Innovativer Wirkmechanismus bewährt sich - Aripiprazol seit einem Jahr auf dem Markt

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Aripiprazol wurde von dem japanischen Unternehmen Otsuka Pharmaceuticals und Bristol-Myers Squibb entwickelt, in den USA und Europa klinisch untersucht und schließlich vor einem Jahr in Deutschland zur Behandlung der Schizophrenie zugelassen, resümierte Prof. Dr. Hanns Hippius, LMU München, die bisherige Geschichte von Aripiprazol.

Genetische und strukturelle Ergebnisse weisen darauf hin, dass bei Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, primär die glutamaterge Neurotransmission gestört ist, wie Prof. Prof. Gerhard Gründer, Aachen auf einem Symposium in Potsdam vorstellte. Durch neuronale Migrationsstörungen kommt es zu einer Minderaktivität glutamaterger Projektionen. Da Glutamat einerseits im mesokortikalen System aktivierend und andererseits indirekt hemmend auf das mesolimbische System wirkt, entsteht dadurch in diesen beiden Systemen ein dopaminerges Ungleichgewicht. Die mesokortikalen dopaminergen Neurone werden nicht mehr ausreichend aktiviert, es resultiert eine dopaminerge Hypoaktivität im mesokortikalen System. Im mesolimbischen System wird dagegen die Hemmung der dopaminergen Neurone aufgehoben, d.h. dort kommt es zu einer dopaminergen Hyperaktivität. Diese beiden Pole werden bei Schizophrenie mit der Positivsymptomatik (dopaminerge Hyperaktivität) und der Negativsymptomatik (dopaminerge Hypoaktivität) in Verbindung gebracht.

Bei der Behandlung der Schizophrenie besteht daher die Schwierigkeit, möglichst mit der gleichen Substanz diese beiden unterschiedlichen Aktivitätsniveaus auszugleichen. Darüber hinaus sollten, um Nebenwirkungen wie extrapyramidal-motorische Symptome zu vermeiden, Striatum und Hypophyse möglichst nicht beeinflusst werden.

Kasuistik

49-jähriger Patient, hochbegabt, ehemaliger Jurastudent Anamnese: Schizophrene Ersterkrankung mit 21 Jahren, monatelanger stationärer Aufenthalt wegen Suizidversuch mit Sturz aus großer Höhe. Damalige Entlassungmedikation: Clozapin 700 mg/d. Zwei Jahre später kam es zu einem schweren Rezidiv mit akuten paranoid-halluzinatorischen Symptomen. Er wurde erneut stationär aufgenommen und weiter mit Clozapin behandelt. Bei akuten Wahrnehmungen nahm der Patient fakultativ zusätzlich jeweils 20-50 mg Diazepam ein. Ein erneutes Rezidiv konnte ambulant weiterbehandelt werden. Aufgrund von orofazialen Dyskinesien wurde eine Behandlung mit Tiaprid (Tiapridex®) begonnen und die Clozapin-Medikation bis auf ca. 300 mg/d gesenkt. Die Dyskinesien besserten sich darauf hin deutlich. Aufgrund einer Blutzucker-Erhöhung wurde dann jedoch eine Umstellung auf Aripiprazol erwogen. Umstellung: Bei der Umstellung auf Aripiprazol (Abilify®) wurde Clozapin langsam bis auf 25 mg/Tag ausgeschlichen und gleichzeitig Aripiprazol aufdosiert (Startdosis 10 mg/d). Dem Patient geht es gut unter Aripiprazol und er fühlt sich angstfreier.

Innovativer Wirkmechanismus

"Mit Aripiprazol (Abilify®) können offensichtlich gleichzeitig mehrere Fliegen mit einer Klappe geschlagen werden", erklärte Gründer. Aripiprazol ist ein partieller Agonist am D₂-Dopaminrezeptor, d.h. bei zu hoher dopaminerger Aktivität (Positivsymptome) wirkt er als Antagonist, bei zu niedriger dopaminerger Aktivität (Negativsymptome) kann er dagegen als Agonist fungieren. Gleichzeitig ist Aripiprazol ein Antagonist an 5HT_2A-Serotoninrezeptoren und ein partieller Antagonist an 5HT_1A-Serotoninrezeptoren. Aripiprazol scheint daher ein Antipsychotikum zu sein, welches das von dem schwedischen Nobelpreisträger Arvid Carlsson geforderte pharmakologische Konzept für ein modernes Antipsychotikum erfüllt ([1]).

Aripiprazol bildet auch eine Ausnahme beim Schwellenwert für die Bindung an D₂-Rezeptoren für extrapyramidal-motorische Störungen (EPS). In der Regel liegt das therapeutische Fenster für eine antipsychotische Wirkung ohne EPS bei einer D₂-Rezeptorbindung zwischen 60 und 80%. Unter Aripiprazol wird in PET-Untersuchungen eine 95%ige Rezeptorbindung gesehen, ohne dass häufige EPS auftreten ([5]). "Hier muss daher eine andere Pharmakologie vorliegen", schlussfolgerte Gründer. Trotz fast vollständiger Besetzung besteht noch eine Restaktivierung der Neurone, die so genannte intrinsische Aktivität, die bei Aripiprazol etwa 20 bis 30% beträgt.

Die Wirkungen an 5HT_1A- und 5HT_2A-Rezeptoren bedeuten möglicherweise eine verbesserte EPS-Verträglichkeit und eine zusätzliche Wirkung auf die Negativsymptomatik sowie eine Wirkung auf Depressivität und Angst. Das Rezeptorprofil von Aripiprazol erklärt auch sein gutes Nebenwirkungsprofil (keine negative Änderung von Lipidprofil, Körpergewicht, Diabetesrisiko, kardiovaskulären Faktoren, Prolaktinspiegel).

Zuverlässig und langanhaltend wirksam

In Kurzzeitstudien konnte die Wirksamkeit von Aripiprazol (15-30 mg/d) bei Schizophrenie bereits in zahlreichen kontrollierten Studien nachgewiesen werden. Dabei zeigte sich eine vergleichbare Wirkung auch mit Haloperidol (10 mg/d) oder Risperidon (6 mg/d) ([3], [4]). Die Wirksamkeit von Aripiprazol bestätigte sich in den Langzeitstudien. Wie Prof. Max Schmauss, Augsburg, vorstellte, verbesserte sich die Symptomatik akut erkrankter Patienten (n = 1294) unter Aripiprazol (30 mg/d) im Verlauf von 52 Wochen mindestens genau so effektiv wie unter Haloperidol (10 mg/d) (Abb. [1]) ([3]). Der Unterschied war hinsichtlich der Negativsymptomatik und der Depressivität, die anhand der PANSS-Negativskala und Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) bestimmt wurden, unter Aripiprazol signifikant besser als unter Haloperidol. Dies galt ebenfalls in Betracht auf extrapyramidal-motorische Störungen und Abbruchrate. Nach einem Jahr hatten unter Aripiprazol nur 38% der Patienten die Studie wegen mangelnder Wirksamkeit oder wegen Nebenwirkungen abgebrochen, während dies unter Haloperidol bei rund jedem zweiten Patient der Fall gewesen war.

Auch im direkten Vergleich mit Risperidon (6 mg/Tag) erzielte Aripiprazol gute Ergebnisse. In einer Studie von Potkin et al. war Aripiprazol (15-30 mg/Tag) bei akuter Symptomatik in Kurzzeitstudien vergleichbar wirksam wie Risperidon ([4]).

Ergebnisse der BETA-Studie

Nach der Zulassung von Aripiprazol konnten die Wirksamkeit und Sicherheit des Antipsychotikums auch in einer großen Studie unter naturalistischen Bedingungen untersucht werden, die Prof. Wolfgang Maier, Bonn, vorstellte. In der BETA-Studie (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole) erhielten im ambulanten Setting in 288 Prüfzentren in den USA 1599 Patienten mit schizophrener oder schizoaffektiver Störung (Abilify® ist in der EU für die Behandlung der Schizophrenie zugelassen) randomisiert über acht Wochen Aripiprazol oder ein anderes Antipsychotikum nach Wahl des behandelnden Arztes. Voraussetzung für die Umstellung war, dass für diese Patienten ein Therapiewechsel aufgrund unzureichender Wirksamkeit oder Nebenwirkungen klinisch erforderlich war. 65% der Patienten unter Aripiprazol schlossen die Studie ab, unter der Kontrollmedikation 56,9% ([2]). Zwei von drei Patienten bewerteten Aripiprazol acht Wochen nach dem Wechsel von ihrem vorherigen Antipsychotikum als "Viel besser. Ich bevorzuge dieses Medikament". Als unerwünschte Ereignisse wurden am häufigsten Schlafstörungen, Übelkeit, Angst, Somnolenz, Kopfschmerzen, Benommenheit und Akathisie berichtet. Die Nebenwirkungen waren meist schwach ausgeprägt und vorübergehender Natur. Gewichtszunahme, Lipid- und Prolaktinänderungen lagen unter 5%.

Bei der Umstellung auf Aripiprazol sollte jedoch sehr behutsam überlappend vorgegangen werden und das vorherige Antipsychotikum langsam ausgeschlichen werden, während Aripiprazol aufdosiert wird (Startdosis 15 bzw. gegebenenfalls 10 mg/d).

KW

Symposium "Innovative Wege in der Schizophrenie-Therapie. Ein Jahr Abilify®-Erfahrung" am 23.-24.09.05 in Potsdam

Literatur

• 4 Carlsson A . Hansson LO . Waters N . Carlsson ML . A glutamatergic deficiency model of schizophrenia.  Br J Psychiatry. 1999;  37 (Suppl.) 2-6
• 5 Jody D . Tandon R . Stock E . et al . A naturalistic study of aripiprazole treatment in a general psychiatric setting. Poster auf dem CINP Juni 2004 in Paris. 
• 6 Kasper S . Lerman MN . MCQuade RD . Saha A . Carson WH . Ali M . Archibald D . Ingenito G . Marcus R . Pigott T . Efficacy and safety of aripiprazole vs. haloperidol for long-term maintenance treatment following acute relapse of schizophrenia.  Int J Neuropsychopharmacol. 2005;  8(1) 131
• 7 Potkin SG . Saha AR . Kujawa MJ . Carson WH . Ali M . Stock E . Stringfellow J . Ingenito G . Marder SR . Aripiprazole, an antipsychotic with a novel mechanism of action, and risperidone vs placebo in patients with schizophrenia and schizoaffective disorder.  Arch Gen Psychiatry. 2003;  60(7) 681-90
• 8 Yokoi F . Grunder G . Biziere K . Stephane M . Dogan AS . Dannals RF . Ravert H . Suri A . Bramer S . Wong DF . Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C]raclopride.  Neuropsychopharmacology. 2002;  27(2) 248-59