Experimentelle Provokation von Panikattacken

Plötzlich und unerwartet, d.h. ohne ersichtlichen äußeren Auslöser auftretende Panikattacken können wegen ihres klar abgrenzbaren Verlaufs, sowie ihres charakteristischen Musters somatischer, emotionaler, kognitiver und behaviouraler Symptome als eine prototypische Erscheinungsform von Angst angesehen werden. Panikattacken treten bei 10-30 % der Bevölkerung auf und sind ein bedeutsamer Risikomarker für das spätere Auftreten psychiatrischer Erkrankungen. Darüber hinaus sind sie ein spezifischer Risikofaktor für die Entwicklung einer Panikstörung. Die Panikstörung ist durch das wiederholte Auftreten spontaner Panikattacken, ausgeprägte und persistierende Erwartungsangst und häufig auch durch ein agoraphobes Vermeidungsverhalten charakterisiert. Durch die experimentelle Provokation von Panikattacken, z.B. mittels einer Laktat-Infusion oder pharmakologischer Interventionen, ergibt sich, neben den sogenannten Modellpsychosen, die in der Psychiatrie nahezu einzigartige Möglichkeit, das zentrale klinische Symptom, beim Menschen experimentell zu erzeugen und standardisiert zu untersuchen. Im Folgenden werden die wichtigsten respiratorischen und pharmakologischen Provokationsverfahren dargestellt. Am Beispiel des atrialen natriuretischen Peptids (ANP) wird gezeigt, wie experimentell induzierte Panikattacken als Modell herangezogen werden können, um mögliche neue Therapiestrategien zu entwickeln. Möglichkeiten und Grenzen experimentell induzierter Panikattacken werden ebenso diskutiert wie Fragen der Validität.

Experimentelle Provokation von Panikattacken

Allgemeine Voraussetzungen

Die Sicherheit während der experimentellen Symptomprovokation steht an erster Stelle. Da die Provokationsverfahren an sich nicht gefährlich sind, muss vor der Untersuchung ausgeschlossen werden, dass eine andere Erkrankung besteht, die durch eine experimentell induzierte Panikattacke verschlechtert werden könnte. Informed Consent und eine medizinische und psychiatrische Überwachung während der Untersuchung sind weitere Voraussetzungen für die Durchführung solcher Studien. Um die Pathophysiologie der Panikstörung zu untersuchen, sollten die entsprechenden Patienten medikamentenfrei sein und an keiner anderen psychiatrischen Erkrankung leiden. Als Kontrollprobanden müssen solche mit positiver Familienanamnese für eine Panikstörung und solche mit Panikattacken in der Vorgeschichte ausgeschlossen werden. Bei den Patienten müssen Studien mit experimenteller Provokation von Panikattacken in ein verhaltenstherapeutisches Behandlungskonzept eingebunden sein. Der wissenschaftliche Erkenntnisgewinn sollte nicht durch andere Studien erreicht werden können. In [Abbildung 1] ist als standardisiertes Erfassungsinstrument experimentell induzierter Panikattacken das Panikinventar gezeigt. Es handelt sich hierbei um eine Erweiterung des international weit verbreiteten API Scores (Acute Panik Inventory) [6].

Provokationsverfahren

Verschiedene panikogen wirksame Substanzen mit ihren Mechanismen und Auswirkungen auf das Stresshormonsystem und die Atmung sind in [Tabelle 1] aufgeführt. Laktat und CO₂ werden als respiratorische Provokationsverfahren zusammengefasst und den pharmakologischen Provokationsverfahren mit jeweils klaren, Rezeptor-assoziierten Mechanismen gegenübergestellt. Respiratorische Provokationsverfahren führen über pH und pCO₂-Veränderungen und, vermittelt über medulläre Chemorezeptoren, zu einer Stimulation der Atmung.

Laktat: Die Infusion einer 0,5-molaren Natrium-Laktat-Lösung ist die am besten untersuchte Methode zur experimentellen Provokation von Panikattacken. Bereits 1967 beschrieben Pitts und McClure [12] das Auftreten von Laktat-induzierten Panikattacken bei Patienten mit Angsterkrankungen, nicht jedoch bei gesunden Kontrollprobanden. Die Panikogenität von Laktat findet sich nicht nur bei Patienten mit einer Panikstörung, sondern auch bei Patienten, die Panikattacken in der Anamnese hatten, sowie bei Patientinnen mit prämenstruellem Syndrom. Eine antipanisch wirksame Psychopharmakotherapie mit Antidepressiva oder Benzodiazepinen blockiert Laktat-induzierte Panikattacken. Der Mechanismus, über den Laktat panikogen wirkt, ist noch nicht eindeutig geklärt. Die anfängliche Hypothese, dass Laktat über eine Hypokalzämie Panikattacken auslöst, konnte nicht bestätigt werden. Vielmehr wird diskutiert, dass die laktatbedingte metabolische Alkalose zu einer Vasokonstriktion der hirnversorgenden Gefäße führt, welche eine zerebrale Ischämie mit erhöhtem Laktat/Pyruvat-Quotienten und abfallendem pH in den medullären Chemorezeptoren zur Folge hat. Panikattacken würden demzufolge als Folge der Fehlwahrnehmung von Chemorezeptoren, die eine lebensbedrohliche zentrale Hypoxie und Azidose vermitteln, entstehen. Eine andere Hypothese geht ebenfalls von einer metabolischen Alkalose aus, wobei dem aus Laktat entstehenden Bikarbonat eine zentrale Rolle zugeschrieben wird. Bikarbonat wird zu Karbonsäure und in der Folge zu CO₂ umgewandelt. CO₂ könnte eine zentrale Hyperkapnie zur Folge haben und über eine Stimulation medullärer Chemorezeptoren die Atmung beschleunigen. Da Hyperkapnie den Locus Coeruleus stimuliert, könnten Laktat-induzierte Panikattacken auch, oder zumindest teilweise zentral noradrenerg vermittelt sein.

Kohlendioxid (CO₂): Die CO₂-Inhalation ist ein ebenfalls gut charakterisiertes Modell experimentell induzierter Panikattacken. Panikattacken die durch Inhalation von 5 % CO₂ induziert werden, sind gekennzeichnet durch einen Anstieg des Atemzugvolumens [7] im Sinne eines überaktiven respiratorischen Systems. Die Wirkungen von CO₂ werden durch Rezeptoren in der Lunge, dem Aortenbogen, den Carotiden und der Medulla vermittelt. Darüber hinaus konnte im Tierexperiment gezeigt werden, dass CO₂ dosisabhängig die Feuerrate des Locus Coeruleus erhöht. Hinweise für eine genetische Grundlage der CO₂-Hypersensitivität [11] ermöglichen die Verwendung dieses biologischen Markers i.S. eines Endophänotyps auch in genetischen Untersuchungen.

Cholecystokinin Tetrapeptid (CCK-4): CCK-4 nimmt eine Sonderstellung zwischen den pharmakologischen Panikogenen wie Yohimbin und den respiratorischen panikogenen Laktat und CO₂ ein: es stimuliert die Atmung und das Stresshormonsystem. De Montigny konnte erstmals zeigen, dass die Gabe von CCK-4 Panikattacken hervorrufen kann. Weitere Studien ergaben, dass Patienten mit einer Panikstörung eine CCK-4-Hypersensitivität haben [2]. Der Versuch, durch Entwicklung spezifischer CCK-B-Rezeptorantagonisten einen neuen Therapieansatz bei Patienten mit Panikstörung zu entwickeln, war bisher jedoch nicht erfolgreich. Inwiefern dies mit der fehlenden Bioverfügbarkeit der bisherigen Substanzen zusammenhängt, ist derzeit noch offen.

In eigenen Untersuchungen waren CCK-4-induzierte Panikattacken von Patienten mit Panikstörung von einer starken Aktivierung der hypophysären ACTH-Sekretion begleitet, ohne dass es zu einer vermehrten Kortisol-Freisetzung kam [24]. Auch wenn die Grundlagen für diese Entkoppelung im Stresshormonsystem noch unklar sind, verdeutlicht der fehlende Anstieg der Kortisol-Konzentrationen bei gleichzeitiger ACTH-Stimulation bei Patienten mit CCK-4-induzierten Panikattacken, dass Panikattacken von Patienten mit Panikstörung ohne vermehrte Kortisol-Sekretion mit einer zentralen Aktivierung des HPA-Systems und vermehrter CRH-Freisetzung einhergehen könnten. Dies wird durch die Beobachtung gestützt, dass bei Patienten mit spontanen oder situativ getriggerten Panikattacken ebenfalls kein Kortisolanstieg nachweisbar war.

Noradrenerge und serotonerge Neurotransmission: Die durch serotonerge oder noradrenerge Stimulation erzeugte Angstsymptomatik ist nur eingeschränkt mit der von einer Hyperventilation begleiteten Laktat-induzierten oder spontanen Panikattacke vergleichbar. Die erzeugte klinische Symptomatik wurde daher eher mit der Erwartungsangst oder Symptomen der generalisierten Angststörung in Verbindung gebracht. Auch findet sich im Gegensatz zu spontanen und Laktat-induzierten Panikattacken bei den sogenannten pharmakologischen Panikogenen eine Aktivierung des HPA-Systems [Tab. 1].

Yohimbin hat den am besten charakterisierten Wirkmechanismus experimentell induzierter Angst. Dieser a₂-Adrenorezeptor-Antagonist erhöht die noradrenerge Aktivität durch Blockade der noradrenergen Autorezeptoren am Locus Coeruleus. Präklinische Studien von Redmond konnten zeigen, dass die elektrische Stimulation des Locus Coeruleus zu panikattackenartiger Symptomatik führt. Im Vergleich zu Kontrollprobanden entwickeln Patienten mit Panikstörung nach oraler Gabe von Yohimbin vermehrt Angst und Panikattacken [4]. Hingegen hat der α₂-Rezeptor-Agonist Clonidin, eine transiente antipanische Aktivität, die jedoch aufgrund von Nebenwirkungen therapeutisch nicht genutzt werden kann. Die akute Clonidin-Gabe war bei Patienten mit Panikstörung stärker anxiolytisch wirksam als bei Kontrollprobanden und führte zu einem starken Abfall der Plasma-Konzentrationen von MHPG, dem peripheren Metaboliten von Noradrenalin. Imipramin blockiert zwar spontane Panikattacken und die Aktivität des Locus Coeruleus, hat aber bemerkenswerterweise keinen Einfluss auf die Yohimbin-induzierte Symptomatik.

Etwa 70 % des im ZNS nachweisbaren Noradrenalins wird im Locus Coeruleus, einer bilateralen Ansammlung von mehreren tausend noradrenergen Nervenzellen im dorsalen Tegmentum, produziert. Der Locus Coeruleus hat u.a. efferente Verbindungen zu Hypothalamus, Hippokampus, der Amygdala und Bereichen des Kortex. Afferenzen erhält der Locus Coeruleus u.a. von hypothalamischen Kernen, wobei Projektionen von CRH produzierenden Neuronen aus dem Nucleus paraventricularis für das Verständnis der Beziehung von Locus Coeruleus-Aktivität und neuroendokriner Stressreaktion von zentraler Bedeutung sind. Die Aktivität des Locus Coeruleus wird durch α₂-Adrenorezeptoren moduliert. Die Stimulation dieser Autorezeptoren senkt die Feuerrate der noradrenergen Neurone und vermindert somit die Freisetzung von Noradrenalin. Noradrenalin und auch der _b-Adrenorezeptor-Agonist Isoprenalin, der paradoxerweise nicht die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, wirken beim Menschen anxiogen. Imipramin und andere trizyklische Antidepressiva reduzieren die Feuerrate des Locus Coeruleus.

Eine gestörte serotonerge Neurotransmission bei der Panikstörung wurde aufgrund der guten klinischen Wirksamkeit selektiver Serotonin Reuptake-Inhibitoren (SSRI) angenommen. SSRIs sind jedoch auch bei anderen psychiatrischen Erkrankungen wie der Depression, der Zwangsstörung, PTSD, bei Phobien und der generalisierten Angststörung Mittel der 1. Wahl in der Psychopharmakotherapie. Relativ spezifisch für Patienten mit Panikstörung scheint hingegen die Verstärkung der Angstsymptomatik bei zu rascher Aufdosierung zu sein. Dies wird auf eine Hypersensitivität postsynaptischer Serotonin-Rezeptoren zurückgeführt, was durch Studien mit dem Serotonin-Agonisten m-Chlorophenylpiperazin (mCPP) ebenfalls unterstützt wird. Die intravenöse Gabe von mCPP löst bei Patienten mit Panikstörung, und in höherer Dosierung auch bei gesunden Kontrollprobanden, Angst aus. Die Symptomatik konnte durch Ritanserin, einen 5-HT₂-Antagonisten, blockiert werden [15]. Oral verabreicht führt mCPP nur bei Patienten mit Panikstörung, nicht jedoch bei gesunden Kontrollprobanden zu Angst [8]. Ähnliche Befunde wurden auch für Fenfluramin, eine Substanz die präsynaptisch Serotonin freisetzt, beobachtet: auch hier traten Panikattacken bei Patienten mit Panikstörung häufiger auf. Der partielle 5-HT_1A-Rezeptor Agonist Buspiron ist bei Patienten mit generalisierter Angststörung, nicht jedoch bei Patienten mit Panikstörung wirksam. Während die anxiolytische Aktivität von Buspiron mit einer präsynaptischen Hemmung serotoninerger Aktivität in Verbindung gebracht wurde, kann Buspiron in höheren Dosierungen über eine Aktivierung postsynaptischer 5-HT-Rezeptoren bei Patienten mit einer Panikstörung anxiogen wirken. Eine abgeschwächte Aktivierung des HPA-Systems und ein vermindertes Absinken der Körpertemperatur auf die Gabe von Ipsapiron bei Patienten mit Panikstörung wurde als Ausdruck subsensitiver prä- und postsynaptischer 5-HT_1A-Rezeptoren angesehen. Da Ipsapiron weder bei Kontrollprobanden noch bei Patienten mit Panikstörung anxiogen wirkt, wird eine komplexe Dysfunktion des serotoninergen Systems angenommen.

GABA-erge Neurotransmission: Die anxiolytische Aktivität von Benzodiazepinen und die Anxiogenität von inversen Agonisten an den Benzodiazepin-GABA_A-Rezeptoren sind gut charakterisiert. Während es bei Patienten mit Panikstörung Hinweise für eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber den Effekten von Benzodiazepinen gibt (28), sind inverse Agonisten der Benzodiazepin-GABA_A-Rezeptoren bei Patienten mit Panikstörung nicht untersucht. Als Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonist blockiert Flumazenil die meisten pharmakologischen Effekte von Benzodiazepinen, inklusive der sedierenden, muskelrelaxierenden, anxiolytischen und antikonvulsiven. Daneben wurde jedoch auch eine intrinsische Aktivität, i.S. einer am Benzodiazepin-Rezeptor agonistischen oder invers agonistischen Aktivität beschrieben.

Die 1990 von Nutt und Mitarbeitern [10] postulierte „Rezeptor-Shift” bzw. „Set-Point” Hypothese der Panikstörung basiert auf der Beobachtung, dass acht der zehn untersuchten Patienten mit einer Panikstörung eine Panikattacke nach Flumazenil entwickelten. Bei gesunden Kontrollprobanden fanden sich keine Hinweise auf eine anxiogene Aktivität von Flumazenil. Dieser Befund veranlasste uns, die Effekte von Flumazenil bei Patienten mit Panikstörung mit der am besten untersuchten panikogenen Substanz, einer Laktat-Lösung, zu vergleichen. Während acht der zehn untersuchten Patienten eine Laktat-induzierte Panikattacke entwickelten, konnte durch Flumazenil-Gabe keine Panikattacke experimentell induziert werden [19]. Neben den fehlenden psychopathologischen Veränderungen fand sich nach Flumazenil auch keine Aktivierung des HPA-Systems oder der untersuchten Kreislaufparameter, so dass sich insgesamt keine Hinweise für eine invers agonistische Aktivität von Flumazenil bei den untersuchten Patienten mit Panikstörung ergaben. Auch im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden fand sich bei den untersuchten Patienten mit einer Panikstörung keine differentielle Wirksamkeit von Flumazenil i.S. einer invers agonistischen Aktivität von Flumazenil oder einen „Rezeptor-Shift” bzw. eine veränderte Rezeptoreinstellung („Set-Point”). Möglicherweise ist eine Kombination aus komorbiden psychiatrischen Erkrankungen, einer hohen Panikattacken-Frequenz und Effekten des weiblichen Zyklus an der panikogenen Aktivität von Flumazenil mit beteiligt. Unsere Ergebnisse werden auch von Randall und Mitarbeitern [13] gestützt, die ebenfalls keine Hinweise auf eine panikogene Aktivität von Flumazenil bei Patienten mit PTSD und komorbider Panikstörung fanden.

In den letzten Jahren fanden sich vermehrt Hinweise dafür, dass bestimmte Steroide durch Interaktion mit Neurotransmitter-Rezeptoren auch die neuronale Erregbarkeit über membranäre Prozesse modulieren können. Steroide mit diesen Eigenschaften werden als neuroaktive Steroide bezeichnet und können teilweise im Gehirn ohne Zuhilfenahme peripherer Ressourcen synthetisiert werden. Die beiden neuroaktiven Steroide 3α,5α-THP und 3α,5α-THDOC modulieren die neuronale Erregbarkeit durch Interaktion mit den GABA_A-Rezeptoren. Diese neuroaktiven Steroide zeigen in elektrophysiologischen Untersuchungen Benzodiazepin-ähnliche Effekte und sind entsprechend auch anxiolytisch und hypnotisch wirksam. Andere neuroaktive Steroide haben gegensinnige Wirkungen. Bei experimentell induzierten Panikattacken von Patienten mit Panikstörung kommt es nahezu zeitgleich zu den psychopathologischen Veränderungen zu massiven Veränderungen der Konzentration neuroaktiver Steroide, die von einem stark verminderten GABA-ergen Tonus begleitet sein können [Abb. 2] [23]. Bemerkenswerterweise fanden sich diese Veränderungen nicht bei Kontrollprobanden, nicht einmal bei den Kontrollprobanden mit experimentell induzierten Panikattacken. Basal zeigten die Patienten mit Panikstörung erhöhte Konzentrationen der GABA_A-agonistisch wirksamen Stereoisomere 3α,5α-THP und 3α,5β-THP, während das GABA_A-antagonistisch wirksame Stereoisomer 3β,5α-THP vermindert war. Die Panikattacken-assoziierten Veränderungen neuroaktiver Steroide lassen es möglich erscheinen, dass die basalen Veränderungen der Konzentrationen neuroaktiver Steroide bei Patienten mit einer Panikstörung kompensatorisch erhöht sind, um dem Auftreten von Panikattacken entgegenzuwirken.

Möglichkeiten und Grenzen

Allgemeine Ziele, die mit der experimentellen Symptomprovokation verfolgt werden können, sind in [Tabelle 2] aufgeführt. Neben den dargestellten Untersuchungen zur Pathophysiologie und Therapie der Panikstörung werden z.B. CO₂-induzierte Panikattacken auch für genetische Studien herangezogen. Während die wissenschaftliche Untersuchung experimentell induzierter Panikattacken weltweit an vielen Zentren durchgeführt wird, hat sich die vorgeschlagene Anwendung zur Behandlung der Panikstörung [1] bisher nicht durchgesetzt. Neben praktischen Aspekten ist hierfür insbesondere die gute Behandlungsmöglichkeit der Panikstörung verantwortlich.

Die Behandlungssensitivität eines experimentelles Modells ist ein wichtiger Aspekt der Validität. Während pharmakologische Interventionen, wie in [Tabelle 3] dargestellt, gut untersucht sind, gibt es zum Einfluss einer kognitiven Verhaltenstherapie bisher nur eine kleine Studie von Shear et al. [16], die eine Abschwächung laktatinduzierter Panikattacken bei Patienten beschreiben konnte.

Da Laktat auch bei gesunden Probanden mit Panikattacken in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit Panikattacken i.R. anderer psychiatrischer Erkrankungen panikogen ist, ist die Spezifität nicht auf die Panikstörung, sondern auf die Panikattacke als klinisches Syndrom begrenzt. CCK-4 dahingegen ist dosisabhängig auch bei gesunden Kontrollprobanden anxiogen bzw. panikogen.

Mögliche neue Therapieansätze

Am Beispiel eigener Arbeiten mit dem atrialen natriuretischen Peptid (ANP) wird dargestellt, dass die experimentelle Provokation von Panikattacken verwendet werden kann, um mögliche neue Behandlungsansätze zu untersuchen. Allerdings hat sich in Studien zur therapeutischen Anwendung von CCK-B-Rezeptor-Antagonisten gezeigt, dass die anxiolytische Aktivität bei experimentell induzierten Panikattacken nicht gleichzusetzen ist mit der klinischen Wirksamkeit bei Patienten. Auch neue Antiepileptika werden derzeit unter Anwendung experimentell induzierter Panikattacken als mögliche neue Behandlungsansätze untersucht [25]. Inwiefern experimentelle Panikattacken von Patienten mit Panikstörung und gesunden Kontrollprobanden vergleichbar sind, wurde bisher nicht systematisch untersucht. Es gibt jedoch Hinweise aus eigenen Untersuchungen, dass Panikattacken von Patienten und Probanden auch neurobiologisch verschieden sein können [23].

Atriales Natriuretisches Peptid (ANP)

Das atriale natriuretische Peptid (ANP) besteht aus 28 Aminosäuren, und wird v.a. im rechten Vorhof des Herzens synthetisiert [5]. Neben ANP wurden zwei verwandte Peptidhormone beschrieben: Brain Natriuretic Peptid (BNP) und C-type natriuretic Peptid (CNP). BNP wurde im Gehirn des Schweins entdeckt, beim Menschen jedoch wird es hauptsächlich in den Ventrikeln des Herzens synthetisiert und hat primär hämodynamische Funktionen. ANP und CNP sind im ZNS weit verbreitet und spielen eine wichtige Rolle als Neuromodulator.

In-vivo- und in-vitro-Studien bei der Ratte konnten zeigen, dass ANP als ein hypothalamischer CRH-inhibierender Faktor wirkt. Die intravenöse Gabe von ANP-Antiserum hatte bei der Ratte einen deutlichen Anstieg der basalen wie auch der stimulierten HPA-Aktivität zur Folge. In-vivo-Studien beschrieben auch einen direkt hemmenden Effekt von ANP auf die adrenale Kortisolfreisetzung. Auch beim Menschen konnte gezeigt werden, dass ANP die CRH-stimulierte ACTH-, Kortisol- und Prolaktinsekretion hemmt [20]. Die Interaktion von ANP mit dem Stresshormonsystem ist in [Abbildung 3] dargestellt.

Während die neuroendokrinologische Funktion und die Rolle natriuretischer Peptide in der Volumenregulation gut charakterisiert sind, wurden hiervon unabhängige Verhaltenseffekte natriuretischer Peptide bisher kaum untersucht. Erste Hinweise für eine Verhaltensaktivität von ANP kamen aus Untersuchungen, die ein verändertes Explorationsverhalten von Ratten im „Open-Field-Test” sowie eine verzögerte Extinktion angstassoziierten Verhaltens beschrieben. Erste Hinweise für eine mögliche Rolle von ANP bei Patienten mit einer Panikstörung ergaben sich aus einer Studie von Kellner et al. [9], in der gezeigt werden konnte, dass Laktat-induzierte Panikattacken von Patienten mit einer Panikstörung von einer vermehrten ANP-Freisetzung begleitet sind. Diese vermehrte ANP-Freisetzung erklärt möglicherweise die fehlende Aktivierung des HPA-Systems bei Laktat-induzierten Panikattacken. In den nachfolgenden Untersuchungen wird die mögliche Rolle von ANP in der Angstmodulation beschrieben. Dies wurde sowohl präklinisch im Tierexperiment, als auch klinisch bei Patienten mit einer Panikstörung untersucht.

Im Tierexperiment konnte eine anxiolytische Aktivität von Atriopeptin II, einem ANP-Fragment, beschrieben werden. Sowohl nach periphererer als auch nach zentraler Gabe von Atriopeptin II fand sich im Elevated Plus-Maze nach Social Defeat eine vermehrte Zeit auf dem sowie vermehrt Eintritte in den offenen Arm des Plus Maze, was als verminderte Angst interpretiert wird. Eine vergleichbare anxiolytische Aktivität zeigten die Tiere nach lokaler Applikation von Atriopeptin II in den zentralen Amygdalakern [18]. Die spezifische anxiolytische Aktivität von ANP bei der Ratte wird durch die fehlenden Effekte auf die lokomotorische Aktivität im Open Field-Test unterstrichen, denn eine unveränderte lokomotorische Aktivität ist Voraussetzung für die korrekte Interpretation der Verhaltenstests.

Auch bei Patienten mit einer Panikstörung konnte eine anxiolytische Aktivität von ANP beschrieben werden: die CCK-4-induzierte Symptomatik von Patienten wurde durch Vorbehandlung mit ANP signifikant abgeschwächt [22]. Neben den CCK-4-induzierten somatischen Symptomen waren auch angstspezifische Variablen des API-Scores durch ANP-Vorbehandlung signifikant abgeschwächt (s. [Abb. 4]). Aufgrund der kleinen Stichprobe fand sich jedoch nur ein Trend zu einer verminderten Anzahl CCK-4-induzierter Panikattacken nach ANP-Vorbehandlung. Eine anxiolytische Aktivität von ANP beim Menschen wurde auch in einer Studie von Wiedemann und Mitarbeitern [24] nachgewiesen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die anxiolytische Aktivität von ANP bei Patienten mit Panikstörung und gesunden Kontrollprobanden von einer Hemmung des HPA-Systems und einer Beeinflussung der Herzfrequenzvariabilität begleitet war [24]. In dieser Studie wurde eine Dosis von CCK-4 verabreicht, die auch bei einem Großteil der Kontrollprobanden eine Panikattackenähnliche Symptomatik hervorrief. Dies deutet darauf hin, dass die anxiolytische Aktivität von ANP beim Menschen möglicherweise nicht nur auf Patienten mit einer Panikstörung beschränkt ist.

Sowohl tier- als auch humanexperimentelle Studien beschreiben also eine anxiolytische Aktivität von ANP, so dass sich die Frage stellt, inwiefern eine Modulation der Rezeptoren natriuretischer Peptide einen neuen Therapieansatz in der Behandlung von Angsterkrankungen, z.B. auch der Panikstörung, darstellen könnte. Da es sich bei spezifischen Angststörungen und insbesondere auch der Panikstörung um chronisch verlaufende psychiatrische Störungen handelt, müssen Therapien auch zur langfristigen Anwendung geeignet sein. Die parenterale Gabe stellt nur ein Mittel zur wissenschaftlichen Untersuchung von Peptiden dar, da sie therapeutisch zur Behandlung chronisch verlaufender Angsterkrankungen nicht genutzt werden kann. Derzeit limitiert also noch die fehlende Verfügbarkeit nichtpeptiderger ANP-Rezeptorliganden mit oraler Bioverfügbarkeit die weitere Untersuchung von ANP in der Therapie der Panikstörung.

Schlussfolgerungen

Neben primär pathophysiologisch orientierten wissenschaftlichen Untersuchungen kann die experimentelle Provokation von Panikattacken genutzt werden, um mögliche neue Therapieansätze zu untersuchen. Dies wurde am Beispiel des atrialen natriuretischen Peptids dargestellt. Inwiefern hieraus abgeleitete Therapiestrategien in die Klinik Eingang finden werden, wird sich in den kommenden Jahren zeigen. Obwohl die Neurobiologie von Angsterkrankungen in vielen Bereichen noch unklar ist, stellen experimentelle Panikattacken eine Möglichkeit dar, ein so komplexes Phänomen wie Angst standardisiert zu untersuchen und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.

Abb. 1

Abb. 2 Mittlerer (± SEM) API-Score (a), Progesteron (b), 3b,5a-THP (c) und 3a,5a-THP (d) Konzentrationen unter Plazebo (Saline), Laktat und CCK-4 (nach [23])

Abb. 3

Abb. 4 Normierter CCK-4-induzierter Anstieg des API-Scores und des Angst- und Somatischen Subscores

Tab. 1 Experimentell induzierte Panikattacken

Verfahren	Mechanismus	Atmung	Stresshormonsystem
Laktat	pH, pCO2	↑	=
CO2	pCO2	↑	=
CCK-4	CCK-B-Rezeptor	↑	↑ =
mCPP, Fenfluramin	5-HT-Rezeptor	=	↑
Yohimbin	Alpha-2-Rezeptor	=	↑
Inverser BZD-Agonist	GABAA-Rezeptor	=	↑
Abkürzungen: CCK Cholecystokinin; mCPP m-Chlorophenylpiperazin; BZD Benzodiazepin

Tab. 2 Ziele experimenteller Symptomprovokation in der Medizin

Wissenschaft	Klinik
Pathophysiologie Behandlung Subgruppen Genetik	Diagnostik Therapieprädiktion Response-/Relapse- prädiktion Behandlung

Tab. 3 Behandlungssensitivität experimentell induzierter Panikattacken

	TZA	SSRI	BZD	VT
Laktat	+	+	+/-	+
CO2	+	+	+	?
CCK-4	+	+	+	?
Yohimbin	-	+	+	?
Abkürzungen: BZD Benzodiazepine; SSRI selektiver Serotonin Rückaufnahme Inhibitor; TZA Trizyklische Antidepressiva; VT Verhaltenstherapie

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