgehende Gramfärbung nach Entnahme ist immer zu fordern.
Allgemeine Entzündungszeichen lassen sich mit erhöhten Werten für C-reaktives Protein,
Fibrinogen und Procalcitonin nachweisen, ebenso eine Leukozytose wie auch eine beschleunigte
Blutsenkungsgeschwindigkeit. Gerinnungsstörungen im Sinne einer disseminierten intravasalen
Koagulopathie (DIC) sind bei einem Teil der Patienten vorhanden und schränken die
weiterführenden, invasiven Untersuchungen, insbesondere die diagnostische Lumbalpunktion
ein.
Die Untersuchung des Liquor cerebrospinalis erbringt initial zumeist eine granulozytäre
und im weiteren Verlauf eine gemischtzellige oder lymphomonozytäre Pleozytose mit
bis zu etwa 500 Zellen/μl. Das Gesamtprotein liegt im Mittel zwischen 1000 und 1500
mg/l. Das Liquorlaktat ist in der Regel leicht erhöht. Eine lokale Immunglobulinproduktion
ist meistens nicht vorhanden. In Einzelfällen bleibt die Liquoranalytik ohne Normalabweichungen.
Die bildgebenden Verfahren sind von besonderer Bedeutung für den Nachweis des ZNS-Befalls.
Falls eine Abszedierung eintritt, wird die frühe Phase, die sog. Zerebritis (oder
Hirnphlegmone) [2], in der oft keine neurologischen Auffälligkeiten registriert werden, in der neuroradiologischen
Bildgebung nur unzureichend erfasst; es stellt sich lediglich ein unscharfes Ödem
mit Zeichen einer Raumforderung dar. Ab der zweiten Woche zeigt der Übergang der Zerebritis
in eine Abszedierung meist eine zentrale Nekrose mit ringförmiger Zone eines Granulationsgewebes
[15]. Zu einem späteren Zeitpunkt des Krankheitsverlaufes ist der Hirnabszess mit rückläufigem
Ödem auch nativ sichtbar. Bildmorphologisch finden sich die Abszedierungen häufig
an der Grenze der grauen zur weißen Substanz [15].
Die Computertomographie (CT) bietet initial die Möglichkeit andere Ursachen eines
fokal-neurologischen Defizits im Rahmen der sofortigen Notfallversorgung auszuschließen.
Bei einer SEH lassen sich jedoch typischerweise mehr multiple als solitäre Hirninfarkte
mit einer Größe bis zu einem Zentimeter zum Teil mit auch hämorrhagischer Transformation
detektieren [Abb. 4]. Intrazerebrale Blutungen sind teilweise bereits im initialen cCT identifizierbar,
vereinzelt kann es zu einer SAB kommen. Im Verlauf demarkieren sich rekurrierende
Hirninfarkte bei etwa zwei Drittel der Patienten.
Der Vorteil der Magnetresonanztomographie (MRT) besteht darin, dass kleinere embolische
Ischämien unter anderem auch im Hinstammbereich zuverlässiger erfasst werden können.
Ein weiterer Vorteil ist, dass bevor die oben beschriebenen entzündlichen Veränderung
einsetzen, zu einem sehr frühen Zeitpunkt embolische Ischämien durch die bakteriellen
Thrombembolie in T2- oder diffusionsgewichteten Sequenzen noch vor der lokaler Entzündung
zu sehen sind [15]. Spezielle Wichtungen in der Kernspintomographie können das perifokale Ödem (T2
und diffusionsgewichtete Sequenz) [4], die Abszessmembran (T1 mit Kontrastmittel) [6] oder mykotische Aneurysmen (MR-Angiographie), die meist an kortikalen oder meningealen
Ästen der Arteria cerebri media gelegen sind, zur Darstellung bringen.
Zur Abklärung einer Endokarditis reicht die alleinige Durchführung des transthorakalen
Echokardiogramms (TTE) nicht aus. Oftmals werden Vegetationen oder sonstige Herzklappenveränderungen
erst mittels transösophagealer Echokardiographie entdeckt. Ist auf diesem Wege die
Endokarditis ausgeschlossen, so muss nach weiteren septischen Streuherden gefahndet
werden (Röntgen Thorax, CT-Thorax, Sonographie Abdomen). Sie spielen bei Vorliegen
eines kardialen Rechts/ Links-Shunts eine Rolle.
Therapie
Therapie
Wegen dem oft abrupten Auftreten des Symptomkomplexes einer septisch-embolischen Herdenzephalitis
ist die Behandlung mit kontinuierlichem Monitoring der vitalen Parameter auf einer
Intensiv- oder Überwachungsstation (z.B. Stroke Unit) streng indiziert. Wesentlich
für den Therapieerfolg ist die Sanierung des septischen Fokus gegebenenfalls mittels
einer Operation, die allerdings erst nach einem Intervall von 8-14 Tage, wenn vertretbar,
durchgeführt werden sollte.
Von entscheidender Bedeutung für die Prognose der SEH ist die frühzeitige, gezielte
und ausreichend hoch dosierte antibiotische Behandlung. Sie beginnt unmittelbar nach
Entnahme der Blutkulturen.
So lange der Erreger noch nicht identifiziert ist, sollte behandelt werden mit einer
Kombination aus Flucloxacillin (6 x 2g/d) oder Rifampicin (1 x 600 mg/d) plus einem
Cephalosporin der dritten Generation (z.B. Ceftriaxon initial 4 g/d, später 2 g/d).
Bei einer septisch-embolischen Herdenzephalitis, die sich durch bakterielle Besiedlung
einer künstlichen Herzklappe oder eines anderen Kunststoffimplantats entwickelt hat,
wird Flucloxacillin oder Rifampicin durch Vancomycin in einer Dosis von 3x1g/d ersetzt.
Zusätzlich empfiehlt sich ein Aminoglykosid (z.B. Gentamicin für zwei Wochen) zu verabreichen.
Falls die Erreger Oxacillin-resistente Koagulase-negative Staphylokokken sind, können
Rifampicin und Vancomycin kombiniert eingesetzt werden [13]. Bei Erregern der HACEK-Gruppe (Haemophilus aphrophilus, H. paraprophilus, Actinobacillus
actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens und Kingella kingae)
sollte Ceftriaxon (4 g/d, später 2 g/d) oder Ampicillin (3 x 2 g/d) mit einem Aminoglykosid
kombiniert werden [10].
Nach der Bestimmung der Erregerempfindlichkeit in vitro wird die Therapie dem Erregerspektrum
und Resistogramm angepasst.
Prognose
Prognose
Die Prognose der SEH ist unterschiedlich. Das Leiden verläuft in ca. 45 % der Fälle
letal. Die hohe Letalität der septisch-embolischen Herdenzephalitis ist wenigstens
teilweise durch zu späte Krankheitserkennung bedingt. Die Letalität beruht häufig
auf kardiologischen Komplikationen oder Hirnblutungen mit konsekutivem Anstieg des
intrakraniellen Druckes.
Ein weiterer hoher Letalitätsfaktor ist eine unkritische high dose-Heparinisierung
[1]. Eine Heparindosierung mit aPTT-Verlängerung sollte vermieden werden, sofern aus
nicht-neurologischer Sicht vertretbar, da bei Patienten mit infizierter Embolie oder
mykotischem Aneurysma ein erhöhtes Risiko der intrakraniellen Blutung vorliegt. Eine
intrazerebrale oder subarachnoidale Blutung auf dem Boden eines mykotischen Aneurysmas
stellt eine neurochirurgische Operationsindikation dar. Bei zufällig entdeckten Aneurysmen,
aus denen es bisher nicht geblutet hat, kann zunächst unter antibiotischer Behandlung
und seriellen angiographischen Kontrollen zugewartet werden. Diese Aneurysmen bilden
sich manchmal spontan unter der antibiotischen Therapie zurück.
Schwere Residualsyndrome mit persistierenden Paresen und/oder psychopathologischen
Störungen weisen gut 40 % der Überlebenden auf, eine Restitutio ad integrum wird nur
selten erreicht. Etwa ein Drittel der Überlebenden behalten leichte Residualsymptome
zurück.
Abschließende Fakten
Abschließende Fakten
-
Symptome: akute, fokal-neurologische Symptome mit Endokarditis
-
Diagnostik: Blutkultur, Erregernachweis aus Wunden, Sepsis-Laborparameter, LP, cCT,
cMRT, TEE
-
Erreger: Staphylococcus aureus oder epidermidis, Enterokokken, β-hämolysierende Streptokokken,
Streptococcus agalactiae, Erreger der HACEK-Gruppe.
-
Therapie: sofort nach Blutkultur und LP
-
Ohne Erreger: Flucloxacillin oder Rifampicin plus z.B. Ceftriaxon
-
Künstliche Klappenendokarditis: Vancomycin plus z.B. Ceftriaxon plus ggf . Gentamicin
-
Oxacillin resistente Koagulase neg. Staphylokokken: Rifampicin plus Vancomycin
-
HACEK-Gruppe: Ceftriaxon oder Ampicillin plus Aminoglykosid
-
CAVE erhöhte Letalität bei der therapeutischen Heparinisierung.
Kasuistik
Kasuistik
Ein 58jähriger Vertreter war zuletzt verstärkt ermüdbar, häufig gereizt und vermindert
belastbar. Er klagte über Gewichtsverlust, ständiges Durstgefühl und Herzbeschwerden.
Es entwickelten sich bei ihm passagere Verwirrtheit, Dysarthrie, Wort- und Handlungsperseverationen,
schließlich wurde er somnolent. Die neurologische Untersuchung erbrachte eine leichte
armbetonte Hemiparese links und eine homonyme Hemianopsie nach rechts, jedoch keinen
Meningismus. Weitere auffällige Befunde waren Fieber bis 40 °C, Sinustachykardie (Puls
150 pro Minute), Kussmaulsche Atmung, 3/6 Systolikum mit Fortleitung in die Karotisarterien,
Osler-Spots an mehreren Fingern, Hyperglykämie (> 400 mg/dl), Hinweise für eine disseminierte
intravasale Gerinnung (DIC), massive CRP-Erhöhung und polyklonale γ-Globulinerhöhung
in der Serumelektrophorese, Liquorpleozytose mit granulozytärem Zellbild sowie Protein-
und Laktaterhöhung. Kulturell wurde ein Staphylococcus aureus aus Blut- und Liquorproben
angezüchtet. Das kraniale CT zeigte mehrere hypodense Areale, die vor allem links
parieto-okzipital, rechts parietal, rechts frontal und in der rechten Kleinhirnhemisphäre
lokalisiert waren. Teilweise hatte es in die Herde eingeblutet. Im Echokardiogramm
stellten sich Vegetationen der Aortenklappe dar. Unter der Behandlungsdiagnose Endokarditis
durch Staphylococcus aureus und einer septisch-embolischen Herdenzephalitis wurde
unter intensivmedizinischen Maßnahmen antibiotisch mit Vancomycin mit wechselnden
Kombinationspartnern therapiert. Vier Wochen später konnte der Patient in stabilem
Zustand in gebessertem Neurostatus in eine Rehabilitationseinrichtung verlegt werden.
Entlassungsdiagnose: Septisch-embolische Herdenzephalitis bei bakterieller Endokarditis
Abb. 1 Gyrus-dentatus (a) und Stratum pyramidale (b) des Cornu ammonis (Ammonshorn) (HE-Färbung,
100 x Vergrößerung)
Abb. 2 Entzündliches Infiltrat aus neutrophilen Granulozyten, Mikrogliazellen und umgebender
reaktiver Astrozytose (HE-Färbung, 400x Vergrößerung)
Abb. 3 Osler-Spots (subunguale Einblutungen) bei septisch-embolischer Herdenzephalitis ausgehend
von einer Endokarditis
Abb. 4 Hypodense Areale, entsprechend embolischen Infarzierungen rechts frontal und parieto-okzipital;
links parietal größere Einblutung
Tab. 1 Erste neurologische Symptome bei SEH mit einer Häufigkeit des Auftretens > 4 %
Neurologische Symptome
|
Prozentuale Häufigkeit ( %)
|
Hemiparese |
63 |
Somnolenz |
38 |
Aphasie |
29 |
Meningismus |
21 |
Hemianopsie |
12,5 |
hirnorganisches Psychosyndrom |
21 |
konjugierte Blickdeviation |
8 |
Koma |
8 |
(nach [11]) |
Tab. 2 Erregerspektren bei bakterieller Endokarditis und Herdenzephalitis
isolierter Keim
|
bakterielle Endokarditis
|
septisch-embolische Herdenzephalitis
|
|
n = 106
|
( %)
|
n = 29
|
( %)
|
Streptokokken |
29 |
(27,4) |
6 |
(20,7) |
Enterokokken |
18 |
(17) |
4 |
(13,8) |
Staphylokokken |
33 |
(31,1) |
10 |
(34,5) |
Staph. aureus |
18 |
(17) |
7 |
(24,1) |
koagulase-negativ |
15 |
(14,1) |
3 |
(10,3) |
andere |
12 |
(11,3) |
4 |
(13,8) |
kultur-negativ |
14 |
(13,2) |
5 |
(17,2) |
(nach [1]
[16]) |